Kliniczne zastosowanie

leków wpływających na

układ krzepnięcie

Małgorzata Złotorowicz

Małgorzata Złotorowicz

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

CMKP Warszawa

Leki zmniejszające krzepliwość

Leki zmniejszające krzepliwość

krwi

krwi

Leki zwiększające krzepliwość krwi

Leki zwiększające krzepliwość krwi

TROMBIN

TROMBIN

A

A

Stan zapalny

Stan zapalny

Namnażanie

Namnażanie

komórek

komórek

Hamowanie

Hamowanie

krzepnięcia

krzepnięcia

Krzepnięcie

Krzepnięcie

Hamowanie

Hamowanie

Fibrynolizy

Fibrynolizy

PAI-1

PAI-1

TAFI

TAFI

APC ™,

APC ™,

Fibryna,

Fibryna,

aktywacja

aktywacja

płytek

płytek

SE,Aktywacja

SE,Aktywacja

leukocytów,

leukocytów,

Chemotaksja, ET,PAF

Chemotaksja, ET,PAF

fibroblasty

fibroblasty

Semin.Thromb.Hemost.,1998,24(1),53
-59

PŁYTKI KRWI

PŁYTKI KRWI

Płytki odgrywają istotną rolę w :

Płytki odgrywają istotną rolę w :
•

Hemostazie (

Hemostazie (

Minimum hemostatyczne

Minimum hemostatyczne

30tys./mm3

30tys./mm3

•

Trombinogenezie

Trombinogenezie

na ich powierzchni

na ich powierzchni

odbywa się proces generacji trombiny

odbywa się proces generacji trombiny

•

Reakcji zapalnej

Reakcji zapalnej

Błona cytoplazmatyczna: 2
warstwy fosfolipidów z
glikoproteinami (GP)

Organella komórkowe są
rezerwuarem:

•ADP; TX

2;

PF4, B-

tromboglobulina;

TROMBIN

TROMBIN

A

A

KOLAGEN

KOLAGEN

M.Uszyński Koagulopatie położnicze 2003 Wrocław

TWORZENIE CZOPU PŁYTKOWEGO

TWORZENIE CZOPU PŁYTKOWEGO

Aktywacja płytek

Aktywacja płytek

(

(

np.kolagen, trombina

np.kolagen, trombina

)-

)-

wydzielają substancje aktywne na

wydzielają substancje aktywne na

zewnątrz (

zewnątrz (

B-tromboglobulina, PF4, z

B-tromboglobulina, PF4, z

cytozolu uwalnia się P-selektyna – białko

cytozolu uwalnia się P-selektyna – białko

wiążące płytkę z innymi komórkami

wiążące płytkę z innymi komórkami

)

)

Interakcja między płytkami, a

Interakcja między płytkami, a

miejscem uszkodzenia

miejscem uszkodzenia

(

(

GP Ib- X-V z v

GP Ib- X-V z v

WF oraz P- selektyny płytkowe i E-selektyny

WF oraz P- selektyny płytkowe i E-selektyny

śródbłonka

śródbłonka

)

)

Występuje

Występuje

adhezja, agregacja i lepka

adhezja, agregacja i lepka

przemiana

przemiana

reakcje te kontrolowane są

reakcje te kontrolowane są

przez:

przez:

TX

TX

2

2

, PGI

, PGI

2

2

M.Uszyński Koagulopatie położnicze
2003 Wrocław

Model komórkowy krzepnięcia

Model komórkowy krzepnięcia

Proces generacji trombiny

Proces generacji trombiny

FAZA INICJACJI

FAZA INICJACJI

– ekspresja czynnika tkankowego

– ekspresja czynnika tkankowego

Uszkodzone naczynie (

Uszkodzone naczynie (

fibroblasty -

fibroblasty -

TF

TF

) i kolagen

) i kolagen

)

)

gromadzą się płytki. Powstaje minimalna ilość

gromadzą się płytki. Powstaje minimalna ilość

trombiny (

trombiny (

niezdolna do przekształcenia fibrynogenu

niezdolna do przekształcenia fibrynogenu

w fibrynę,

w fibrynę,

ale zdolna do aktywacji płytek)

ale zdolna do aktywacji płytek)

FAZA ROZPRZESTRZENIANIA

FAZA ROZPRZESTRZENIANIA

powstaje duża ilość

powstaje duża ilość

trombiny zdolna do przekształcenia fibrynogenu w

trombiny zdolna do przekształcenia fibrynogenu w

fibrynę. Wzmożona aktywność tenazy i

fibrynę. Wzmożona aktywność tenazy i

protrombinazy oraz uruchomiony przez trombinę

protrombinazy oraz uruchomiony przez trombinę

zostaje tor wewnętrzny krzepnięcia (IX-IXa, Va,

zostaje tor wewnętrzny krzepnięcia (IX-IXa, Va,

VIIa)

VIIa)

Generacja właściwa trombiny, która toczy się na

Generacja właściwa trombiny, która toczy się na

płytkach

płytkach

M.Uszyński Koagulopatie położnicze 2003 Wrocław

TF/VII

TF/VII

a

a

Faza inicjacji

Faza inicjacji

IX
a

VIII
a

FL;Ca

2+

XIa

Faza

Faza

rozprzestrzenia

rozprzestrzenia

nia

nia

X

X

a

a

Va

FL;Ca
2+

Protrombina Trombina

Fibrynogen
Włóknik

Te

n

a

z

a

P

ro

rt

ro

m

b

in

a

z

a

Faza efektorowa

Faza efektorowa

Kopeć M.Łopaciuk S.hemostaza fizjologiczna. PZWL Warszawa,
2002:19-52

Endogenne inhibitory

krzepnięcia

Czynnik

Czynnik

Miejsce

Miejsce

działania

działania

Dodatkow

Dodatkow

y

y

mechaniz

mechaniz

m

m

AT III

AT III



Trombina

Trombina



Kompleks TF-

Kompleks TF-

VIIa

VIIa



IXa;Xa;XIa;XII

IXa;Xa;XIa;XII

a

a



Inhibitor

Inhibitor

procesu

procesu

zapalnego

zapalnego

BC + BS

BC + BS



Va;

Va;



VIIIa

VIIIa



Aktywator

Aktywator

fibrynolizy

fibrynolizy



Inhibitor

Inhibitor

procesu

procesu

zapalnego

zapalnego

TFPI

TFPI



Xa

Xa



Kompleks TF-

Kompleks TF-

VIIa

VIIa

Alfa2

Alfa2

-makroglobuli

-makroglobuli

na

na

Trombina

Trombina



Inh. APC

Inh. APC



Inh.

Inh.

fibrynolizy

fibrynolizy

Alfa`1

Alfa`1

antytrypsyn

antytrypsyn

a

a



Trombina

Trombina



XIa

XIa



Inh.aktywacji

Inh.aktywacji

BC

BC



Inh.

Inh.

fibrynolizy

fibrynolizy

Inh. C 1-

Inh. C 1-

esterazy

esterazy



XIa

XIa



XIIa

XIIa



Inh. procesu

Inh. procesu

zapalnego

zapalnego



Inh.fibrynoliz

Inh.fibrynoliz

y

y

Semin.Thromb.Hemost.,1998,24(1),33-34

PLAZMIN
A

PREKALIKREIN
A

KALIKREIN
A

XII
a

PLAZMINOGE
N

STREPTOKINA
ZA

t-PA, urokinaza

PAI

A

2

antyplazmina

A

2

makroglobuli

na

FIBRYNA

FIBRYNA

FDP;
MF

LEKI PRZECIWKRZEPLIWE

Leki przeciwkrzepliwe to różnorodna

grupa leków obecnie bardzo szeroko
stosowanych (inhibitory

inhibitory

krzepnięcia

krzepnięcia

), których zadanie polega

na powstrzymywaniu powstawania
zakrzepów we krwi oraz wspomaganiu
rozpuszczania już powstałych
(aktywatory fibrynolizy

aktywatory fibrynolizy

).

LEKI

LEKI

PRZECIWZAKRZEPOWE

PRZECIWZAKRZEPOWE

PRZECIWKRZEPLI

PRZECIWKRZEPLI

WE

WE

DA

DA

•

warfaryn

warfaryn

a

a

•

acekuma

acekuma

rol

rol

HEPARYN

HEPARYN

Y

Y

INNE

INNE

•

GAG

GAG

•

bezp.i

bezp.i

nh

nh

tromb.

tromb.

PRZECIWPŁYTKOW

PRZECIWPŁYTKOW

E

E

ASA i

ASA i

inne

inne

Tiklopidy

Tiklopidy

na

na

Klopidog

Klopidog

rel

rel

Inh.recept.GpIIb/

Inh.recept.GpIIb/

IIIa

IIIa

Stein PD, Beemath A, Olson RE. Trends in the incidence of pulmonary embolism and deep
venous thrombosis in hospitalized patients. Am J Cardiol 2005; 95: 1525–1526.

WRODZONE - pierwotne
Trombofilie np. niedobór białka C, białka S, AT
III, mutacja cz. V typu Leiden
NABYTE - wtórne
Stany chorobowe związane z uwalnianiem
materiału prokoagulacyjnego np. uraz, sepsa,
operacja, ciąża, otyłość, unieruchomienie,
etc.

POWIKŁANIA

ZAKRZEPOWO -

ZATOROWE

ŻYLNA CHOROBA ZAKRZEPOWO - ZATOROWA

ŻYLNA CHOROBA ZAKRZEPOWO - ZATOROWA

CZESTOŚĆ ZAKRZEPICY ŻYŁ

GŁĘBOKICH

Zakrzepica żył

Zakrzepica żył

głębokich

głębokich

0.5-1 /1000

0.5-1 /1000

Operacje brzuszne- 15-30 %

Operacje brzuszne- 15-30 %

Złamanie kości udowej 50-75%

Złamanie kości udowej 50-75%

Żyły podudzia- 46%

Żyły podudzia- 46%

Żyły udowe - 67%

Żyły udowe - 67%

Żyły miednicy mniejszej -

Żyły miednicy mniejszej -

77 %

77 %

Powstawanie

skrzeplin żylnych

Niedotlenienie

Aktywacja
krzepnięcia

Uwalnianie
z płytek
serotoniny
i histaminy

Inhibitory

Fibrynoliza

Zwolnienie

uszkodzenie

zaburzenia

przepływu

komórek krzepnięcia

żylnego

śródbłonka

Agregacja

i adhezja

płytek

Zakrzepica

Triada Virchowa

Triada Virchowa

zwolnienie przepływu krwi,
zmiany w śródbłonku naczyń,
zmiany w układzie krzepnięcia
krwi.

PROFILAKTYKA ZAKRZEPICY

ŻYLNEJ

Metody mechaniczne zmniejszające

zastój żylny

Metody farmakologiczne
• Doustne leki przeciwzakrzepowe

(DA) z grupy antagonistów Vit. K

• Heparyny (niefrakcjonowane i

drobnocząsteczkowe)

Redukcja ryzyka zakrzepowego w
zależności od metody zastosowanej
profilaktyki

Heparyny drobnocząsteczkowe

↓

72%

Heparyna standardowa małe dawki

↓

64-68%

Doustne antykoagulanty

↓

60%

Przerywany pneumatyczny ucisk k. d.

↓

60%

Pończochy o stopniowanym ucisku

↓

60%

Dextran

↓

28%

Aspiryna

↓

19%

Heparyna

drobnocząsteczkowa

standardowa

Heparyna

jest mieszaniną poliestrów

siarkowych glikozoaminoglikanów. Występuje w
zasadowych ziarnistościach komórek tucznych.

Fizjologiczne znaczenie



Zapobiega powstawaniu skrzepów w
naczyniach krwionośnych



Przyspiesza rozkład lipoprotein (

lipaza

lipoproteinowa

)



Zmniejsza odpowiedź immunologiczną

(zmniejsza

odpowiedź typu komórkowego, hamuje reakcje antygen
– przeciwciało, hamuje układ dopełniacza)

Mechanizm działania



Zwiększa aktywność AT III



Hamuje aktywność czynnika Xa



W mniejszym stopniu hamuje czynniki
VIIa, IXa, XIa, XIIa

Farmakokinetyka



Rozkładana w przewodzie pokarmowym



Metabolizowana w wątrobie do
uroheparyny



Okres ½ rozpadu zmienny osobniczo 1-6h

Heparynę niefrakcjonowaną podajemy

dożylnie, działa krótko (okres półtrwania zależy
od dawki i wynosi 60-120 min, jest zmienny u
różnych osób i w różnych sytuacjach
klinicznych), należy monitorować APTT.

Działania niepożądane to małopłytkowość,

krwawienia, reakcje alergiczne – występują one
bardzo rzadko i zwykle po dłuższym
stosowaniu.

Przeciwwskazania: skaza krwotoczna, czynna

choroba wrzodowa, niewydolność wątroby i
nerek, krwotoczny udar mózgu, tętniak
rozwarstwiający aorty, po urazie głowy, guz
mózgu, RR>200/100.



Trombocytopenia poheparynowa HIT

Trombocytopenia poheparynowa HIT

a.

HIT 1 (3-5 dni)

wynik zwiększonej

agregacji płytek, ustępuje samoistnie

b.

HIT 2 (po 8 dniach

) polega na

powstawaniu p/ciał przeciw płytkowych
(

PF4+Heparyna

)



Wylewy krwi do nadnerczy i
niewydolność nadnerczy

Laboratoryjna kontrola leczenia

heparyną

niefrakcjonowaną

Do uzyskania poziomu terapeutycznego

Do uzyskania poziomu terapeutycznego

konieczne jest utrzymanie w osoczu

konieczne jest utrzymanie w osoczu

aktywności heparynowej w granicach

aktywności heparynowej w granicach

0.2 – 0.6 j./ml

0.2 – 0.6 j./ml

Czas krzepnięcia met. LW: przedłużenie 1.5 –

3.0 x

APTT: przedłużenie 1.5 – 2.5 x

Heparyny drobnocząsteczkowe

LMWH

glikozaminoglikan o masie cząsteczkowej około

glikozaminoglikan o masie cząsteczkowej około

4500 D otrzymywany poprzez depolimeryzację

4500 D otrzymywany poprzez depolimeryzację

heparyny

heparyny

.

.

Mechanizm działania

o

Hamowanie aktywności czynnika Xa

o

Słabiej niż heparyna standardowa zwiększają
aktywność AT III

Nie wykazują wpływu na aPTT
Do standaryzacji używa się pomiaru hamowania

aktywności Xa

Heparyna drobnocząsteczkowa:

- nie wchłania się z przewodu pokarmowego,

- nie wiąże się lub minmalnie wiąże się z białkami

osocza krwi,

- nie wiąże się lub minmalnie wiąże się z płytkami krwi,

- nie wiąże się lub minmalnie wiąże się z komórkami

śródbłonka naczyniowego i makrofagami,

- nie wiąże się lub minmalnie wiąże się z białkami

macierzy ściany naczyniowej,

- jest metabolizowana w wątrobie,

- jest wydalana głównie przez nerki,

- ma czas półtrwania 2-4 razy dłuższy niż heparyna

niefrakcjonowana,

- ma wysoką dostępność biologiczną przy stosowaniu

małych dawek.

Przeciwzakrzepowe działanie

heparyn

drobnocząsteczkowych

Płytki (PF4)

Śródbłonek

CH II

IXa

Xa

IIa

LMWH

+ AT III

 TFPI,

 tPA,

 Białko S,

 PAI-1

Preparaty LMWH:

enoxaparin: Lovenox, Clexane; 20 mg - 2000 IU

anty-Xa; 40 mg - 4000 IU anty-Xa

1 mg preparatu enoxaparin = 90 - 110 j.m. anty-Xa

1 j.m. anty-Xa = 2,4 j. IC anty-Xa

Nadroparyna (Fraxiparyna);

7500 j. IC, 3075 IU

7500 j. IC, 3075 IU

anty-Xa

anty-Xa

Dalteparyna (Fragmin), 7500 j. IC, 3075 IU anty-

Xa

Zakres badań:

I. Klasyczna koagulologia:

•PT + fibrynogen

(czas, wskaźnik PT, INR,

Quick, fibrynogen z

PT)

•APTT

(czas, ratio)

•TT

(czas, ratio)

•Fibrynogen met. Claussa (g/l, mg/l)

•Czynniki krzepnięcia.

II. Substraty chromogenne:

•Antytrombina

(% aktywności)

•Plazminogen

•Białko C

•Alfa-2-antyplazma (2 - AP)

•HEP anty-Xa.

III. D-dimery (µg/l)

Czy preparaty LMWH

mogą być stosowane

wymiennie?

NIE

NIE

Każdy z preparatów

Każdy z preparatów

LMWH

LMWH

wykazuje odmienną:

wykazuje odmienną:

• Aktywność anty Xa, anty IIa,

stosunek anty Xa/anty IIa!,

• Zdolność do uwalniania i syntezy

TFPI,

• Farmakokinetykę,
• Biodostępność

• Szczytową aktywność anty Xa,
• Okres półtrwania aktywności anty Xa,
• Zdolność do wiązania się z AT III, CH II,
• Oporność na działanie PF4,
• Zdolność niespecyficznej interakcji z

białkami krwi.

Okres półtrwania aktywności LMWH
Okres półtrwania aktywności anty Xa: 2 -
4 h,
Okres półtrwania aktywności anty IIa: 1 -
1,5 h,

Ryzyko powikłań

krwotocznych

UFH>LMWH

cz. Xa

cz. IIa

Heparyna

Heparyna

standardowa

agregacji

drobnocząsteczkowa

(UFH)

płytek

(LMWH)

wiązania
vWF
z płytkami

Biodostępność LMWH > UFH

Biodostępność LMWH > UFH

AT III
PF4

UFH

Witronektyna

LMWH

Fibronektyna
vWF

Dawkowanie LMWH

aktywność anty-Xa

< 0,05 IU/ml 0,2 IU/ml
>

Zakrzepica

żył głębokich

Powikłania

krwotoczne

Porównanie heparyn

Ciężar cząsteczkowy

4-40 kD,

śr. 15-16 kD

1-10 kD,

śr. 4-5 kD

Hamowanie Xa / Iia

1:1

4:1 - 2:1

Okres półtrwania

30-150 minut

2-4 razy dłuższy

Wiązanie z białkami

TAK

NIE

Hamowanie
funkcji płytek

ZNACZNE

SŁABE

Wiązanie
ze śródbłonkiem

ZNACZNE

NIEWIELKIE

Dostępność
biologiczna

wysoka przy

stosowaniu dużych

dawek

wysoka przy

stosowaniu małych

dawek

Standardowe

LMWH

Siarczan protaminy

Protamina neutralizuje anty-IIa, w znacznie

Protamina neutralizuje anty-IIa, w znacznie

mniejszym stopniu (około 60%) anty-Xa;

mniejszym stopniu (około 60%) anty-Xa;

w przypadku

w przypadku

dużego krwawienia

dużego krwawienia

związanego ze stosowaniem

związanego ze stosowaniem

LMWH

LMWH

należy podać siarczan protaminy (

należy podać siarczan protaminy (1 mg
na każde 100 jedn. anty-Xa
wstrzykniętych w ciągu ostatnich 8
h

)

)

Heparyny

KRWAWIENIE

KRWAWIENIE

Danaparoid -

Danaparoid -

glikozaminoglikan

glikozaminoglikan

• Dawkowanie w HIT i ZŻG
• Bolus 2250 j.
• Następnie 4 h IV 400j/h
• Następne 4 h IV 300j/h
• Następnie dalszy wlew 150-200j/h pod

kontrolą aktywaności anty Xa (0.5-0.8j/ml)

HEPARYNOID – sulfonowane GAG lub
mukopolisacharydy, mają podobne właściwości
do LMWH, hamują aktywność Xa

DOUSTNE

LEKI

PRZECIWKRZEPLIWE

ANTAGONIŚCI WITAMINY K

Działanie doustnych leków

przeciwkrzepliwych wynika z
hamowania przemiany witaminy K1,
która jest niezbędna do wytwarzania
w wątrobie czynników krzepnięcia: II,
VII, IX i X oraz naturalnych
inhibitorów krzepnięcia BS i BC

DA

DA Działają z 3-4 dniowym

opóźnieniem

Stany kliniczne, w których

zaleca się stosowanie

doustnych leków

przeciwkrzepliwych



Zapobieganie żylnej chorobie

zakrzepowo-zatorowej



Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-

zatorowej i zatorowości płucnej



Zapobieganie zatorom systemowym

u chorych:

1. z ostrym zawałem serca
2. z wszczepionymi mechanicznymi,

sztucznymi zastawkami serca

3. z wszczepionymi biologicznymi

zastawkami serca

4. z wadami zastawkowymi
5. z migotaniem przedsionków

Leki

nasilające

nasilające działanie

DA

DA

• Antybiotyki
• Metronidazol
• Doustne leki przeciwcukrzycowe
• Leki hipolipemiczne
• Leki przeciwgrzybicze
• Steroidy anaboliczne
• Leki antyarytmiczne
• Omeprazol, cymetydyna

Leki

hamujące

hamujące działanie DA

• Leki przeciwdrgawkowe
• Leki doustne antykoncepcyjne
• Sukralfat
• Wit K

Laboratoryjna kontrola leczenia

doustnymi

antykoagulantami

INR - zakres terapeutyczny

INR - zakres terapeutyczny

Mechaniczne zastawki serca: 3.0 – 4.0

Mechaniczne zastawki serca: 3.0 – 4.0

Biologiczne zastawki serca: 2.0 – 3.0

Biologiczne zastawki serca: 2.0 – 3.0

Migotanie przedsionków: 2.0 – 3.0

Migotanie przedsionków: 2.0 – 3.0

Leczenie ŻChZZ: 2.0 – 3.0

Leczenie ŻChZZ: 2.0 – 3.0

Leczenie zatoru tętnicy płucnej: 2.0 –

Leczenie zatoru tętnicy płucnej: 2.0 –

3.0

3.0

Doustne

Doustne

antykoagulant

antykoagulant

y

y

KRWAWIENIE

KRWAWIENIE

Wartość INR /

obraz kliniczny

POSTĘPOWANIE

INR < 6

INR < 6

INR 6 – 10

INR 6 – 10

INR > 10

INR > 10

Poważne

Poważne

krwawienie

krwawienie

Wstrzymać 1 dawkę i/lub

Wstrzymać 1 dawkę i/lub

zmniejszyć dawkowanie

zmniejszyć dawkowanie

Witamina K 1 – 2 mg p.o., s.c.;

Witamina K 1 – 2 mg p.o., s.c.;

sprawdzić INR po 12 – 24 h

sprawdzić INR po 12 – 24 h

Witamina K 2 – 4 mg p.o., s.c.;

Witamina K 2 – 4 mg p.o., s.c.;

sprawdzić INR po 12 – 24 h

sprawdzić INR po 12 – 24 h

Witamina K 5 – 10 mg i.v.,

Witamina K 5 – 10 mg i.v.,

FFP 10-20 ml/kg i/lub

FFP 10-20 ml/kg i/lub

koncentrat zespołu

koncentrat zespołu

protrombiny (PCC),

protrombiny (PCC),

rFVIIa

rFVIIa

(NovoSeven) ??

(NovoSeven) ??

Chory leczony doustnymi

Chory leczony doustnymi

antykoagulantami wymaga operacji

antykoagulantami wymaga operacji

Wysokie ryzyko zakrzepicy i bardzo

Wysokie ryzyko zakrzepicy i bardzo

krwawliwy zabieg w trybie nagłym

krwawliwy zabieg w trybie nagłym

1.

Podać osocze świeżo mrożone 15 ml/kg +
DA(+)

2.

DA(-), podać osocze, włączyć heparynę w
dawce leczniczej

•

J.w. zabieg w trybie planowym

J.w. zabieg w trybie planowym : DA (-)
heparyna 3-4 dni przed zabiegiem -INR 1,5 –
1,8 na czas operacji przygotować osocze
oraz ewentualnie r-VIIa (NovoSeven)

LEKI DZIAŁAJĄCE NA

LEKI DZIAŁAJĄCE NA

PŁYTKI KRWI

PŁYTKI KRWI

LEKI

ANTYAGREGACYJNE

Zapobiegają agregacji płytek

Etapy agregacji płytek

1.

1.

Adhezja

Adhezja do warstwy podśródbłonkowej

(

ADP, Ca)

2.

2.

Sekrecja substancji

Sekrecja substancji zawartych w

ziarnistościach

3.

3.

Agregacja

Agregacja

•Faza I – odwracalna

•Faza II – nieodwracalna, lepka, zależy od
powstających na powierzchni płytek PGG2,
PGH2, TxA2

Kwas acetylosalicylowy

lek stosowany w zapobieganiu zakrzepicy

lek stosowany w zapobieganiu zakrzepicy

tętniczej

tętniczej



Powoduje nieodwracalne zahamowanie
cyklooksygenazy płytkowej (

COX

COX), co

powoduje zmniejszenie syntezy TX2 (

TX2

nasila agregację)



Dawka 100-300 mg powoduje zahamowanie
agregacji płytek krwi na 4-7 dni



Większe dawki mogą zahamować wytwarzanie
PGI2 w ścianie naczynia i nasilać agregację

Inne często stosowane leki

Inne często stosowane leki

p/płytkowe

p/płytkowe

•

Tiklopidyna –

Tiklopidyna –

wykazuje działanie antyagregacyjne

wykazuje działanie antyagregacyjne

poprzez hamowanie aktywacji płytek zależnej od ADP

poprzez hamowanie aktywacji płytek zależnej od ADP

•

Klopidogrel –

Klopidogrel –

nieodwracalnie modyfikuje strukturę

nieodwracalnie modyfikuje strukturę

receptora ADP, hamując wiązanie ADP do receptora,

receptora ADP, hamując wiązanie ADP do receptora,

tym samym hamuje wywołaną przez ADP aktywację

tym samym hamuje wywołaną przez ADP aktywację

kompleksu GP IIb/IIIa

kompleksu GP IIb/IIIa

•

Inh. Recept. IIb/IIIa-

Inh. Recept. IIb/IIIa-

np.Abciximab jest to p/ciało

np.Abciximab jest to p/ciało

monoklonalne skierowane swoiście przeciwko

monoklonalne skierowane swoiście przeciwko

receptorom GP IIb/IIIa.

receptorom GP IIb/IIIa.

Receptor GP IIb/IIIa odpowiedzialny jest za łączenie

Receptor GP IIb/IIIa odpowiedzialny jest za łączenie

płytek z fibrynogenem w procesie krzepnięcia.

płytek z fibrynogenem w procesie krzepnięcia.

WSKAZANIA do stosowania

leków p/płytkowych

SIŁA

ZALECENIA

Stabilna choroba wieńcowa

1A

Ostry zespół wieńcowy

1A

Przebyty zawał m.serca

1A

Zawał z pierwotną

angioplastyką

1A

Planowa angioplastyka naczyń

wieńcowych

1A

Udar niedokrwienny

1A

Migotanie przedsionków

1A

prewencja pierwotna w leczeniu

wad zastawkowych

1B

Miażdżyca zarostowa tt kończyn

dolnych

1C

Prewencja pierwotna w leczeniu

cukrzycy

2B

Zabieg chirurgiczny na

zastawce serca

2B

Patrono C,Bachmann F, Baigent C, Bode C,De Caterina R, Charbonnier B,
Fitzgerald D, Hirsh J, Husted S, Kvasnicka J, et all: Expert consensus document on
the use of antiplatelet drugs. Eur Heart J 2004;25:166-181

Hirudyna:

Hirudyna:

specyficzny inhibitor

specyficzny inhibitor

trombiny

trombiny

Rekombinowana hirudyna

Rekombinowana hirudyna

(PEG-

(PEG-

hirudyna):

hirudyna):

• działa bez AT III,
• inaktywuje trombinę wolną i

związaną,

• całkowicie blokuje powstawanie

nowego skrzepu,

• nie wpływa na czynność płytek,

Refludan (Lepirudin) w HIT

r-hirudyna

• Dawka – bolus iv. 0.4 mg/kg mc
• Następnie 0.15 mg/kg mc iv
• Kontrola – APTT 1.5-2.5

Opakowania – ampułki 50 mg (10 w op)
Producent : Hoechst, Marion Russel,

Schering, Aventis

bezpośrednie inhibitory trombiny -

BIT (ang. direct thrombin inhibitors, DTI)
– dabigatran jest jedynym lekiem
doustnym z tej grupy zarejestrowanym
w Polsce

bezpośrednie inhibitory aktywnego

czynnika X (Xa) – rivaroxaban jest
jedynym lekiem doustnym z tej grupy
zarejestrowanym w Polsce pod nazwą
rywaroksaban

ZATOR TĘTNICY

ZATOR TĘTNICY

PŁUCNEJ

PŁUCNEJ

ZATOR TĘTNICY

ZATOR TĘTNICY

PŁUCNEJ

PŁUCNEJ

Śm

ier

te

ln

oś

ć

Śm

ier

te

ln

oś

ć

3

0 %

3

0 %

Właściwe

Właściwe

leczenie

leczenie

redukcja

redukcja

śmiertelnoś

śmiertelnoś

ci do 2-8 %

ci do 2-8 %

•

Duszność - 73 %

Duszność - 73 %

•

Ból w klatce piersiowej

Ból w klatce piersiowej

66%

66%

•

Kaszel 37 %

Kaszel 37 %

•

Krwioplucie 13

Krwioplucie 13

•

Tachypnoe 70%

Tachypnoe 70%

•

Tachycardia 30 %

Tachycardia 30 %

•

IV ton 24 %

IV ton 24 %

•

Omdlenie 8 %

Omdlenie 8 %

OBJAWY

OBJAWY

90

%

90

%

OB

EC

NO

ŚĆ

OB

EC

NO

ŚĆ

CZ

YN

NIK

ÓW

R

YZ

YK

A

CZ

YN

NIK

ÓW

R

YZ

YK

A

LECZENIE

LECZENIE

• Dostęp do żyły
• Tlen
• Płyny OSTROŻNIE!! 500 – 1000

ml

• Dopamina, dobutamina
• norepinefryna
• Intubacja i wentylacja

mechaniczna

Lek trombolityczny

PLAZMINOGEN

PLAZMINA

Włóknik w
skrzepie

Liza skrzepu

Leki trombolityczne
aktywują
endogenny układ
fibrynolizy

•

TROMBOLIZA

TROMBOLIZA (rTPA- rekombinowany
tkankowy aktywator plazminogenu)

• Heparyna niefrakcjonowana / heparyny

drobnocząsteczkowe – wg. masy ciała

• Doustne antykaogulanty

• Chirurgiczna embolektomia
• Filtry do żyły głównej dolnej

Zalecane schematy dawkowania leków

Zalecane schematy dawkowania leków

trombolitycznych w przebiegu PE

trombolitycznych w przebiegu PE

Streptokinaza

Streptokinaza 250 000 IU jako dawka

wstępna we wlewie przez 30 min,
następnie w dawce 100 000 IU/h.
przez 12–24 godz.

Przyspieszony schemat podawania:
1,5 mln IU przez 2 godz.

Urokinaza

Urokinaza 4400 IU/kg/10 min jako

dawka wstępna, następnie przez 12–24
godz. w dawce 4400 IU/kg/h

Przyspieszony schemat podawania:
3 mln IU/2 h

rtPA

rtPA (rekombinowany tkankowy

aktywator plazminogenu) 100 mg/2 h
lub 0,6 mg/kg/15 min. (maksymalna
dawka 50 mg)

W stanach zwiększonej aktywności

układu fibrynolitycznego występują

następujące odchylenia w

badaniach laboratoryjnych:

• zmniejszone stężenie fibrynogenu;
• wydłużony czas trombinowy;
• skrócony czas lizy euglobulin;

• zwiększone stężenie

FDP

FDP

(fibrynogen/fibrin degradation

products);

• zmniejszone stężenie

plazminogenu;

plazminogenu;

• zwiększone stężenie alfa 2-

antyplazminy lub kompleksu plazmina-

alfa 2-antyplazmina (PAP);

• zwiększone stężenie tkankowego

aktywatora plazminogenu (t -PA).

Zespół

Zespół

patologiczny, u

patologiczny, u

podstaw którego

podstaw którego

leży uogólniona

leży uogólniona

aktywacja

aktywacja

krzepnięcia krwi

krzepnięcia krwi

•

Wstrząs

Wstrząs

•

Zakażenia

Zakażenia

•

Powikłania ciąży i

Powikłania ciąży i

porodu

porodu

•

Nowotwory

Nowotwory

•

Choroby układu

Choroby układu

krwiotwórczego

krwiotwórczego

•

Rozległe

Rozległe

uszkodzenie tkanek

uszkodzenie tkanek

•

Choroby wątroby

Choroby wątroby

DIC

DIC

-

Disseminated Intravascular

Coagulation

Rozsiane krzepnięcie

śródnaczyniowe

Choroba

Objaw

DIC

DIC

SIRS

SIRS

MOD

MOD

S

S

CYTOKINY

CYTOKINY

TF

TF

TM

TM

tPA

tPA

PAI-1

PAI-1

ADHEZYNY

ADHEZYNY

Zaburzo

Zaburzo

na

na

regulacj

regulacj

a

a

przepły

przepły

wu

wu

Rozszerzen

Rozszerzen

ie naczyń

ie naczyń

Zwiększona

Zwiększona

przepuszczalno

przepuszczalno

ść naczyń

ść naczyń

MOD

MOD

S

S

Intensive Care Med.2001

Intensive Care Med.2001

supp.1

supp.1

Wartość diagnostyczna badań

laboratoryjnych w DIC

• Fragment protrombiny 1+2
• D-dimer
• AT III
• Fibrynopeptyd A
• PF 4
• FDP
• Liczba płytek
• TT
• Fibrynogen
• PT
• aPTT

W

a

rt

o

ść

W

a

rt

o

ść

m

a

le

ją

ca

m

a

le

ją

ca

Wg Bick R.

Wg Bick R.

Semin.Thromb.Hemost,1998,24

Semin.Thromb.Hemost,1998,24

Markery aktywacji

Markery aktywacji

krzepnięcia

krzepnięcia

•

F 1+2 – marker Xa

F 1+2 – marker Xa

•

FA; FB

FA; FB

•

TAT

TAT

•

SF –

SF –

rozpuszczalna

rozpuszczalna

fibryna – marker trombiny

fibryna – marker trombiny

Markery aktywacji

Markery aktywacji

fibrynolizy

fibrynolizy

•

PAP

PAP

•

D-dimery

D-dimery

System punktowy

diagnostyki DIC

M. Yu at al. Crit Care Med. 2000 vol.28, No.6

„Tło” kliniczne

1

Objaw kliniczny (wykrzepiania,
skazy)

1

 PT lub aPTT lub TT

1

Małopłytkowość (< 130)

1

 Fibrynogenu (< 150 mg/dl)

1

 FDP ( >10 g/ml )

1

 D-dimer (> 0.25 g/ml )

1

 AT (< 75% )

1

Suma

8

DIC

5

5

DIC - leczenie

DIC - leczenie

1. Rozsądne, ale

1. Rozsądne, ale

agresywne leczenie

agresywne leczenie

przyczynowe,

przyczynowe,

2.Intensywna terapia

2.Intensywna terapia

wspomagająca,

wspomagająca,

3.Lecznicze uzupełnianie

3.Lecznicze uzupełnianie

inhibitorów krzepnięcia.

inhibitorów krzepnięcia.

4.Leczenie

4.Leczenie

przeciwzakrzepowe

przeciwzakrzepowe

.

.

Czy istnieje

Czy istnieje

jeden lek na

jeden lek na

DIC ?

DIC ?

NIE !

NIE !

!!

!!

Inhibitory trombiny

Inhibitory trombiny

:

:

AT III

AT III

Białko C; Białko

Białko C; Białko

S

S

HEPARYNA

HEPARYNA

???

???

O przeżyciu pacjenta z DIC

O przeżyciu pacjenta z DIC

decyduje

decyduje

czas

czas

rozpoczęcia

rozpoczęcia

leczenia

leczenia

Dawkowanie AT III:

Zalecana dawka AT III u chorych z

DIC

• 20 - 40 j. / kg, utrzymując aktywność

około 100 – 150 %,

• monitorowanie aktywności AT III co 3

h

Levi M, de Jonge E, van der Poll T, et al. Disseminated intravascular coagulation. Thromb
Haemost 1999; 82: 695-705.

AT III

AT III

Naturalny

Naturalny

inhibitor

inhibitor

krzepnięcia

krzepnięcia

Inaktywuje

Inaktywuje

plazminę,

plazminę,

kalikreinę,

kalikreinę,

trypsynę

trypsynę

komplement,

komplement,

inaktywuje

inaktywuje

elastazę

elastazę

Uwalnia

Uwalnia

PGI1

PGI1

Przy jej braku

Przy jej braku

heparyna nie

heparyna nie

działa

działa

Jest czynnikiem
rokowniczym

Marshall JC Crit Care Med 2001, 29:S99; Balk A et al. Sepsis Handbook
Vanderbilt University Medical Center, NISE 2001; Kidokoro A.et al.
Shock 1996;5:223-228

Białko C

Białko C

+ Białko S + trombina

+ Białko S + trombina

+ TM

+ TM

Glikoproteina syntetyzowana w wątrobie, c.cz.

50 - 62 tys.D

• Stężenie w surowicy wynosi 4,8 mcg/ml
• Okres półtrwania 6godz.
•

Niedobór wrodzony przenoszony

Niedobór wrodzony przenoszony

autosomalnie dominująco, u

autosomalnie dominująco, u

heterozygot

heterozygot

-

-

nawracające powikłania zakrzepowo –

nawracające powikłania zakrzepowo –

zatorowe; u

zatorowe; u

homozygot

homozygot

(niemowlęta od

(niemowlęta od

rodziców blisko spokrewnionych) –

rodziców blisko spokrewnionych) –

purpura

purpura

fluminans

fluminans

•

Niedobór nabyty – niewydolność wątroby;

Niedobór nabyty – niewydolność wątroby;

DIC;

DIC;

•

We krwi krąży w postaci nieaktywnej,

We krwi krąży w postaci nieaktywnej,

jako proenzym

jako proenzym

•

Hamowane jest przez

Hamowane jest przez

inhibitor protein

inhibitor protein

C

C

,

,





1 antytrypsynę.

1 antytrypsynę.

•

Obniżenie Białka C utrzymuje się długo

Obniżenie Białka C utrzymuje się długo

po zadziałaniu czynnika wywołującego

po zadziałaniu czynnika wywołującego

zaburzenia koagulologiczne.

zaburzenia koagulologiczne.

Crit Care Med. 2000, 28,44

Crit Care Med. 2000, 28,44

EPCR

EPCR

PC

PC

Trombina

Trombina

APC

APC

endotelium

TM

TM

EPCR

EPCR

P/zakrzepo

P/zakrzepo

we

we

Profibrynolityczn
e

P/zapalne

Blokuje

czynnik Va i
VIIIa

D-dimery
;TAT

hamuje PAI-1

hamuje

produkcję
TNF przez

monocyty

ogranicza

syntezę
(TAFI)

blokuje

adhezję
leukocytów

do selektyn

ATIII
BC

PAI

ogranicza

indukowaną
przez trombinę

odpowiedź
zapalną

IL-6 ;TNF

B

C

A

B

C

A

Dlaczego w sepsie forma

aktywna białka C ?

TM

TM

w zetknięciu z receptorami

w zetknięciu z receptorami

EPCR

EPCR

(endothelial protein cell receptor

(endothelial protein cell receptor

), których

), których

największa liczba znajduje się w płucach i

największa liczba znajduje się w płucach i

sercu, zwiększa1000 x aktywność białka C

sercu, zwiększa1000 x aktywność białka C

Sepsa

Sepsa

– uszkodzenie śródbłonka naczyń -

– uszkodzenie śródbłonka naczyń -

mniejsza ilość TM oraz mniejsza liczba

mniejsza ilość TM oraz mniejsza liczba

receptorów EPCR.

receptorów EPCR.

Dlatego silniejsze działanie lecznicze może

Dlatego silniejsze działanie lecznicze może

przejawiać forma aktywna,

przejawiać forma aktywna,

Crit. Care Med. 2000, 28, 49

Crit. Care Med. 2000, 28, 49

Lecznicze uzupełnianie

inhibitorów krzepnięcia

C1 - inhibitor

C1 - inhibitor

blokuje

blokuje

wewnętrzpochodny

wewnętrzpochodny tor

krzepnięcia.

Lecznicze uzupełnianie

Lecznicze uzupełnianie

inhibitorów krzepnięcia

inhibitorów krzepnięcia

•

TFPI

TFPI

-

-

specyficzny inhibitor

specyficzny inhibitor

czynnika tkankowego

czynnika tkankowego

–

–

(TIFACOGIN – rTFPI)

(TIFACOGIN – rTFPI)

•

anty - TF

anty - TF

- monoklonalne

- monoklonalne

przeciwciała anty - TF.

przeciwciała anty - TF.

TFPI

TFPI

Xa

Xa

VIIa+T
F+Fosfo
lipid+C
a

heparyn

heparyn

a

a

uwalni
a

aktywu
je

(tissue factor pathway

inhibitor)
specyficzny tkankowy
inhibitor toru
zewnętrznego krzepnięcia



Synteza

Synteza

–

wątroba ,
śródbłonek
naczyń ,
megakariocyty



Elastaza

Elastaza

-inaktywuje
TFPI



Heparyna

Heparyna –

stymuluje
uwalnianie

ROLA HEPARYNY W LECZENIU

ROLA HEPARYNY W LECZENIU

DIC

DIC

Nie wywiera korzystnego wpływu na przebieg

Nie wywiera korzystnego wpływu na przebieg

DIC na tle posocznicy

DIC na tle posocznicy

( Anaesth. 2002, 91:

( Anaesth. 2002, 91:

695)

695)

Heparyna stosowana w zespole DIC zwiększała

Heparyna stosowana w zespole DIC zwiększała

śmiertelność

śmiertelność

(

(

Intensive Care Med. 2001, 27, 116)

Intensive Care Med. 2001, 27, 116)

Heparyny LMHW mają

Heparyny LMHW mają

rekomendację A

rekomendację A

w

w

zapobieganiu zakrzepicy żylnej, której sprzyja

zapobieganiu zakrzepicy żylnej, której sprzyja

sepsa i związanych z tym powikłań zatorowych

sepsa i związanych z tym powikłań zatorowych

(

(

Crit Care Med. 2003, 31, 1359)

Crit Care Med. 2003, 31, 1359)

Nadal nie ustalono wskazań do leczenia heparyną.

Nadal nie ustalono wskazań do leczenia heparyną.

Nie ma też przekonywujących dowodów, że

Nie ma też przekonywujących dowodów, że

ogranicza chorobowość i śmiertelność w DIC

ogranicza chorobowość i śmiertelność w DIC

(

(Carey M. Am.J.Hematol, 1998,59,65-

73)

HEPARYNA

w DIC

Wskazania:

Wskazania:

•

DIC w przebiegu choroby nowotworowej

DIC w przebiegu choroby nowotworowej

•

Profilaktyka ŻChZZ (LMWH lub UH)

Profilaktyka ŻChZZ (LMWH lub UH)

•

Plamica piorunująca (dawki lecznicze)

Plamica piorunująca (dawki lecznicze)

•

Zakrzepica dużych naczyń (dawki

Zakrzepica dużych naczyń (dawki

lecznicze)

lecznicze)

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania

•

Uszkodzenie OUN w przebiegu DIC

Uszkodzenie OUN w przebiegu DIC

•

DIC w przebiegu ciężkiej niewydolności wątroby

DIC w przebiegu ciężkiej niewydolności wątroby

•

Większość przypadków DIC wywołanych

Większość przypadków DIC wywołanych

powikłaniami ginekologicznymi

powikłaniami ginekologicznymi

•

Znaczna małopłytkowość

Znaczna małopłytkowość

TROMBOCYTOPENIA

TROMBOCYTOPENIA

-

-

postępowanie

postępowanie



Koncentrat płytkowy

Koncentrat płytkowy

pod osłoną sterydów

pod osłoną sterydów



Dezmopresyna

Dezmopresyna



rFVIIa (

rFVIIa (

NovoSeven

NovoSeven

)???

)???



Immunoglobuliny 1,0 g/kg/dobę przez 2-5

Immunoglobuliny 1,0 g/kg/dobę przez 2-5

dni

dni



Metyloprednison 2g/dobę przez 2 dni

Metyloprednison 2g/dobę przez 2 dni



Splenektomia

Splenektomia



Plazmafereza

Plazmafereza

Connell N.M i wsp. Recombinant
FVIIa in the management of
uncontrolled hemorrhage.
Transfusion 2003;43:1711-1716

Wskazaniem do przetoczenia KKP jest stan

Wskazaniem do przetoczenia KKP jest stan

chorego (małopłytkowość i skaza), a nie

chorego (małopłytkowość i skaza), a nie

liczba płytek krwi

liczba płytek krwi

DEZMOPRESYNA

( Minirin)

( Minirin)

•

Analog wasopresyny

Analog wasopresyny

•

Zwiększa uwalnianie cz.von Willebranda

Zwiększa uwalnianie cz.von Willebranda

z komórek śródbłonka, zwiększa

z komórek śródbłonka, zwiększa

uwalnianie serotoniny przez płytki

uwalnianie serotoniny przez płytki

•

Powoduje wzrost stężenia vWF w osoczu

Powoduje wzrost stężenia vWF w osoczu

•

Powoduje wzrost w osoczu cz.VIII

Powoduje wzrost w osoczu cz.VIII

Stosowana

Stosowana

: ch.vW; hemofilia A;w skazach

: ch.vW; hemofilia A;w skazach

nabytych w przebiegu niewydolności

nabytych w przebiegu niewydolności

nerek;wątroby

nerek;wątroby

Nieskuteczna w ch.vW typ III i IIB

Nieskuteczna w ch.vW typ III i IIB

Dawkowanie

Dawkowanie

:i.v.-0,3mcg/kg –

:i.v.-0,3mcg/kg –

efekt po 30-60 min.

efekt po 30-60 min.

donosowo-300 mikrog/kg ;150 mcg/kg

donosowo-300 mikrog/kg ;150 mcg/kg

(dzieci)

(dzieci)

efekt po 60 –90 min.

efekt po 60 –90 min.

Powtórzenie dawki po 12h

Powtórzenie dawki po 12h

Uwaga

Uwaga

– tachyfilaksja, hyponatremia,

– tachyfilaksja, hyponatremia,

zatrucie wodne, drgawki.

zatrucie wodne, drgawki.

ESTROGENY

ESTROGENY

działanie na hemostazę

działanie na hemostazę

•

Zwiększają aktywność płytek

Zwiększają aktywność płytek

•

Podwyższają poziom cz.VIII i vWF

Podwyższają poziom cz.VIII i vWF

•

Zmniejszają przepuszczalność

Zmniejszają przepuszczalność

naczyń

naczyń

DAWKOWANIE

DAWKOWANIE

0,6 mg/kg przez 5 dni

0,6 mg/kg przez 5 dni

ZABURZENIA KRZEPNIĘCIA U

ZABURZENIA KRZEPNIĘCIA U

CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ

CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ

NEREK

NEREK

Objawy

Objawy: wybroczyny na skórze; krwawienia z

nosa; krwawienia ze śluzówek; krwawienia z

pp.

Przyczyna:

Przyczyna:

1.

1.

upośledzenie funkcji płytek-

upośledzenie funkcji płytek- zaburzona

synteza i funkcja vWF; zmniejszona

zawartość serotoniny i ADP

2. Anemia- niedobór erytropoetyny
Leczenie: desmopresyna;

estrogeny 0,6 mg/kg

estrogeny 0,6 mg/kg

przez 4-5 dni,

przez 4-5 dni, erytropoetyna

WSKAZANIA DO PODAWANIA

WSKAZANIA DO PODAWANIA

KRIPRECYPITATU (I; VIII; XIII; vWF)

KRIPRECYPITATU (I; VIII; XIII; vWF)

• Udokumentowany niedobór

fibrynogenu<100mg%, bądź czynnika XIII z

aktywnym krwawieniem lub konieczność

zabiegu operacyjnego.

•

Koagulopatia mocznicowa nie

Koagulopatia mocznicowa nie

reagująca na DDAVP i estrogeny u

reagująca na DDAVP i estrogeny u

chorego przed inwazyjnymi

chorego przed inwazyjnymi

procedurami.

procedurami.

• Substytucja u chorych na hemofilię A
Przetoczenie większej ilości opakowań może

prowadzić do hemolizy (p/ciała dla układu

ABO)

ZABURZENIA KRZEPNIĘCIA U CHORYCH

ZABURZENIA KRZEPNIĘCIA U CHORYCH

Z NIEWYDOLNOŚCIĄ WATROBY

Z NIEWYDOLNOŚCIĄ WATROBY

PRZYCZYNY

PRZYCZYNY

•

Niedobór czynników krzepnięcia

Niedobór czynników krzepnięcia

•

Nasilenie pierwotnej fibrynolizy

Nasilenie pierwotnej fibrynolizy

:

niedobór inhibitorów, głównie A2-

niedobór inhibitorów, głównie A2-

antyplazminy; wolniejsza eliminacja t-PA

antyplazminy; wolniejsza eliminacja t-PA

•

Małopłytkowość

Małopłytkowość

:

splenomegalia

splenomegalia

(nadciśnienie wrotne);

(nadciśnienie wrotne);

obniżony poziom

obniżony poziom

trombopoetyny; zwiększona adhezja (

trombopoetyny; zwiększona adhezja (

w

w

ostrej postaci niewydolności)

ostrej postaci niewydolności)

POSTĘPOWANIE

POSTĘPOWANIE
•

Osocze świeżo mrożone

Osocze świeżo mrożone

•

Zespół czynników protrombiny (

Zespół czynników protrombiny (

bogaty

bogaty

w cz.VII, nie zawiera cz.V i XI, których

w cz.VII, nie zawiera cz.V i XI, których

poz. w niewydolności wątroby jest

poz. w niewydolności wątroby jest

znacznie obniżony)

znacznie obniżony)

•

DDVP

DDVP

•

Estrogeny 0,6 mg/kg przez 5 dni (

Estrogeny 0,6 mg/kg przez 5 dni (

•

Vit.K

Vit.K

Kompleks czynników

Kompleks czynników

zespołu protrombiny wskazania

zespołu protrombiny wskazania

krwotok u chorych z nabytym

krwotok u chorych z nabytym

niedoborem czynników zespołu

niedoborem czynników zespołu

protrombiny

protrombiny

(

(

II; VII, IX, X, BC, BS)

II; VII, IX, X, BC, BS)

1.

1.

ciężkie choroby wątroby

ciężkie choroby wątroby(zapalenie,

marskość, toksyczne uszkodzenie)

2.

2.

niedobór vit.K

niedobór vit.K (niedożywienie, zespół

upośledzonego wchłaniania,

długotrwała antybiotykoterapia, zastój

żółci, CŻP)

3. doustne antykoagulanty

ZESPÓŁ CZYNNIKÓW
PROTROMBINY

KRIOPRECYPITAT

w leczeniu krwotoków

w leczeniu krwotoków

II; VII, IX, X, BC,

II; VII, IX, X, BC,

BS

BS,

I; VIII; XIII;

I; VIII; XIII;

vWF

vWF

Kompleks czynników

Kompleks czynników

zespołu protrombiny -

zespołu protrombiny -

dawkowanie

dawkowanie

przedawkowanie doustnych

antykoagulantów – 1200 – 2400 j.m.

nagły masywny krwotok u chorego np.
• z niewydolnością wątroby – 2400 j.m.
• przed biopsją wątroby – 20-30

j.m./m.c.

• PT >1,5x normy

HIPOTERMIA

HIPOTERMIA

•

Spowalnia kaskadę procesów

Spowalnia kaskadę procesów

proteolitycznych aktywujących

proteolitycznych aktywujących

czynniki krzepnięcia

czynniki krzepnięcia

•

Powoduje małopłytkowość i dysfunkcję

Powoduje małopłytkowość i dysfunkcję

płytek w przebiegu odwracalnej

płytek w przebiegu odwracalnej

sekwestracji płytek w wątrobie

sekwestracji płytek w wątrobie

•

Wyprowadzanie z hipotermii może

Wyprowadzanie z hipotermii może

indukować DIC

indukować DIC

•

Wydłużenie aPTT i PT

Wydłużenie aPTT i PT

Schreiber MA. Crit Care Clin
2004;20:1010-1018

KWASICA

KWASICA

Nawet niewielkie obniżenie pH, wpływa

Nawet niewielkie obniżenie pH, wpływa

destrukcyjnie na funkcję płytek i

destrukcyjnie na funkcję płytek i

czynników krzepnięcia

czynników krzepnięcia

Obniżenie pH z 7,4 do 7,0 osłabia

Obniżenie pH z 7,4 do 7,0 osłabia

aktywację protrombiny do trombiny

aktywację protrombiny do trombiny

przez enzym protrombinazę w 70-90%

przez enzym protrombinazę w 70-90%

Meng Z H i wsp. J Trauma 2003; 55;
886-891

Przyczyną wzmożonego krwawienia

śródoperacyjnego może być

Wzmożona fibrynoliza

Wzmożona fibrynoliza

•

Pojawia się w niejasnych okolicznościach

Pojawia się w niejasnych okolicznościach

bezpośrednio po urazie

bezpośrednio po urazie

•

Wynika ze wzrostu tPA i relatywnego

Wynika ze wzrostu tPA i relatywnego

niedoboru PAI-1

niedoboru PAI-1

(Engelman, 1996)

(Engelman, 1996)

•

Jest szczególnie widoczna po zabiegach

Jest szczególnie widoczna po zabiegach

operacyjnych na narządach bogatych w

operacyjnych na narządach bogatych w

tPA

tPA

•

Może wystąpić w uszkodzeniu wątroby

Może wystąpić w uszkodzeniu wątroby

(

(

uraz, niedokrwienie trzewne)

uraz, niedokrwienie trzewne)

Valdman A. Curr
Med.Chem.2003;10:757-811

HIPERFIBRYNOLIZY

HIPERFIBRYNOLIZY

inne przyczyny

inne przyczyny

•

Choroba nowotworowa

Choroba nowotworowa

•

Amyloidoza

Amyloidoza

•

Po lekach

Po lekach:

trombolityki, aminy

trombolityki, aminy

katecholowe, pochodne

katecholowe, pochodne

wazopresyny, kwas nikotynowy,

wazopresyny, kwas nikotynowy,

sterydy anaboliczne

sterydy anaboliczne

PLAZMIN
A

Aprotynina

Aprotynina

PREKALIKREIN
A

KALIKREIN
A

XII
a

PLAZMINOGE
N

STREPTOKINA
ZA

t-PA, urokinaza

PAI

FIBRYNA

FIBRYNOG
EN

FDP,D-
dimery

A

2

antyplazmina

A

2

makroglobuli

na

Aprotynin
a

EACA

EACA

EXACYL

EXACYL

6x4,0

1,0/h

10
mg/kg;
1mg/h

Chory leczony lekami

Chory leczony lekami

trombolitycznymi

trombolitycznymi

i

i

wymaga leczenia operacyjnego

wymaga leczenia operacyjnego

Jeśli to możliwe,

• należy odroczyć operację na min. 24 godz.

Jeśli operacja ze wskazań życiowych:

 zahamowanie działania aktywatora

plazminogenu:

6,0 g EACA, a następnie 1,0 g /godz.

 wyrównanie poziomu fibrynogenu i

innych białek układu krzepnięcia:

10 opakowań krioprecypitatu i 2

jednostki świeżo mrożonego osocza

WSKAZANIA DO STOSOWANIA

KWASU TRANEKSAMOWEGO

LUB EACA

• Ekstrakcje zębów w hemofilii
• Tonsilectomia
• Prostatektomia
• Nadmierne krwawienia miesiączkowe
• Krwawienia z górnego odcinka pp
• Nawracające krwawienia z nosa
• Kardiochirurgia

WSKAZANIA DO STOSOWANIA

APROTYNINY

• Kardiochirurgia z użyciem krążenia

pozaustrojowego

• Transplantacja wątroby
• Podczas operacji na narządach

bogatych w aktywatory fibrynolizy

Ocena fibrynolizy.

• czas lizy euglobulin N. 2 do 4

godzin (

Czas ten zależy od stężenia

aktywatora plazminogenu i fibrynogenu.

Przy dużych wahaniach poziomu

fibrynogenu w osoczu, wyniki pomiaru są
mniej miarodajne)

.

• stężenie DFP,

• t-PA,

• PAI

• PAP.

SKAZY OSOCZOWE -

koagulopatie

WRODZONE

• Zmniejszona produkcja

czynników krzepnięcia:

hemofilia A( cz.VIII ) i B (cz.IX )

• Wzmożona fibrynoliza

( niedobór

inhibitorów )

HEMOFILIA – dziedziczna, recesywna,

związana z chromosomem X skaza
krwotoczna

Hemofila A- niedobór cz.VIII- 1:16 tys
Hemofilia B- niedobór cz.IX - 1: 110 tys.
Hemofilia C – niedobór cz.XI-ok.1%

wszystkich hemofilii

CHOROBA von WILLEBRANDA-

ilościowy lub jakościowy niedobór vWF –
1:10 tys.

POSTĘPOWANIE W

PRZYPADKU KRWAWIEŃ

• Uzupełnić brakujący czynnik

przetaczając odpowiedni koncentrat-

1j.czVIII podnosi poz.o 2%

• Po przetoczeniu właściwej dawki brak

poprawy-skontroluj miano inhibitora
cz.VIII

• Jeśli stwierdza się p/ciała p/cz.VIII i

chory krwawi to należy podać:

1.

Koncentrat zespołu

protrombiny(PCC)

2.

Aktywowane koncentraty zespołu

protrombiny (APCC - FEIBA)

3.

Koncentrat wieprzowy cz.VIII

4.

Rekombinowany cz.VIIa (NovoSeven)

Eradykacja inhibitora-program

uzyskiwania tolerancji

immunologicznej( b.duże dawki

cz.VIII + FEIBA

)

CHOROBA vonWILLEBRANDA

Rola vWF-(niezbędny w adhezji płytek; ochrona

cz.VIII)

• Rozpoznanie: przedłużony czas

krwawienia przy prawidłowej liczbie płytek u
osobnika z krwawieniami śluzówkowymi i
skazą dziedziczną autosomalnie,
dominująco.

• Postacie:typ 1-obniżony poz.vWF
2-struktura i czynność

nieprawidłowa, poziom w normie

3-zupełny brak vWF

Nosicielka hemofilii lub chora na

Nosicielka hemofilii lub chora na

chorobę von Willebranda – nagły

chorobę von Willebranda – nagły

poród

poród

• Oznaczyć poziom cz.VIII, powinien

wynosić>50j/dl, jeśli <40j/dl
przetoczyć

.(czynnik VIII wzrasta w

ciąży

);cz.IX w hemofilii B

(nie podnosi się

w ciąży

)- zazwyczaj trzeba go uzupełnić

• Nosicielki hemofilii oraz w typie I

ch.vonW

- podać Desmopresynę

Nosicielka hemofilii lub chora

Nosicielka hemofilii lub chora

na chorobę von Willebranda –

na chorobę von Willebranda –

nagły poród

nagły poród

• W typie IIB i III ch.von Willebranda

poród należy traktować jak duży zabieg
operacyjny i stosować świeżo mrożone
osocze lub krioprecypitat lub
koncentrat cz.VIII i cz.vW min. przez
okres 5 dni po porodzie lub cc.

NABYTA HEMOFILIA A

•

Patogeneza

Patogeneza autoprzeciwciała p/ cz.VIII

i vWF

•

Epidemiologia

Epidemiologia:okres okołoporodowy,

choroby tkanki łącznej , choroby

nowotworowe, postać idiopatyczna

•

Rozpoznanie

Rozpoznanie: wydłużenie APTT ,

brak normalizacji APTT po dodaniu

prawidłowego osocza, oznaczenie miana

inhibitora

•

Leczenie

Leczenie: eliminacja krążących p/ciał;

w przypadku krwotoku NovoSeven

THEORY versus PRACTICE

THEORY versus PRACTICE

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ