ZESPOŁY
ZESPOŁY
MIELODSPLASTYCZN
MIELODSPLASTYCZN
E
E
Ewa Mendek-Czajkowska
Ewa Mendek-Czajkowska
Klinika Hematologii IHiT
Klinika Hematologii IHiT
24.11.2008r
24.11.2008r
MDS-
MDS-
heterogenna grupa klonalnych chorób
heterogenna grupa klonalnych chorób
układu krwiotwórczego
układu krwiotwórczego
Nieefektywna hemopoeza
Nieefektywna hemopoeza
Zmiany cytogenetyczne
Zmiany cytogenetyczne
k.macierzystej
k.macierzystej
Cytopenia we krwi obwodowej
Cytopenia we krwi obwodowej
Transformacja w ostrą białaczkę
Transformacja w ostrą białaczkę
Pierwotne i wtórne
Pierwotne i wtórne
Brak skutecznych metod leczenia –
Brak skutecznych metod leczenia –
krótki czas przeżycia chorych
krótki czas przeżycia chorych
MDS-
MDS-
DEFINICJA
DEFINICJA
The myelodysplastic syndromes (MDS) are a group of
relatively
unusual blood disorders with an increased risk of
transformation
to acute myelogenous leukemia (AML)
Malformed bone marrow cells result in abnormal blood
counts and/or in blood cells that function poorly
The diseases can affect erythrocytes, monocytes,
granulocytes, and/or platelets.
Lymphocytes are not affected by MDS
MDS - EPIDEMIOLOGIA
MDS - EPIDEMIOLOGIA
•Incidence:
38 600 new cases/year in UE (25)
2 870 new cases/year in Poland
•More common than AML
•Median survival 1-3 years
•Predominantly a disease of the elderly
Median age > 60
Incidence greater in Males than Females
Incidence increases with age
EPIDEMIOLOGIA MDS
EPIDEMIOLOGIA MDS
1 – 10 / 100 000 zachorowań
1 – 10 / 100 000 zachorowań
występowanie MDS wzrasta z
występowanie MDS wzrasta z
wiekiem
wiekiem
Pierwotny (powyżej 60lat,mężczyźni)
Pierwotny (powyżej 60lat,mężczyźni)
Wtórny najczęściej ludzie młodzi po
Wtórny najczęściej ludzie młodzi po
chemioterapi i Rtg-terapii
chemioterapi i Rtg-terapii
wrodzony
wrodzony
MDS - ETIOLOGIA
MDS - ETIOLOGIA
•
The cause of most MDS cases is unknown, several
factors
may increase the risk of developing MDS and AML:
Genetic factors (5%)
Ionizing radiation
Treatment with alkylating chemotherapeutic agents:
melphalan, cyclophosphamide
Exposure to certain chemicals and other
environmental factors,
such as benzene
• Primary MDS (70-80%)
• Secondary MDS (20-30%)
arises from treatment for another disorder, or from exposure to
a variety of agents – tMDS – therapy-related MDS
Obraz
Obraz
kliniczny MDS
kliniczny MDS
(bogata symptomatologia - różny przebieg
(bogata symptomatologia - różny przebieg
kliniczny)
kliniczny)
Pogorszenie tolerancji wysiłku zależne
Pogorszenie tolerancji wysiłku zależne
od spadku
od spadku
Hb
Hb
Skaza skórno-śluzówkowa zależna od spadku PLT
Skaza skórno-śluzówkowa zależna od spadku PLT
Nawracające zakażenia zależne od spadku WBC
Nawracające zakażenia zależne od spadku WBC
Splenomegalia – 20%
Splenomegalia – 20%
Uogólniona limfadenopatia
Uogólniona limfadenopatia
Objawy ogólne - kacheksja nowotworowa
Objawy ogólne - kacheksja nowotworowa
Czas przeżycia 4 – 160 miesięcy
Czas przeżycia 4 – 160 miesięcy
MDS – DIAGNOSTYKA
MDS – DIAGNOSTYKA
• Half of the population with MDS may be asymptomatic at
the time of diagnosis
• In about half of the cases, patients have symptoms
caused by abnormal blood counts:
weakness,
weight loss,
fever,
loss of appetite,
increased infections
• Anemia is the most common symptom.
These symptoms are also indicative of many other diseases and
cannot be used alone to diagnose MDS.
Evaluation of the amounts and types of cells in the blood
and bone marrow is necessary to confirm MDS.
MDS – DIAGNSTYKA cd.
MDS – DIAGNSTYKA cd.
• complete blood count - 1st step
below normal counts of one or more cell types may indicate MDS
examination under a microscope - any undeveloped cells circulating
in the blood.
• bone marrow aspirate and/or bone marrow biopsy -
abnormal cells
quantity and quality of cells are examined.
bone marrow will be hypercellular in most cases.
over time, the abnormal cells will proliferate and
crowd out the normal hemopoietic stem cells
• samples of the bone marrow aspirate are examined by
cytogenetics
for abnormalities of the chromosomes of the marrow
cells
Diagnostyka MDS
Diagnostyka MDS
Badanie cytomorfologiczne krwi
Badanie cytomorfologiczne krwi
obwodowej
obwodowej
Badanie cytomorfologiczne szpiku
Badanie cytomorfologiczne szpiku
Badanie trepanobiopsyjne (ALIP)
Badanie trepanobiopsyjne (ALIP)
Badania cytogenetyczne
Badania cytogenetyczne
Badania molekularne komórek szpiku lub/i
Badania molekularne komórek szpiku lub/i
krwi obwodowej
krwi obwodowej
Badania obrazowe
Badania obrazowe
MORFOLOGIA KRWI - MDS
MORFOLOGIA KRWI - MDS
Wieloukładowa cytopenia
Wieloukładowa cytopenia
Dysplazja komórek
Dysplazja komórek
RBC – makrocytoza, mikrocytoza,
RBC – makrocytoza, mikrocytoza,
anizocytoza, erytroroblasty w leukogramie
anizocytoza, erytroroblasty w leukogramie
WBC– hiposegmentacja jąder kom.
WBC– hiposegmentacja jąder kom.
granulocytów
granulocytów
PLT – płytki olbrzymie, zaburzenie funkcji
PLT – płytki olbrzymie, zaburzenie funkcji
MDS
MDS
-
-
szpik
szpik
Mutacje –
Mutacje –
klonalny rozrost komórek
klonalny rozrost komórek
macierzystych
macierzystych
Proliferacja z zahamowaniem dojrzewania
Proliferacja z zahamowaniem dojrzewania
Apoptoza zależna od zwiększonej ekspresji
Apoptoza zależna od zwiększonej ekspresji
protoonkogenów RAS, aktywacja genu
protoonkogenów RAS, aktywacja genu
FLT3 receptora kinazy tyrozynowej, IL1,
FLT3 receptora kinazy tyrozynowej, IL1,
TNF, TGF, mutacje genów supresorowych
TNF, TGF, mutacje genów supresorowych
p53 i p15, TNF, IL6, interferonu
p53 i p15, TNF, IL6, interferonu
VEGF
VEGF
Mikrośrodowisko szpiku i angiogeneza
Mikrośrodowisko szpiku i angiogeneza
w MDS
w MDS
1.
1.
SZPIK w MDS
SZPIK w MDS
-
-
niehomogenne dystrybucja komórek
niehomogenne dystrybucja komórek
(wyspy erytroidalne,
(wyspy erytroidalne,
granulocytarne,megakariocytowe lub skupiska
granulocytarne,megakariocytowe lub skupiska
mieloblastów w przestrzeniach międzybeleczkowych
mieloblastów w przestrzeniach międzybeleczkowych
(ALIP)
(ALIP)
2.
2.
Zaburzenia w zakresie podścieliska szpiku
Zaburzenia w zakresie podścieliska szpiku
3.
3.
NASILONA ANGIOGENEZA
NASILONA ANGIOGENEZA
– wzrost gęstości naczyń
– wzrost gęstości naczyń
krwionośnych koreluje z progresją w AML – wyższa
krwionośnych koreluje z progresją w AML – wyższa
ekspresja VEGF (Vascular endothelial growth factor)
ekspresja VEGF (Vascular endothelial growth factor)
4.
4.
Stosowanie inhibitorów angiogenezy może korygować
Stosowanie inhibitorów angiogenezy może korygować
zaburzenia w MDS i opóźniać progresję choroby
zaburzenia w MDS i opóźniać progresję choroby
BADANIE CYTOLOGICZNE SZPIKU MDS
BADANIE CYTOLOGICZNE SZPIKU MDS
Obraz bogatokomórkowy o
Obraz bogatokomórkowy o
normoblastycznym, megaloblastycznym
normoblastycznym, megaloblastycznym
torze dojrzewania RARS
torze dojrzewania RARS
erytroblasty pierścieniowate powyżej 15%
erytroblasty pierścieniowate powyżej 15%
Hiposegmentacja jąder granulocytów
Hiposegmentacja jąder granulocytów
pseudoanomalie Pelger-Hueta
pseudoanomalie Pelger-Hueta
Dysmegakariopoeza
Dysmegakariopoeza
Wzrost odsetka limfocytów i plazmocytów
Wzrost odsetka limfocytów i plazmocytów
BADANIE HISTO-PATOLOGICZNE - MDS
BADANIE HISTO-PATOLOGICZNE - MDS
Precyzyjne określenie komórkowości
Precyzyjne określenie komórkowości
Potwierdzenie cech dysplazji
Potwierdzenie cech dysplazji
ALIP ( abnormal localization of immature
ALIP ( abnormal localization of immature
precursors)
precursors)
Diagnostyka różnicowa (CMML, wstępny
Diagnostyka różnicowa (CMML, wstępny
okres MF, NNH, AA)
okres MF, NNH, AA)
ZABURZENIA CYTOGENETYCZNE MDS
ZABURZENIA CYTOGENETYCZNE MDS
Delecja 5q-pierwotny MDS około 20%
Delecja 5q-pierwotny MDS około 20%
Monosomia 7 (7-) abberacje u dzieci
Monosomia 7 (7-) abberacje u dzieci
Monosomia5 (5-)pierwotny - MDS
Monosomia5 (5-)pierwotny - MDS
progresja
progresja
Trisomia 8(8+), delecja 8q(-),17p(-),20q(-)
Trisomia 8(8+), delecja 8q(-),17p(-),20q(-)
Translokacja 11q;23, 15;17, 8;21
Translokacja 11q;23, 15;17, 8;21
Brak Y
Brak Y
Delecja dł ramienia 7(7q) – 5%
Delecja dł ramienia 7(7q) – 5%
RÓŻNICOWANIE MDS
RÓŻNICOWANIE MDS
Wrodzona hipoplazja szpiku – dzieci
Wrodzona hipoplazja szpiku – dzieci
Anemia aplastyczna, NNH
Anemia aplastyczna, NNH
Niedokrwistość megaloblastyczna
Niedokrwistość megaloblastyczna
Choroby limfo i mieloproliferacyjne (HCL, MF)
Choroby limfo i mieloproliferacyjne (HCL, MF)
Przewlekły alkoholizm
Przewlekły alkoholizm
Wrodzone niedokrwistości dyserytropoetyczne
Wrodzone niedokrwistości dyserytropoetyczne
KLASYFIKACJA FAB -MDS
KLASYFIKACJA FAB -MDS
RA < 5% <15% <1%
RA < 5% <15% <1%
RARS < 5% >15% <1%
RARS < 5% >15% <1%
CMML <20% - <5%
CMML <20% - <5%
RAEB 5-20% - <5%
RAEB 5-20% - <5%
RAEBt 20-30% - >5%
RAEBt 20-30% - >5%
KLASYFIKACJA WHO - MDS
KLASYFIKACJA WHO - MDS
RA (RA refractory anemia+ RARS refractory
RA (RA refractory anemia+ RARS refractory
anemia with ringed sideroblasts)
anemia with ringed sideroblasts)
RCMD (refractory cytopenia with multilineage
RCMD (refractory cytopenia with multilineage
dysplasia cytopenia oporna na leczenie z
dysplasia cytopenia oporna na leczenie z
wieloliniowa dysplazją)
wieloliniowa dysplazją)
RAEB (refractory anemia with excess of blasts)
RAEB (refractory anemia with excess of blasts)
Zespół 5q minus
Zespół 5q minus
MDS trudny do sklasyfikowania
MDS trudny do sklasyfikowania
CHOROBY KLONALNE SZPIKU
CHOROBY KLONALNE SZPIKU
BIAŁACZKI
CLL
ALL
RA
CML
AM
L
RARS
CMML
P.V.
E.T.
RAEBt
NNH
ZESPOŁY
MIELODYSPLASTYCZNE
MF
ZESPOŁY MILOPROLIFERACYJNE
INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM
INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM
Punkty
Punkty
Parametry
Parametry
0
0
0,5
0,5
1
1
1,5
1,5
2
2
GRUPY
GRUPY
RYZYKA
RYZYKA
SCORE
SCORE
BLASTY
BLASTY
<5
<5
5 -10
5 -10
11-
11-
20
20
21-
21-
30
30
N
N
iski
iski
e
e
0
0
KARIOTYP
KARIOTYP
dobry
dobry
pośred
pośred
ni
ni
zły
zły
Pośr. I
Pośr. I
Pośr.II
Pośr.II
0,5
0,5
1
1
1,5
1,5
2
2
CYTOPENIA
CYTOPENIA
0-1
0-1
2 -3
2 -3
Wysoki
Wysoki
e
e
do3,
do3,
5
5
Dobry del (5q), del (20q), -Y
Pośredni trisomia 8
Zły: >2, nieprawidłowosci chr.7
Cytopenia: 0-3, Hb.<10g%, PLT <100,0G/l, granulocyty<1500
ŚREDNI CZAS PRZEŻYCIA (lata) – MDS
ŚREDNI CZAS PRZEŻYCIA (lata) – MDS
Niskie ryzyko - 5,7 transformacja w obs
Niskie ryzyko - 5,7 transformacja w obs
9,4
9,4
Pośrednie I - 3,5 transformacja w obs 3,3
Pośrednie I - 3,5 transformacja w obs 3,3
Pośrednie II - 1,2 transformacja w obs 1,1
Pośrednie II - 1,2 transformacja w obs 1,1
Wysokie - 0,4 transformacja w obs 0,2
Wysokie - 0,4 transformacja w obs 0,2
NIEKORZYSTNE CZYNNIKI
NIEKORZYSTNE CZYNNIKI
ROKOWNICZE - MDS
ROKOWNICZE - MDS
>60lat, zły stan ogólny, limfadenopatia,
>60lat, zły stan ogólny, limfadenopatia,
splenomegalia
splenomegalia
Zaburzenia >niż jednej linii komórkowej
Zaburzenia >niż jednej linii komórkowej
Złożony kariotyp
Złożony kariotyp
Symptomatyczna pancytopenia
Symptomatyczna pancytopenia
ALIP (+)
ALIP (+)
Hypoplastyczny szpik
Hypoplastyczny szpik
STRATEGIA TERAPEUTYCZNA w MDS
STRATEGIA TERAPEUTYCZNA w MDS
- trudności
- trudności
Niewyjaśniona patogeneza nieefektywnej
Niewyjaśniona patogeneza nieefektywnej
hematopoezy
hematopoezy
Heterogenność populacji chorych
Heterogenność populacji chorych
Zaawansowany wiek większości chorych
Zaawansowany wiek większości chorych
CEL LECZENIA MDS:
CEL LECZENIA MDS:
Indukcja różnicowania patologicznego
Indukcja różnicowania patologicznego
klonu
klonu
a) czynniki różnicujące
a) czynniki różnicujące
b) cytokiny
b) cytokiny
Supresja patologicznego klonu
Supresja patologicznego klonu
(niskodozowana lub standardowa chemioterapia)
(niskodozowana lub standardowa chemioterapia)
Eradykacja patologicznego klonu
Eradykacja patologicznego klonu
(intensywna
(intensywna
chemioterapia + allo-BMT)
chemioterapia + allo-BMT)
WYBÓR SPOSOBU LECZENIA w MDS
WYBÓR SPOSOBU LECZENIA w MDS
GŁĘBOKOŚĆ CYTOPENII
GŁĘBOKOŚĆ CYTOPENII
WIEK CHOREGO
WIEK CHOREGO
STOPIEŃ TRANSFORMACJI BLASTYCZNEJ
STOPIEŃ TRANSFORMACJI BLASTYCZNEJ
NIEKORZYSTNE CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE
NIEKORZYSTNE CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE
MDS
MDS
Wiek powyżej 60-70 lat,
Wiek powyżej 60-70 lat,
Zły stan ogólny,
Zły stan ogólny,
Limfadenopatia,
Limfadenopatia,
Zaburzenia większe niż jednej linii komórkowej,
Zaburzenia większe niż jednej linii komórkowej,
Symptomatyczna pancytopenia,
Symptomatyczna pancytopenia,
Pałeczki Auera w blastach,
Pałeczki Auera w blastach,
Hipoplazja układu czerwonokrwinkowego,
Hipoplazja układu czerwonokrwinkowego,
hipodiploidia,
hipodiploidia,
Złożone zaburzenia kariotypu,
Złożone zaburzenia kariotypu,
ALIP+,
ALIP+,
ZWIĘKSZONE RYZYKKO TRANSFORMACJI w
ZWIĘKSZONE RYZYKKO TRANSFORMACJI w
OSTRĄ BIAŁACZKĘ
OSTRĄ BIAŁACZKĘ
Głęboka cytopenia,
Głęboka cytopenia,
Wysoki procent blastów w szpiku i we krwi,
Wysoki procent blastów w szpiku i we krwi,
ALIP+ w trepanobioptacie szpiku,
ALIP+ w trepanobioptacie szpiku,
Złożone zaburzenia kariotypu,
Złożone zaburzenia kariotypu,
Nieprawidłowy wzrost kolonii w hodowli
Nieprawidłowy wzrost kolonii w hodowli
szpiku
szpiku
LECZENIE CHORYCH z MDS
LECZENIE CHORYCH z MDS
Leczenie wspomagające: przetacznie erytrocytów, płytek,
Leczenie wspomagające: przetacznie erytrocytów, płytek,
chelatacja Fe (desferoksamina)
chelatacja Fe (desferoksamina)
Leczenie hormonalne: kortykosterydy,androgeny
Leczenie hormonalne: kortykosterydy,androgeny
Leczenie indukujące różnicowanie i dojrzewanie:
Leczenie indukujące różnicowanie i dojrzewanie:
retinoidy(kw.13cis retinowy- Roaccutane, kw.all-trans
retinoidy(kw.13cis retinowy- Roaccutane, kw.all-trans
retinoinowy-ATRA-Vesanoid)
retinoinowy-ATRA-Vesanoid)
Inhibitory metylotransferazy DNA: (5-azacytyzyna-5AZA,
Inhibitory metylotransferazy DNA: (5-azacytyzyna-5AZA,
5-aza-2-deoksycytydyna)
5-aza-2-deoksycytydyna)
Interferony: alfa i gamma
Interferony: alfa i gamma
Chemioterapia: niskodozowana, standardowa(AML-type),
Chemioterapia: niskodozowana, standardowa(AML-type),
intesywna
intesywna
Przeszczep szpiku kostnego (auto,allo)
Przeszczep szpiku kostnego (auto,allo)
Czynniki wzrostu( G-CSF, GM-CSF, Il-3, IL-6, EPO.
Czynniki wzrostu( G-CSF, GM-CSF, Il-3, IL-6, EPO.
Immunosupresja (ATG, CSA) u chorych z
Immunosupresja (ATG, CSA) u chorych z
MDS
MDS
Młodszy wiek
Młodszy wiek
Krótszy czas zależności od przetoczeń erytrocytów
Krótszy czas zależności od przetoczeń erytrocytów
Obecnośc HLA DR 15 (10 razy większa szansa
Obecnośc HLA DR 15 (10 razy większa szansa
odpowiedzi)
odpowiedzi)
41 z 61 chorych z IPSS=1 (chorzy odpowiadający na
41 z 61 chorych z IPSS=1 (chorzy odpowiadający na
leczenie ATG mieli 100% przeżycia bez progresji,
leczenie ATG mieli 100% przeżycia bez progresji,
bez odpowiedzi na ATG 45% przeżyc – 51% progresja)
bez odpowiedzi na ATG 45% przeżyc – 51% progresja)
Odpowiedź na immuosupresje (ATG) uchorych z
Odpowiedź na immuosupresje (ATG) uchorych z
MDS
MDS
Zmniejszenie komórkowości szpiku
Zmniejszenie komórkowości szpiku
Większa liczba linii z cytopenią
Większa liczba linii z cytopenią
<5% blastów w szpiku
<5% blastów w szpiku
Obecnośc PNH w cytometrii,prawidłowa
Obecnośc PNH w cytometrii,prawidłowa
cytogenetyka
cytogenetyka
Niski współczynnik IPSS
Niski współczynnik IPSS
SKUTECZNOŚĆ CHEMIOTERAPII MDS-
SKUTECZNOŚĆ CHEMIOTERAPII MDS-
AML
AML
Wysoka ekspresja CD 34+
Wysoka ekspresja CD 34+
Wysoka ekspresja P-glikoproteiny –
Wysoka ekspresja P-glikoproteiny –
gen MDR
gen MDR
Starszy wiek chorych
Starszy wiek chorych
Dłuższy okres aplazji szpiku
Dłuższy okres aplazji szpiku
A priori stwierdzany defekt fagocytozy
A priori stwierdzany defekt fagocytozy
Auto-BMT u chorych z MDS
Auto-BMT u chorych z MDS
Allo-BMT możliwy tylko u małej grupy chorych:brak
Allo-BMT możliwy tylko u małej grupy chorych:brak
HLA zgodnego dawcy, zaawansowany wiek chorych
HLA zgodnego dawcy, zaawansowany wiek chorych
Wysoka śmiertelnośc okołoprzeszczepowa związana z
Wysoka śmiertelnośc okołoprzeszczepowa związana z
wiekiem:niskan tolerancja toksyczności
wiekiem:niskan tolerancja toksyczności
wysokodawkowanej chemioterapii, ciężki przebieg
wysokodawkowanej chemioterapii, ciężki przebieg
GVHD
GVHD
Mobilizacja PBPC – G-CSF
Mobilizacja PBPC – G-CSF
Pobranie szpiku – remisja – 1000ml
Pobranie szpiku – remisja – 1000ml
Mieloablacyjna terapia kondycjonująca Bu/Cy
Mieloablacyjna terapia kondycjonująca Bu/Cy
Infuzja PBSC i terapia wspomagajaca
Infuzja PBSC i terapia wspomagajaca
PBSCT u chorych z MDS a BMT
PBSCT u chorych z MDS a BMT
Progenitory
Progenitory
hemo
hemo
poetyczne po mobilizacji z krwi
poetyczne po mobilizacji z krwi
obwodowej
obwodowej
Szybsze wzsczepienie – engraftment
Szybsze wzsczepienie – engraftment
Szybsza restytucja hemopoezy
Szybsza restytucja hemopoezy
Mniejsze zapotrzebowanie na terapie wspomagającą
Mniejsze zapotrzebowanie na terapie wspomagającą
Mniejsza całkowita toksycznośc i śmiertelnośc
Mniejsza całkowita toksycznośc i śmiertelnośc
procedury PBSCT
procedury PBSCT
Opóźniona odbudowa hemopoetyczna po
Opóźniona odbudowa hemopoetyczna po
konwencjonalnej chemioterapii przeciwbiałaczkowej
konwencjonalnej chemioterapii przeciwbiałaczkowej
– trudna kolekcja komórek CD34+ z
– trudna kolekcja komórek CD34+ z
e
e
szpiku.
szpiku.
Auto-PB
Auto-PB
S
S
CT – terapia wspomagająca
CT – terapia wspomagająca
Sterylne pokoje
Sterylne pokoje
Profilaktyka przeciwinfekcyjna
Profilaktyka przeciwinfekcyjna
Sterylne pożywienie
Sterylne pożywienie
Gorączka >38,5-antybiotyki o szerokim spektrum
Gorączka >38,5-antybiotyki o szerokim spektrum
Profilaktyka przeciwpasożytnicza (kotrimoksazol lub
Profilaktyka przeciwpasożytnicza (kotrimoksazol lub
pentamidyna w inhalacji)
pentamidyna w inhalacji)
Płytki < 15x10
Płytki < 15x10
9
9
/l – napromieniane KKPt
/l – napromieniane KKPt
Hb < 8,0g/dl napromieniane KKCz
Hb < 8,0g/dl napromieniane KKCz
U chorych CMV seronegatywnych – seronegatywne
U chorych CMV seronegatywnych – seronegatywne
preparaty krwiopochodne
preparaty krwiopochodne
ZESPOŁY
ZESPOŁY
MIELODYSPLASTYCZN
MIELODYSPLASTYCZN
E
E
Ewa Mendek-Czajkowska
Ewa Mendek-Czajkowska
Klinika Hematologii IHiT
Klinika Hematologii IHiT
24
24
.
.
11.
11.
2008r
2008r