PowerPoint Presentation

Kliniczne zastosowanie

leków wpływających na

układ krzepnięcie

Małgorzata Złotorowicz

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

CMKP Warszawa

Leki zmniejszające krzepliwość

krwi

Leki zwiększające krzepliwość krwi

TROMBIN

Stan zapalny

Namnażanie

komórek

Hamowanie

krzepnięcia

Krzepnięcie

Hamowanie

Fibrynolizy

PAI-1

TAFI

APC ™,

Fibryna,

aktywacja

płytek

SE,Aktywacja

leukocytów,

Chemotaksja, ET,PAF

fibroblasty

Semin.Thromb.Hemost.,1998,24(1),53
-59

PŁYTKI KRWI

Płytki odgrywają istotną rolę w :

Płytki odgrywają istotną rolę w :
•

Hemostazie (

Minimum hemostatyczne

30tys./mm3

•

Trombinogenezie

na ich powierzchni

odbywa się proces generacji trombiny

•

Reakcji zapalnej

Błona cytoplazmatyczna: 2
warstwy fosfolipidów z
glikoproteinami (GP)

Organella komórkowe są
rezerwuarem:

•ADP; TX

PF4, B-

tromboglobulina;

TROMBIN

KOLAGEN

M.Uszyński Koagulopatie położnicze 2003 Wrocław

TWORZENIE CZOPU PŁYTKOWEGO

Aktywacja płytek

(

np.kolagen, trombina

wydzielają substancje aktywne na

zewnątrz (

B-tromboglobulina, PF4, z

cytozolu uwalnia się P-selektyna – białko

wiążące płytkę z innymi komórkami

)

Interakcja między płytkami, a

miejscem uszkodzenia

(

GP Ib- X-V z v

WF oraz P- selektyny płytkowe i E-selektyny

śródbłonka

)

Występuje

adhezja, agregacja i lepka

przemiana

reakcje te kontrolowane są

przez:

, PGI

M.Uszyński Koagulopatie położnicze
2003 Wrocław

Model komórkowy krzepnięcia

Proces generacji trombiny

FAZA INICJACJI

– ekspresja czynnika tkankowego

Uszkodzone naczynie (

fibroblasty -

) i kolagen

)

gromadzą się płytki. Powstaje minimalna ilość

trombiny (

niezdolna do przekształcenia fibrynogenu

w fibrynę,

ale zdolna do aktywacji płytek)

FAZA ROZPRZESTRZENIANIA

powstaje duża ilość

trombiny zdolna do przekształcenia fibrynogenu w

fibrynę. Wzmożona aktywność tenazy i

protrombinazy oraz uruchomiony przez trombinę

zostaje tor wewnętrzny krzepnięcia (IX-IXa, Va,

VIIa)

Generacja właściwa trombiny, która toczy się na

płytkach

M.Uszyński Koagulopatie położnicze 2003 Wrocław

TF/VII

Faza inicjacji

IX
a

VIII
a

FL;Ca

XIa

Faza

rozprzestrzenia

nia

FL;Ca
2+

Protrombina Trombina

Fibrynogen
Włóknik

Faza efektorowa

Kopeć M.Łopaciuk S.hemostaza fizjologiczna. PZWL Warszawa,
2002:19-52

Endogenne inhibitory

krzepnięcia

Czynnik

Miejsce

działania

Dodatkow

mechaniz

AT III



Trombina



Kompleks TF-

VIIa



IXa;Xa;XIa;XII



Inhibitor

procesu

zapalnego

BC + BS



Va;



VIIIa



Aktywator

fibrynolizy



Inhibitor

procesu

zapalnego

TFPI



Kompleks TF-

VIIa

Alfa2

-makroglobuli

Trombina



Inh. APC



Inh.

fibrynolizy

Alfa`1

antytrypsyn



Trombina



XIa



Inh.aktywacji



Inh.

fibrynolizy

Inh. C 1-

esterazy



XIa



XIIa



Inh. procesu

zapalnego



Inh.fibrynoliz

Semin.Thromb.Hemost.,1998,24(1),33-34

PLAZMIN
A

PREKALIKREIN
A

KALIKREIN
A

XII
a

PLAZMINOGE
N

STREPTOKINA
ZA

t-PA, urokinaza

PAI

antyplazmina

makroglobuli

FIBRYNA

FDP;
MF

LEKI PRZECIWKRZEPLIWE

Leki przeciwkrzepliwe to różnorodna

grupa leków obecnie bardzo szeroko
stosowanych (inhibitory

inhibitory

krzepnięcia

), których zadanie polega

na powstrzymywaniu powstawania
zakrzepów we krwi oraz wspomaganiu
rozpuszczania już powstałych
(aktywatory fibrynolizy

aktywatory fibrynolizy

LEKI

PRZECIWZAKRZEPOWE

PRZECIWKRZEPLI

•

warfaryn

•

acekuma

rol

HEPARYN

INNE

•

GAG

•

bezp.i

tromb.

PRZECIWPŁYTKOW

ASA i

inne

Tiklopidy

Klopidog

rel

Inh.recept.GpIIb/

IIIa

Stein PD, Beemath A, Olson RE. Trends in the incidence of pulmonary embolism and deep
venous thrombosis in hospitalized patients. Am J Cardiol 2005; 95: 1525–1526.

WRODZONE - pierwotne
Trombofilie np. niedobór białka C, białka S, AT
III, mutacja cz. V typu Leiden
NABYTE - wtórne
Stany chorobowe związane z uwalnianiem
materiału prokoagulacyjnego np. uraz, sepsa,
operacja, ciąża, otyłość, unieruchomienie,
etc.

POWIKŁANIA

ZAKRZEPOWO -

ZATOROWE

ŻYLNA CHOROBA ZAKRZEPOWO - ZATOROWA

CZESTOŚĆ ZAKRZEPICY ŻYŁ

GŁĘBOKICH

Zakrzepica żył

głębokich

0.5-1 /1000

Operacje brzuszne- 15-30 %

Złamanie kości udowej 50-75%

Żyły podudzia- 46%

Żyły udowe - 67%

Żyły miednicy mniejszej -

77 %

Powstawanie

skrzeplin żylnych

Niedotlenienie

Aktywacja
krzepnięcia

Uwalnianie
z płytek
serotoniny
i histaminy

Inhibitory

Fibrynoliza

Zwolnienie

uszkodzenie

zaburzenia

przepływu

komórek krzepnięcia

żylnego

śródbłonka

Agregacja

i adhezja

płytek

Zakrzepica

Triada Virchowa

zwolnienie przepływu krwi,
zmiany w śródbłonku naczyń,
zmiany w układzie krzepnięcia
krwi.

Redukcja ryzyka zakrzepowego w
zależności od metody zastosowanej
profilaktyki

Heparyny drobnocząsteczkowe

↓

72%

Heparyna standardowa małe dawki

↓

64-68%

Doustne antykoagulanty

↓

60%

Przerywany pneumatyczny ucisk k. d.

↓

60%

Pończochy o stopniowanym ucisku

↓

60%

Dextran

↓

28%

Aspiryna

↓

19%

Heparyna

jest mieszaniną poliestrów

siarkowych glikozoaminoglikanów. Występuje w
zasadowych ziarnistościach komórek tucznych.

Fizjologiczne znaczenie



Zapobiega powstawaniu skrzepów w
naczyniach krwionośnych



Przyspiesza rozkład lipoprotein (

lipaza

lipoproteinowa

)



Zmniejsza odpowiedź immunologiczną

(zmniejsza

odpowiedź typu komórkowego, hamuje reakcje antygen
– przeciwciało, hamuje układ dopełniacza)

Mechanizm działania



Zwiększa aktywność AT III



Hamuje aktywność czynnika Xa



W mniejszym stopniu hamuje czynniki
VIIa, IXa, XIa, XIIa

Farmakokinetyka



Rozkładana w przewodzie pokarmowym



Metabolizowana w wątrobie do
uroheparyny



Okres ½ rozpadu zmienny osobniczo 1-6h

Heparynę niefrakcjonowaną podajemy

dożylnie, działa krótko (okres półtrwania zależy
od dawki i wynosi 60-120 min, jest zmienny u
różnych osób i w różnych sytuacjach
klinicznych), należy monitorować APTT.

Działania niepożądane to małopłytkowość,

krwawienia, reakcje alergiczne – występują one
bardzo rzadko i zwykle po dłuższym
stosowaniu.

Przeciwwskazania: skaza krwotoczna, czynna

choroba wrzodowa, niewydolność wątroby i
nerek, krwotoczny udar mózgu, tętniak
rozwarstwiający aorty, po urazie głowy, guz
mózgu, RR>200/100.



Trombocytopenia poheparynowa HIT

HIT 1 (3-5 dni)

wynik zwiększonej

agregacji płytek, ustępuje samoistnie

HIT 2 (po 8 dniach

) polega na

powstawaniu p/ciał przeciw płytkowych
(

PF4+Heparyna

)



Wylewy krwi do nadnerczy i
niewydolność nadnerczy

Laboratoryjna kontrola leczenia

heparyną

niefrakcjonowaną

Do uzyskania poziomu terapeutycznego

konieczne jest utrzymanie w osoczu

aktywności heparynowej w granicach

0.2 – 0.6 j./ml

Czas krzepnięcia met. LW: przedłużenie 1.5 –

3.0 x

APTT: przedłużenie 1.5 – 2.5 x

Heparyny drobnocząsteczkowe

LMWH

glikozaminoglikan o masie cząsteczkowej około

4500 D otrzymywany poprzez depolimeryzację

heparyny

Mechanizm działania

Hamowanie aktywności czynnika Xa

Słabiej niż heparyna standardowa zwiększają
aktywność AT III

Nie wykazują wpływu na aPTT
Do standaryzacji używa się pomiaru hamowania

aktywności Xa

Heparyna drobnocząsteczkowa:

- nie wchłania się z przewodu pokarmowego,

- nie wiąże się lub minmalnie wiąże się z białkami

osocza krwi,

- nie wiąże się lub minmalnie wiąże się z płytkami krwi,

- nie wiąże się lub minmalnie wiąże się z komórkami

śródbłonka naczyniowego i makrofagami,

- nie wiąże się lub minmalnie wiąże się z białkami

macierzy ściany naczyniowej,

- jest metabolizowana w wątrobie,

- jest wydalana głównie przez nerki,

- ma czas półtrwania 2-4 razy dłuższy niż heparyna

niefrakcjonowana,

- ma wysoką dostępność biologiczną przy stosowaniu

małych dawek.

Przeciwzakrzepowe działanie

heparyn

drobnocząsteczkowych

Płytki (PF4)

Śródbłonek

CH II

IXa

IIa

LMWH

+ AT III

 TFPI,

 tPA,

 Białko S,

 PAI-1

Preparaty LMWH:

enoxaparin: Lovenox, Clexane; 20 mg - 2000 IU

anty-Xa; 40 mg - 4000 IU anty-Xa

1 mg preparatu enoxaparin = 90 - 110 j.m. anty-Xa

1 j.m. anty-Xa = 2,4 j. IC anty-Xa

Nadroparyna (Fraxiparyna);

7500 j. IC, 3075 IU

anty-Xa

Dalteparyna (Fragmin), 7500 j. IC, 3075 IU anty-

Zakres badań:

I. Klasyczna koagulologia:

•PT + fibrynogen

(czas, wskaźnik PT, INR,

Quick, fibrynogen z

PT)

•APTT

(czas, ratio)

•TT

(czas, ratio)

•Fibrynogen met. Claussa (g/l, mg/l)

•Czynniki krzepnięcia.

II. Substraty chromogenne:

•Antytrombina

(% aktywności)

•Plazminogen

•Białko C

•Alfa-2-antyplazma (2 - AP)

•HEP anty-Xa.

III. D-dimery (µg/l)

Każdy z preparatów

LMWH

wykazuje odmienną:

• Aktywność anty Xa, anty IIa,

stosunek anty Xa/anty IIa!,

• Zdolność do uwalniania i syntezy

TFPI,

• Farmakokinetykę,
• Biodostępność

Ryzyko powikłań

krwotocznych

UFH>LMWH

cz. Xa

cz. IIa

Heparyna

standardowa

agregacji

drobnocząsteczkowa

(UFH)

płytek

(LMWH)

  wiązania
  vWF
  z płytkami

Porównanie heparyn

Ciężar cząsteczkowy

4-40 kD,

śr. 15-16 kD

1-10 kD,

śr. 4-5 kD

Hamowanie Xa / Iia

1:1

4:1 - 2:1

Okres półtrwania

30-150 minut

2-4 razy dłuższy

Wiązanie z białkami

TAK

NIE

Hamowanie
funkcji płytek

ZNACZNE

SŁABE

Wiązanie
ze śródbłonkiem

ZNACZNE

NIEWIELKIE

Dostępność
biologiczna

wysoka przy

stosowaniu dużych

dawek

wysoka przy

stosowaniu małych

dawek

Standardowe

LMWH

Siarczan protaminy

Protamina neutralizuje anty-IIa, w znacznie

mniejszym stopniu (około 60%) anty-Xa;

w przypadku

dużego krwawienia

związanego ze stosowaniem

LMWH

należy podać siarczan protaminy (

należy  podać  siarczan  protaminy  (1  mg
na  każde  100  jedn.  anty-Xa
wstrzykniętych  w  ciągu  ostatnich  8
h

)

Heparyny

KRWAWIENIE

Laboratoryjna kontrola leczenia

doustnymi

antykoagulantami

INR - zakres terapeutyczny

Mechaniczne zastawki serca: 3.0 – 4.0

Biologiczne zastawki serca: 2.0 – 3.0

Migotanie przedsionków: 2.0 – 3.0

Leczenie ŻChZZ: 2.0 – 3.0

Leczenie zatoru tętnicy płucnej: 2.0 –

3.0

Wartość INR /

obraz kliniczny

POSTĘPOWANIE

INR < 6

INR 6 – 10

INR > 10

Poważne

krwawienie

Wstrzymać 1 dawkę i/lub

zmniejszyć dawkowanie

Witamina K 1 – 2 mg p.o., s.c.;

sprawdzić INR po 12 – 24 h

Witamina K 2 – 4 mg p.o., s.c.;

sprawdzić INR po 12 – 24 h

Witamina K 5 – 10 mg i.v.,

FFP 10-20 ml/kg i/lub

koncentrat zespołu

protrombiny (PCC),

rFVIIa

(NovoSeven) ??

Chory leczony doustnymi

antykoagulantami wymaga operacji

Wysokie ryzyko zakrzepicy i bardzo

krwawliwy zabieg w trybie nagłym

Podać osocze świeżo mrożone 15 ml/kg +
DA(+)

DA(-), podać osocze, włączyć heparynę w
dawce leczniczej

•

J.w. zabieg w trybie planowym

J.w. zabieg w trybie planowym : DA (-)
heparyna 3-4 dni przed zabiegiem -INR 1,5 –
1,8 na czas operacji przygotować osocze
oraz ewentualnie r-VIIa (NovoSeven)

LEKI

ANTYAGREGACYJNE

Zapobiegają agregacji płytek

Etapy agregacji płytek

Adhezja

Adhezja do warstwy podśródbłonkowej

(

ADP, Ca)

Sekrecja substancji

Sekrecja substancji zawartych w

ziarnistościach

Agregacja

•Faza I – odwracalna

•Faza II – nieodwracalna, lepka, zależy od
powstających na powierzchni płytek PGG2,
PGH2, TxA2

Kwas acetylosalicylowy

lek stosowany w zapobieganiu zakrzepicy

tętniczej



Powoduje nieodwracalne zahamowanie
cyklooksygenazy płytkowej (

COX

COX), co

powoduje zmniejszenie syntezy TX2 (

TX2

nasila agregację)



Dawka 100-300 mg powoduje zahamowanie
agregacji płytek krwi na 4-7 dni



Większe dawki mogą zahamować wytwarzanie
PGI2 w ścianie naczynia i nasilać agregację

Inne często stosowane leki

p/płytkowe

•

Tiklopidyna –

wykazuje działanie antyagregacyjne

poprzez hamowanie aktywacji płytek zależnej od ADP

•

Klopidogrel –

nieodwracalnie modyfikuje strukturę

receptora ADP, hamując wiązanie ADP do receptora,

tym samym hamuje wywołaną przez ADP aktywację

kompleksu GP IIb/IIIa

•

Inh. Recept. IIb/IIIa-

np.Abciximab jest to p/ciało

monoklonalne skierowane swoiście przeciwko

receptorom GP IIb/IIIa.

Receptor GP IIb/IIIa odpowiedzialny jest za łączenie

płytek z fibrynogenem w procesie krzepnięcia.

WSKAZANIA do stosowania

leków p/płytkowych

SIŁA

ZALECENIA

Stabilna choroba wieńcowa

Ostry zespół wieńcowy

Przebyty zawał m.serca

Zawał z pierwotną

angioplastyką

Planowa angioplastyka naczyń

wieńcowych

Udar niedokrwienny

Migotanie przedsionków

prewencja pierwotna w leczeniu

wad zastawkowych

Miażdżyca zarostowa tt kończyn

dolnych

Prewencja pierwotna w leczeniu

cukrzycy

Zabieg chirurgiczny na

zastawce serca

Patrono C,Bachmann F, Baigent C, Bode C,De Caterina R, Charbonnier B,
Fitzgerald D, Hirsh J, Husted S, Kvasnicka J, et all: Expert consensus document on
the use of antiplatelet drugs. Eur Heart J 2004;25:166-181

Hirudyna:

specyficzny inhibitor

trombiny

Rekombinowana hirudyna

(PEG-

hirudyna):

• działa bez AT III,
• inaktywuje trombinę wolną i

związaną,

• całkowicie blokuje powstawanie

nowego skrzepu,

• nie wpływa na czynność płytek,

ZATOR TĘTNICY

PŁUCNEJ

ZATOR TĘTNICY

PŁUCNEJ

Śm

ier

oś

Śm

ier

oś

0 %

Właściwe

leczenie

redukcja

śmiertelnoś

ci do 2-8 %

•

Duszność - 73 %

•

Ból w klatce piersiowej

66%

•

Kaszel 37 %

•

Krwioplucie 13

•

Tachypnoe 70%

•

Tachycardia 30 %

•

IV ton 24 %

•

Omdlenie 8 %

OBJAWY

ŚĆ

NIK

ÓW

NIK

ÓW

• zwiększone stężenie

FDP

(fibrynogen/fibrin degradation

products);

• zmniejszone stężenie

plazminogenu;

• zwiększone stężenie alfa 2-

antyplazminy lub kompleksu plazmina-

alfa 2-antyplazmina (PAP);

• zwiększone stężenie tkankowego

aktywatora plazminogenu (t -PA).

Zespół

patologiczny, u

podstaw którego

leży uogólniona

aktywacja

krzepnięcia krwi

•

Wstrząs

•

Zakażenia

•

Powikłania ciąży i

porodu

•

Nowotwory

•

Choroby układu

krwiotwórczego

•

Rozległe

uszkodzenie tkanek

•

Choroby wątroby

DIC

Disseminated Intravascular

Coagulation

Rozsiane krzepnięcie

śródnaczyniowe

Choroba

Objaw

DIC

SIRS

MOD

CYTOKINY

tPA

PAI-1

ADHEZYNY

Zaburzo

regulacj

przepły

Rozszerzen

ie naczyń

Zwiększona

przepuszczalno

ść naczyń

MOD

Intensive Care Med.2001

supp.1

Wartość diagnostyczna badań

laboratoryjnych w DIC

• Fragment protrombiny 1+2
• D-dimer
• AT III
• Fibrynopeptyd A
• PF 4
• FDP
• Liczba płytek
• TT
• Fibrynogen
• PT
• aPTT

ść

ją

Wg Bick R.

Semin.Thromb.Hemost,1998,24

Markery aktywacji

krzepnięcia

•

F 1+2 – marker Xa

•

FA; FB

•

TAT

•

SF –

rozpuszczalna

fibryna – marker trombiny

Markery aktywacji

fibrynolizy

•

PAP

•

D-dimery

System punktowy

diagnostyki DIC

M. Yu at al. Crit Care Med. 2000 vol.28, No.6

„Tło” kliniczne

Objaw kliniczny (wykrzepiania,
skazy)

 PT lub aPTT lub TT

Małopłytkowość (< 130)

 Fibrynogenu (< 150 mg/dl)

 FDP ( >10 g/ml )

 D-dimer (> 0.25 g/ml )

 AT (< 75% )

Suma

DIC

DIC - leczenie

1. Rozsądne, ale

agresywne leczenie

przyczynowe,

2.Intensywna terapia

wspomagająca,

3.Lecznicze uzupełnianie

inhibitorów krzepnięcia.

4.Leczenie

przeciwzakrzepowe

Czy istnieje

jeden lek na

DIC ?

NIE !

Inhibitory trombiny

AT III

Białko C; Białko

HEPARYNA

???

O przeżyciu pacjenta z DIC

decyduje

czas

rozpoczęcia

leczenia

AT III

Naturalny

inhibitor

krzepnięcia

Inaktywuje

plazminę,

kalikreinę,

trypsynę

komplement,

inaktywuje

elastazę

Uwalnia

PGI1

Przy jej braku

heparyna nie

działa

Jest czynnikiem
rokowniczym

Marshall JC Crit Care Med 2001, 29:S99; Balk A et al. Sepsis Handbook
Vanderbilt University Medical Center, NISE 2001; Kidokoro A.et al.
Shock 1996;5:223-228

Białko C

+ Białko S + trombina

+ TM

Glikoproteina syntetyzowana w wątrobie, c.cz.

50 - 62 tys.D

• Stężenie w surowicy wynosi 4,8 mcg/ml
• Okres półtrwania 6godz.
•

Niedobór wrodzony przenoszony

autosomalnie dominująco, u

heterozygot

nawracające powikłania zakrzepowo –

zatorowe; u

homozygot

(niemowlęta od

rodziców blisko spokrewnionych) –

purpura

fluminans

•

Niedobór nabyty – niewydolność wątroby;

DIC;

•

We krwi krąży w postaci nieaktywnej,

jako proenzym

•

Hamowane jest przez

inhibitor protein



1 antytrypsynę.

•

Obniżenie Białka C utrzymuje się długo

po zadziałaniu czynnika wywołującego

zaburzenia koagulologiczne.

Crit Care Med. 2000, 28,44

P/zakrzepo

Profibrynolityczn
e

P/zapalne

Blokuje

czynnik Va i
VIIIa

D-dimery
;TAT

hamuje PAI-1

hamuje

produkcję
TNF przez

monocyty

ogranicza

syntezę
(TAFI)

blokuje

adhezję
leukocytów

do selektyn

ATIII
BC

PAI

ogranicza

indukowaną
przez trombinę

odpowiedź
zapalną

IL-6 ;TNF

Dlaczego w sepsie forma

aktywna białka C ?

w zetknięciu z receptorami

EPCR

(endothelial protein cell receptor

), których

największa liczba znajduje się w płucach i

sercu, zwiększa1000 x aktywność białka C

Sepsa

– uszkodzenie śródbłonka naczyń -

mniejsza ilość TM oraz mniejsza liczba

receptorów EPCR.

Dlatego silniejsze działanie lecznicze może

przejawiać forma aktywna,

Crit. Care Med. 2000, 28, 49

Lecznicze uzupełnianie

inhibitorów krzepnięcia

C1 - inhibitor

blokuje

wewnętrzpochodny

wewnętrzpochodny tor

krzepnięcia.

Lecznicze uzupełnianie

inhibitorów krzepnięcia

•

TFPI

specyficzny inhibitor

czynnika tkankowego

–

(TIFACOGIN – rTFPI)

•

anty - TF

- monoklonalne

przeciwciała anty - TF.

TFPI

VIIa+T
F+Fosfo
lipid+C
a

heparyn

uwalni
a

aktywu
je

(tissue factor pathway

inhibitor)
specyficzny tkankowy
inhibitor toru
zewnętrznego krzepnięcia



Synteza

–

wątroba ,
śródbłonek
naczyń ,
megakariocyty



Elastaza

-inaktywuje
TFPI



Heparyna

Heparyna –

stymuluje
uwalnianie

ROLA HEPARYNY W LECZENIU

DIC

Nie wywiera korzystnego wpływu na przebieg

DIC na tle posocznicy

( Anaesth. 2002, 91:

695)

Heparyna stosowana w zespole DIC zwiększała

śmiertelność

(

Intensive Care Med. 2001, 27, 116)

Heparyny LMHW mają

rekomendację A

zapobieganiu zakrzepicy żylnej, której sprzyja

sepsa i związanych z tym powikłań zatorowych

(

Crit Care Med. 2003, 31, 1359)

Nadal nie ustalono wskazań do leczenia heparyną.

Nie ma też przekonywujących dowodów, że

ogranicza chorobowość i śmiertelność w DIC

(

(Carey M. Am.J.Hematol, 1998,59,65-

73)

HEPARYNA

w DIC

Wskazania:

•

DIC w przebiegu choroby nowotworowej

•

Profilaktyka ŻChZZ (LMWH lub UH)

•

Plamica piorunująca (dawki lecznicze)

•

Zakrzepica dużych naczyń (dawki

lecznicze)

Przeciwwskazania

•

Uszkodzenie OUN w przebiegu DIC

•

DIC w przebiegu ciężkiej niewydolności wątroby

•

Większość przypadków DIC wywołanych

powikłaniami ginekologicznymi

•

Znaczna małopłytkowość

TROMBOCYTOPENIA

postępowanie



Koncentrat płytkowy

pod osłoną sterydów



Dezmopresyna



rFVIIa (

NovoSeven

)???



Immunoglobuliny 1,0 g/kg/dobę przez 2-5

dni



Metyloprednison 2g/dobę przez 2 dni



Splenektomia



Plazmafereza

Connell N.M i wsp. Recombinant
FVIIa in the management of
uncontrolled hemorrhage.
Transfusion 2003;43:1711-1716

Wskazaniem do przetoczenia KKP jest stan

chorego (małopłytkowość i skaza), a nie

liczba płytek krwi

DEZMOPRESYNA

( Minirin)

•

Analog wasopresyny

•

Zwiększa uwalnianie cz.von Willebranda

z komórek śródbłonka, zwiększa

uwalnianie serotoniny przez płytki

•

Powoduje wzrost stężenia vWF w osoczu

•

Powoduje wzrost w osoczu cz.VIII

Stosowana

: ch.vW; hemofilia A;w skazach

nabytych w przebiegu niewydolności

nerek;wątroby

Nieskuteczna w ch.vW typ III i IIB

Dawkowanie

:i.v.-0,3mcg/kg –

efekt po 30-60 min.

donosowo-300 mikrog/kg ;150 mcg/kg

(dzieci)

efekt po 60 –90 min.

Powtórzenie dawki po 12h

Uwaga

– tachyfilaksja, hyponatremia,

zatrucie wodne, drgawki.

ESTROGENY

działanie na hemostazę

•

Zwiększają aktywność płytek

•

Podwyższają poziom cz.VIII i vWF

•

Zmniejszają przepuszczalność

naczyń

DAWKOWANIE

0,6 mg/kg przez 5 dni

ZABURZENIA KRZEPNIĘCIA U

CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ

NEREK

Objawy

Objawy: wybroczyny na skórze; krwawienia z

nosa; krwawienia ze śluzówek; krwawienia z

pp.

Przyczyna:

upośledzenie funkcji płytek-

upośledzenie funkcji płytek- zaburzona

synteza i funkcja vWF; zmniejszona

zawartość serotoniny i ADP

2. Anemia- niedobór erytropoetyny
Leczenie: desmopresyna;

estrogeny 0,6 mg/kg

przez 4-5 dni,

przez 4-5 dni, erytropoetyna

WSKAZANIA DO PODAWANIA

KRIPRECYPITATU (I; VIII; XIII; vWF)

• Udokumentowany niedobór

fibrynogenu<100mg%, bądź czynnika XIII z

aktywnym krwawieniem lub konieczność

zabiegu operacyjnego.

•

Koagulopatia mocznicowa nie

reagująca na DDAVP i estrogeny u

chorego przed inwazyjnymi

procedurami.

• Substytucja u chorych na hemofilię A
Przetoczenie większej ilości opakowań może

prowadzić do hemolizy (p/ciała dla układu

ABO)

ZABURZENIA KRZEPNIĘCIA U CHORYCH

Z NIEWYDOLNOŚCIĄ WATROBY

PRZYCZYNY

•

Niedobór czynników krzepnięcia

•

Nasilenie pierwotnej fibrynolizy

niedobór inhibitorów, głównie A2-

antyplazminy; wolniejsza eliminacja t-PA

•

Małopłytkowość

splenomegalia

(nadciśnienie wrotne);

obniżony poziom

trombopoetyny; zwiększona adhezja (

ostrej postaci niewydolności)

POSTĘPOWANIE

POSTĘPOWANIE
•

Osocze świeżo mrożone

•

Zespół czynników protrombiny (

bogaty

w cz.VII, nie zawiera cz.V i XI, których

poz. w niewydolności wątroby jest

znacznie obniżony)

•

DDVP

•

Estrogeny 0,6 mg/kg przez 5 dni (

•

Vit.K

Kompleks czynników

zespołu protrombiny wskazania

krwotok u chorych z nabytym

niedoborem czynników zespołu

protrombiny

(

II; VII, IX, X, BC, BS)

ciężkie choroby wątroby

ciężkie choroby wątroby(zapalenie,

marskość, toksyczne uszkodzenie)

niedobór vit.K

niedobór vit.K (niedożywienie, zespół

upośledzonego wchłaniania,

długotrwała antybiotykoterapia, zastój

żółci, CŻP)

3. doustne antykoagulanty

ZESPÓŁ CZYNNIKÓW
PROTROMBINY

KRIOPRECYPITAT

w leczeniu krwotoków

II; VII, IX, X, BC,

BS,

I; VIII; XIII;

vWF

Kompleks czynników

zespołu protrombiny -

dawkowanie

przedawkowanie doustnych

antykoagulantów – 1200 – 2400 j.m.

nagły masywny krwotok u chorego np.
• z niewydolnością wątroby – 2400 j.m.
• przed biopsją wątroby – 20-30

j.m./m.c.

• PT >1,5x normy

HIPOTERMIA

•

Spowalnia kaskadę procesów

proteolitycznych aktywujących

czynniki krzepnięcia

•

Powoduje małopłytkowość i dysfunkcję

płytek w przebiegu odwracalnej

sekwestracji płytek w wątrobie

•

Wyprowadzanie z hipotermii może

indukować DIC

•

Wydłużenie aPTT i PT

Schreiber MA. Crit Care Clin
2004;20:1010-1018

KWASICA

Nawet niewielkie obniżenie pH, wpływa

destrukcyjnie na funkcję płytek i

czynników krzepnięcia

Obniżenie pH z 7,4 do 7,0 osłabia

aktywację protrombiny do trombiny

przez enzym protrombinazę w 70-90%

Meng Z H i wsp. J Trauma 2003; 55;
886-891

Przyczyną wzmożonego krwawienia

śródoperacyjnego może być

Wzmożona fibrynoliza

•

Pojawia się w niejasnych okolicznościach

bezpośrednio po urazie

•

Wynika ze wzrostu tPA i relatywnego

niedoboru PAI-1

(Engelman, 1996)

•

Jest szczególnie widoczna po zabiegach

operacyjnych na narządach bogatych w

tPA

•

Może wystąpić w uszkodzeniu wątroby

(

uraz, niedokrwienie trzewne)

Valdman A. Curr
Med.Chem.2003;10:757-811

HIPERFIBRYNOLIZY

inne przyczyny

•

Choroba nowotworowa

•

Amyloidoza

•

Po lekach

Po lekach:

trombolityki, aminy

katecholowe, pochodne

wazopresyny, kwas nikotynowy,

sterydy anaboliczne

PLAZMIN
A

Aprotynina

PREKALIKREIN
A

KALIKREIN
A

XII
a

PLAZMINOGE
N

STREPTOKINA
ZA

t-PA, urokinaza

PAI

FIBRYNA

FIBRYNOG
EN

FDP,D-
dimery

antyplazmina

makroglobuli

Aprotynin
a

EACA

EXACYL

6x4,0

1,0/h

10
mg/kg;
1mg/h

Chory leczony lekami

trombolitycznymi

wymaga leczenia operacyjnego

Jeśli to możliwe,

• należy odroczyć operację na min. 24 godz.

Jeśli operacja ze wskazań życiowych:

 zahamowanie działania aktywatora

plazminogenu:

6,0 g EACA, a następnie 1,0 g /godz.

 wyrównanie poziomu fibrynogenu i

innych białek układu krzepnięcia:

10 opakowań krioprecypitatu i 2

jednostki świeżo mrożonego osocza

Ocena fibrynolizy.

• czas lizy euglobulin N. 2 do 4

godzin (

Czas ten zależy od stężenia

aktywatora plazminogenu i fibrynogenu.

Przy dużych wahaniach poziomu

fibrynogenu w osoczu, wyniki pomiaru są
mniej miarodajne)

• stężenie DFP,

• t-PA,

• PAI

• PAP.

Koncentrat zespołu

protrombiny(PCC)

Aktywowane koncentraty zespołu

protrombiny (APCC - FEIBA)

Koncentrat wieprzowy cz.VIII

Rekombinowany cz.VIIa (NovoSeven)

Eradykacja inhibitora-program

uzyskiwania tolerancji

immunologicznej( b.duże dawki

cz.VIII + FEIBA

)

Nosicielka hemofilii lub chora na

chorobę von Willebranda – nagły

poród

• Oznaczyć poziom cz.VIII, powinien

wynosić>50j/dl, jeśli <40j/dl
przetoczyć

.(czynnik VIII wzrasta w

ciąży

);cz.IX w hemofilii B

(nie podnosi się

w ciąży

)- zazwyczaj trzeba go uzupełnić

• Nosicielki hemofilii oraz w typie I

ch.vonW

- podać Desmopresynę

NABYTA HEMOFILIA A

•

Patogeneza

Patogeneza autoprzeciwciała p/ cz.VIII

i vWF

•

Epidemiologia

Epidemiologia:okres okołoporodowy,

choroby tkanki łącznej , choroby

nowotworowe, postać idiopatyczna

•

Rozpoznanie

Rozpoznanie: wydłużenie APTT ,

brak normalizacji APTT po dodaniu

prawidłowego osocza, oznaczenie miana

inhibitora

•

Leczenie

Leczenie: eliminacja krążących p/ciał;

w przypadku krwotoku NovoSeven

Document Outline