Neurobiologia

Neurobiologia

zespołu stresu

zespołu stresu

pourazowego

pourazowego

Doc. d

Doc. d

r hab.

r hab.

med. Janusz Heitzman

med. Janusz Heitzman

Instytut Psychiatrii i Neurologii

Instytut Psychiatrii i Neurologii



PTSD – najczęstsze zaburzenie

PTSD – najczęstsze zaburzenie

psychiatryczne po ekspozycji na uraz

psychiatryczne po ekspozycji na uraz

 

 



Zdarzenie urazowe przyspiesza:

Zdarzenie urazowe przyspiesza:

- zaburzenia nastroju

- zaburzenia nastroju

- inne zaburzenia lękowe

- inne zaburzenia lękowe

- nadużywanie substancji

- nadużywanie substancji

- zaburzenia jedzenia

- zaburzenia jedzenia

- zaburzenia dysocjacyjne

- zaburzenia dysocjacyjne

- zaburzenia osobowości

- zaburzenia osobowości

 

 



Zmiany biologiczne po urazie powinny

Zmiany biologiczne po urazie powinny

przypominać te w badaniach nad stresem

przypominać te w badaniach nad stresem

u zwierząt

u zwierząt

Różne odpowiedzi w 6 miesięcy po

Różne odpowiedzi w 6 miesięcy po

traumie

traumie

(R. Yehuda, 2001)

(R. Yehuda, 2001)

Podstawy neuroendokrynologii

Podstawy neuroendokrynologii

urazu i PTSD

urazu i PTSD

Oś PPN – najważniejszy system biologiczny

Oś PPN – najważniejszy system biologiczny

koordynujący ostrą i chroniczną reakcję na stres

koordynujący ostrą i chroniczną reakcję na stres

Uraz

Stres

serotonina

inne neurotransmitery

noradrenalina

podwzgórze

CRF

Przysadka

Receptory glikokortykodowe

ACTH

Nadnercza

Kortyzol

Dobowa sekrecja kortyzolu

Dobowa sekrecja kortyzolu

z moczem

z moczem

(R.Yehuda i in., 1993)

(R.Yehuda i in., 1993)

Dobowa sekrecja kortyzolu

Dobowa sekrecja kortyzolu

z moczem w PTSD

z moczem w PTSD

(R. Yehuda, 1997)

(R. Yehuda, 1997)

PODWZGÓRZE

+

-

+

Wejście neuronalne

CRF

AVP

PRZYSADKA

+

-

-

SRIF

ACTH

B-endorfiny

PODWZGÓRZE

+

PRZYSADKA

+

CR
F

+

ACT
H

Rdzeń

nadnerczy

Pobudzenie
Sympatyczne

Kora nadnerczy

+

+

Adrenalina

Noradrenal
ina

+

Natychmiastowa

Natychmiastowa

aktywacja SUN

aktywacja SUN





   

   

Tętno

Tętno

·

·

       RR

       RR

·       Perfuzja glukozy do mięśni i organów

·       Perfuzja glukozy do mięśni i organów

·       Wzrost energii w mięśniach

·       Wzrost energii w mięśniach

szkieletowych

szkieletowych

Rola PPN w stresie

Rola PPN w stresie



Aktywacja SUN

Aktywacja SUN



Aktywacja PPN

Aktywacja PPN



Korelacja kortyzolu i katecholamin

Korelacja kortyzolu i katecholamin

- 

- 

katecholaminy – dostęp do energii

katecholaminy – dostęp do energii

- 

- 

kortyzol – wyłączenie sympatycznej aktywacji

kortyzol – wyłączenie sympatycznej aktywacji

- 

- 

kortyzol – inicjowanie zakończenia reakcji obron

kortyzol – inicjowanie zakończenia reakcji obron

neuronalnych

neuronalnych



Kortyzol – supresja osi PPN, negatywne hamowanie,

Kortyzol – supresja osi PPN, negatywne hamowanie,

oddziaływanie kortyzolu na przysadkę, podwzgórze

oddziaływanie kortyzolu na przysadkę, podwzgórze

itp.

itp.



Odtwarzanie prawidłowych poziomów hormonów

Odtwarzanie prawidłowych poziomów hormonów

Rola osi PPN w stresie

Rola osi PPN w stresie

- 

- 

Kortyzol hormon przeciw stresowy

Kortyzol hormon przeciw stresowy

 

 

-  

-  

Negatywny, chroniczny stres –

Negatywny, chroniczny stres –

toksyczność kortyzolu

toksyczność kortyzolu

 

 

-  

-  

Im większy stres – tym więcej

Im większy stres – tym więcej

kortyzolu

kortyzolu

(Selye, 1956)

(Selye, 1956)

Zmiany w osi HPA

Zmiany w osi HPA

PTSD

Chroniczny stres

-  Obniżony poziom

kortyzolu
 

-  Podwyższona

wrażliwość receptorów
GRs
 

-  Silniejsze

hamowanie
negatywnego odzewu
 

-  System PPN staje się

progresywnie czuły

- Podwyższony poziom

kortyzolu

-  Obniżony odzew

receptorów GRs
 

-  Ograniczenie

negatywnego odzewu
 

-  System PPN staje się

progresywnie bardziej
znieczulony

Stres przewlekły a PTSD -

Stres przewlekły a PTSD -

różnicowanie

różnicowanie

przewlekła

przewlekła

hiper

hiper

kortyzolemia

kortyzolemia

Stres przewlekły

Stres przewlekły

aktywacja osi PPN

aktywacja osi PPN

obniżenie nastroju

obniżenie nastroju

PTSD:

- uraz psychiczny
- brak

bezpośredniego
działania stresora

- hipo

kortyzolemia

- utrwalone objawy

Stres przewlekły w wymiarze diagnostycznym

nie jest tożsamy z PTSD

Stres przewlekły w wymiarze diagnostycznym

nie jest tożsamy z PTSD

Przewlekły stres

Przewlekły stres



Ryzyko zagrożenia życia

Ryzyko zagrożenia życia

- 

- 

ch. układu krążenia

ch. układu krążenia

- 

- 

cukrzyca

cukrzyca

- 

- 

depresja

depresja

 

 



Mechanizm biologiczny – aktywacja PPN

Mechanizm biologiczny – aktywacja PPN



Zaburzone układy neuroprzekaźnikowe

Zaburzone układy neuroprzekaźnikowe



Zaburzona regulacja immunologiczna

Zaburzona regulacja immunologiczna



Depresja

Depresja

predyspozycja – stres

predyspozycja – stres



Sprzężenie zwrotne ujemne – regulatorem

Sprzężenie zwrotne ujemne – regulatorem

osi PPN

osi PPN



Wzrost ekspresji GRs - szybsze

Wzrost ekspresji GRs - szybsze

hamowanie PPN

hamowanie PPN

Zaburzenia w funkcjonowaniu osi PPN

Zaburzenia w funkcjonowaniu osi PPN

w depresji

w depresji

Nadmierna aktywacja osi PPN

Nadmierna aktywacja osi PPN

CRF w p.m-r

CRF w p.m-r

Na w p.m-r

Na w p.m-r

ekspresji CRF i CRF mRNA w

ekspresji CRF i CRF mRNA w

podwzgórzu

podwzgórzu

podstawowych stężeń kortyzolu w

podstawowych stężeń kortyzolu w

surowicy

surowicy

ACTH CRF

ACTH CRF

ACTH Deksametazon (hamowanie

ACTH Deksametazon (hamowanie

wydz.

wydz.

kortyzolu)

kortyzolu)

Aktywność GRs w limfocytach

Aktywność GRs w limfocytach

Stężenie kortyzolu w okresie

Stężenie kortyzolu w okresie

traumy

traumy

a późniejsze zaburzenie

a późniejsze zaburzenie

(R. Yehuda)

(R. Yehuda)

Neurotoksyczny efekt

Neurotoksyczny efekt

przewlekłego stresu

przewlekłego stresu





    

    

Kortyzol

Kortyzol

Uszkodzenie neuronów hipokampa

Uszkodzenie neuronów hipokampa

(aboryzacja i degeneracja dendrytów )

(aboryzacja i degeneracja dendrytów )



  

  

Kompleks steryd – receptor

Kompleks steryd – receptor

(Łączenie się z promotorami genów)

(Łączenie się z promotorami genów)



Aktywacja ekspresji genów

Aktywacja ekspresji genów

Aktywacja j. migdałowatych w

Aktywacja j. migdałowatych w

PTSD

PTSD







aktywności jąder migdałowatych

aktywności jąder migdałowatych

(Liberzon i inn,

(Liberzon i inn,

1999 )

1999 )

•

weterani wojenni

weterani wojenni

•

badania SPECT

badania SPECT







aktywności j. migdałowatych

aktywności j. migdałowatych

(Rauch,

(Rauch,

2001)

2001)

•

fMRI przy teście maskowanych twarzy

fMRI przy teście maskowanych twarzy

Aktywacja jądra migdałowatego w

Aktywacja jądra migdałowatego w

PTSD

PTSD

Trauma

Trauma

sensytyzacja

sensytyzacja

jadro migdałowate

jadro migdałowate

podwzgórze – PPN, sun

podwzgórze – PPN, sun

m. sinawe - Na

m. sinawe - Na

j. parabrachialne – hiperwentylacja

j. parabrachialne – hiperwentylacja

twór siatkowaty – reakcja zaskoczenia

twór siatkowaty – reakcja zaskoczenia

Zmiany anatomiczne w PTSD i

Zmiany anatomiczne w PTSD i

depresji

depresji



U osób predysponowanych genetycznie

U osób predysponowanych genetycznie



Hipokamp (zmniejszenie), kora przedczołowa

Hipokamp (zmniejszenie), kora przedczołowa

(zanik)

(zanik)



Zmniejszenie hipokampa w PTSD jest genetycznie

Zmniejszenie hipokampa w PTSD jest genetycznie

uwarunkowanym wskaźnikiem podatności na PTSD

uwarunkowanym wskaźnikiem podatności na PTSD



Objawy PTSD – u tych, którzy genetycznie mają

Objawy PTSD – u tych, którzy genetycznie mają

zmniejszoną objętość hipokampa

zmniejszoną objętość hipokampa



Mniejsza objętość hipokampa w depresji – historia

Mniejsza objętość hipokampa w depresji – historia

traumy w przeszło

traumy w przeszło

ś

ś

ci (22%)

ci (22%)



Mniejsza objętość hipokampa w PTSD ok. 0,8%

Mniejsza objętość hipokampa w PTSD ok. 0,8%

objętości (MRI)

objętości (MRI)

(Bremner, 1997)

(Bremner, 1997)

Skutki zmniejszenia objętości

Skutki zmniejszenia objętości

hipokampa

hipokampa

w PTSD

w PTSD



Większe uwarunkowanie lękowe

Większe uwarunkowanie lękowe



Szybsze przyswojenie reakcji unikania

Szybsze przyswojenie reakcji unikania



Nadwrażliwość lękowa na bodźce akustyczne

Nadwrażliwość lękowa na bodźce akustyczne



Obniżona zdolność do neuroendokrynnej

Obniżona zdolność do neuroendokrynnej

regulacji osi PPN

regulacji osi PPN



Predyspozycja do silnych i przewlekłych reakcji

Predyspozycja do silnych i przewlekłych reakcji

emocjonalnych

emocjonalnych



Predyspozycja do silnych reakcji hormonalnych

Predyspozycja do silnych reakcji hormonalnych

na wtórny uraz (predyspozycja do PTSD)

na wtórny uraz (predyspozycja do PTSD)

Rola prawej półkuli w rozwoju

Rola prawej półkuli w rozwoju

PTSD

PTSD



objawy PTSD odpowiadają zaburzeniu funkcji prawej

objawy PTSD odpowiadają zaburzeniu funkcji prawej

półkuli ( van der Kolk, 1996 )

półkuli ( van der Kolk, 1996 )



PTSD: dysfunkcja prawej półkuli ( kory przedczołowej

PTSD: dysfunkcja prawej półkuli ( kory przedczołowej

nadoczodołowej ) (Koenen i inn., 2001 )

nadoczodołowej ) (Koenen i inn., 2001 )



reakcja dysocjacyjna związana z dysfunkcją półkuli prawej

reakcja dysocjacyjna związana z dysfunkcją półkuli prawej

( Weinberg, 2000; Schore, 2001)

( Weinberg, 2000; Schore, 2001)



główny rozwój półkuli prawej do 2 rż

główny rozwój półkuli prawej do 2 rż



relacje z osobami znaczącymi ( attachment experiences )

relacje z osobami znaczącymi ( attachment experiences )

do 2 rż :

do 2 rż :

•

istotny wpływ na rozwój mózgu (de Bellis i inn., 1999)

istotny wpływ na rozwój mózgu (de Bellis i inn., 1999)

•

poczucie bezpieczeństwa, poczucie ja, samoregulacja

poczucie bezpieczeństwa, poczucie ja, samoregulacja

emocjonalna, spójność reakcji emocjonalnych, w tym

emocjonalna, spójność reakcji emocjonalnych, w tym

neurohormonalnej (Shore, 2002 )

neurohormonalnej (Shore, 2002 )

•

distres

distres





zaburzenie regulacji odpowiedzi stresowej

zaburzenie regulacji odpowiedzi stresowej

półkuli prawej (Brake i inn., 2000 )

półkuli prawej (Brake i inn., 2000 )

Zmiany neurobiologiczne w

Zmiany neurobiologiczne w

PTSD

PTSD

Psychofizjologia

Psychofizjologia

-

-

RR

RR

-

-

 

 

tętno

tętno

- 

- 

wzmożona reaktywność na bodźce akustyczne (test na

wzmożona reaktywność na bodźce akustyczne (test na

mrugnięcia)

mrugnięcia)

 

 

Dysfunkcja nadnerczy

Dysfunkcja nadnerczy

- 

- 

nadczynność SUN (+ - )

nadczynność SUN (+ - )

 

 

Sen w PTSD

Sen w PTSD

- 

- 

zaburzenie (objaw operacyjny)

zaburzenie (objaw operacyjny)

- 

- 

dysfunkcja REM (?)

dysfunkcja REM (?)

 

 

Pamięć

Pamięć

- 

- 

krótkoterminowa

krótkoterminowa

- 

- 

dysfunkcja werbalna

dysfunkcja werbalna

Oś PPN w PTSD

Oś PPN w PTSD



niski kortyzol w osoczu

niski kortyzol w osoczu



niski kortyzol w moczu (24h)

niski kortyzol w moczu (24h)



większa supresja kortyzolu na

większa supresja kortyzolu na

małe dawki deksametazonu

małe dawki deksametazonu

PTSD

PTSD

oś katecholaminegiczna // oś

oś katecholaminegiczna // oś

PPN

PPN



współdziałanie (tandem) - bliskie

współdziałanie (tandem) - bliskie

sąsiedztwo receptorów katecholamin i

sąsiedztwo receptorów katecholamin i

glikokortykoidów (w LC)

glikokortykoidów (w LC)



stymulacja receptorów α 2

stymulacja receptorów α 2

adrenergicznych hamuje funkcje osi PPN

adrenergicznych hamuje funkcje osi PPN

 

 



noradrenalina hamuje oś PPN

noradrenalina hamuje oś PPN

OŚRODKOWY

UKŁAD NERWOWY

PRZYSADKA

CR
F

LIMFOCYTY

CR
F

ACT
H

ACT
H

NADNERCZA

Kortykosterydy

PTSD

PTSD

Oś katecholaminergiczna // oś

Oś katecholaminergiczna // oś

PPN

PPN



Stan hiperadrenergiczny - Na

Stan hiperadrenergiczny - Na



Podwyższona aktywność LC

Podwyższona aktywność LC



LC – główne źródło unerwienia noradrenergicznego,

LC – główne źródło unerwienia noradrenergicznego,

u. limbicznego, kory mózgowej, móżdżku. Podwzgórza

u. limbicznego, kory mózgowej, móżdżku. Podwzgórza



LC – szczególne znaczenie w reakcji stresowej

LC – szczególne znaczenie w reakcji stresowej

 

 



Wzajemne oddziaływanie glikokortykoidów i LC

Wzajemne oddziaływanie glikokortykoidów i LC

 

 



Glikokortykoidy centralna sympatyczna i

Glikokortykoidy centralna sympatyczna i

rdzeniowo-nadnerczowa transmisja noradrenergiczna

rdzeniowo-nadnerczowa transmisja noradrenergiczna



U. noradrenergiczny – regulacja PPN

U. noradrenergiczny – regulacja PPN

•

wpływ na wydzielanie CRF

wpływ na wydzielanie CRF

•

sympatyczne unerwienie nadnerczy

sympatyczne unerwienie nadnerczy

Niski poziom kortyzolu w

Niski poziom kortyzolu w

PTSD

PTSD

Nie jest zależny od:

Nie jest zależny od:



wcześniejszego spełnienia kryterium

wcześniejszego spełnienia kryterium

uzależnienia

uzależnienia



aktualnej dużej depresji

aktualnej dużej depresji



płci

płci



rodzaju urazu

rodzaju urazu



wieku traumatyzacji

wieku traumatyzacji



czasu trwania objawów

czasu trwania objawów



wieku w jakim jest badanie

wieku w jakim jest badanie



lat trwania objawów

lat trwania objawów

Korytyzol w PTSD

Korytyzol w PTSD



Jest potwierdzony w moczu, osoczu i w ślinie

Jest potwierdzony w moczu, osoczu i w ślinie

(eliminacja rzeczywistego i przewidywanego

(eliminacja rzeczywistego i przewidywanego

stresu ukłucia)

stresu ukłucia)



Jest wynikiem permanentnego podwyższenia

Jest wynikiem permanentnego podwyższenia

regulowania GRs przed czynniki

regulowania GRs przed czynniki

przedstresowe (nie u wszystkich naraż

przedstresowe (nie u wszystkich naraż

o

o

nych).

nych).

  

  

Wczesna ekspozycja

Wczesna ekspozycja

predysponuje czy uodparnia ?

predysponuje czy uodparnia ?

Zwiększona czułość GRs w

Zwiększona czułość GRs w

PTSD

PTSD



Efekt kortyzolu – zdolność wiązania GRs w

Efekt kortyzolu – zdolność wiązania GRs w

cytoplazmie komórki

cytoplazmie komórki



Kompleks steryd – receptor przenika do

Kompleks steryd – receptor przenika do

jądra

jądra



Inicjacja transkrypcji mRNA

Inicjacja transkrypcji mRNA



Inicjacja syntezy protein ( zmiana

Inicjacja syntezy protein ( zmiana

struktury i funkcji komórek)

struktury i funkcji komórek)

„

„

Opór glikokortykoidów”

Opór glikokortykoidów”



Obniżona czułość GRs

Obniżona czułość GRs

 

 



Osłabiony efekt behawioralny sterydów

Osłabiony efekt behawioralny sterydów



Depresja (Kortyzol)

Depresja (Kortyzol)

- 

- 

brak zaburzeń endokrynologicznych (z.

brak zaburzeń endokrynologicznych (z.

Cushinga)

Cushinga)

- 

- 

brak toksycznego uszkodzenia hipokampa

brak toksycznego uszkodzenia hipokampa

Kortyzol w zaburzeniach

Kortyzol w zaburzeniach

psychicznych

psychicznych

90
80
70
60
50
40
30
20
10

0

Kortyzol w
moczu
g/dobę

PTSD

Depresja

Mania Psychoza Zaburzenia

paniczne

Kortyzol w zaburzeniach

Kortyzol w zaburzeniach

psychicznych

psychicznych

Receptory glikokortykoidowe
(Limfocyty)

8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000

0

9000

PTSD

Depresja

Mania Psychoza Zaburzenia

paniczne

Wyższa czułość GRs w

Wyższa czułość GRs w

PTSD

PTSD



Większa liczba receptorów w limfocytach

Większa liczba receptorów w limfocytach



Prowokacja deksametazonowa (test DST)

Prowokacja deksametazonowa (test DST)

-

-

obniżenie liczby GRs w limfocytach

obniżenie liczby GRs w limfocytach

 

 



GRs w PTSD

GRs w PTSD

-

-

większa reakcja na deksametazon

większa reakcja na deksametazon



Im większa liczba GRs w przysadce i innych

Im większa liczba GRs w przysadce i innych

tkankach PPN – tym bardziej zwiększa się

tkankach PPN – tym bardziej zwiększa się

negatywny odzew osi PPN

negatywny odzew osi PPN

Deksametazon

Deksametazon

Standard

Standard

-

-

Tłumienie wydzielania kortyzolu

Tłumienie wydzielania kortyzolu

(poprzez stymulację GRs,

(poprzez stymulację GRs,

naśladujących jego efekt)

naśladujących jego efekt)

 

 

- Diagnostyka obniżonej reakcji

- Diagnostyka obniżonej reakcji

negatywnej na poziomie podwzgórza

negatywnej na poziomie podwzgórza

lub przysadki

lub przysadki

 

 

PTSD – zwiększona supresja kortyzolu

PTSD – zwiększona supresja kortyzolu

PTSD: test hamowania

PTSD: test hamowania

deksametazonem ( DST )

deksametazonem ( DST )

(R.

(R.

Yehuda, 1997)

Yehuda, 1997)

Zwiększona wrażliwość

Zwiększona wrażliwość

negatywnego hamowania PPN

negatywnego hamowania PPN

w PTSD

w PTSD



Test DST (syntetyczny steryd

Test DST (syntetyczny steryd

imitujący skutki kortyzolu)

imitujący skutki kortyzolu)



Wyższy kortyzol – mniejsze

Wyższy kortyzol – mniejsze

hamowanie

hamowanie



PTSD – zwiększona supresja (a

PTSD – zwiększona supresja (a

nie klasyczny brak supresji)

nie klasyczny brak supresji)

Rola CRF

Rola CRF



Synteza w jądrze przykomorowym podwzgórza

Synteza w jądrze przykomorowym podwzgórza



„

„

neurotransmiter stresu”

neurotransmiter stresu”



przedni płat przysadki – jako CRH wpływa na

przedni płat przysadki – jako CRH wpływa na

część osi LPPN

część osi LPPN



wzmaga skutki stresopodobne

wzmaga skutki stresopodobne



efekty lękopodobne

efekty lękopodobne



lękogeniczne efekty awersyjne

lękogeniczne efekty awersyjne

(prokonfliktowe)

(prokonfliktowe)



mediowanie agresji i zadań obronnych

mediowanie agresji i zadań obronnych

Receptory CRF

Receptory CRF

Typ : CRF 1

Typ : CRF 1

Typ : CRF 2

Typ : CRF 2

 

 

R CRF 1

R CRF 1

– kodowanie protein 415

– kodowanie protein 415

aminokwasów

aminokwasów

(odwrotne powinowactwo do wiązania CRF)

(odwrotne powinowactwo do wiązania CRF)

 

 

R CRF 2 α

R CRF 2 α

– kodowanie protein 411

– kodowanie protein 411

aminokwasów

aminokwasów

R CRF 2 β

R CRF 2 β

–

–

kodowanie protein 431

kodowanie protein 431

aminokwasów

aminokwasów

Regulacyjna rola CRF w

Regulacyjna rola CRF w

PTSD

PTSD



Podwyższony odzew negatywny

Podwyższony odzew negatywny



Nadsupresja kortyzolu (DST)

Nadsupresja kortyzolu (DST)



Koncentracja CRF ( )w p. m-r podwzgórza

Koncentracja CRF ( )w p. m-r podwzgórza



Reakcja ACTH ( ) na CRF - stępiona

Reakcja ACTH ( ) na CRF - stępiona

Przyczyny (hipoteza)

Przyczyny (hipoteza)

 

 

„

„

downregulacja” - zmniejszenie reaktywności

downregulacja” - zmniejszenie reaktywności

receptora CRF przysadki przez wzrost

receptora CRF przysadki przez wzrost

wychwytu CRF

wychwytu CRF

w podwzgórzu

w podwzgórzu

Test stymulacji

Test stymulacji

metyraponem

metyraponem



Metyrapon – okresowa blokada

Metyrapon – okresowa blokada

syntezy kortyzolu z jego

syntezy kortyzolu z jego

bezpośredniego prekursora (11-

bezpośredniego prekursora (11-

dezoksykortyzolu)

dezoksykortyzolu)



Usuwa wpływ negatywnego odzewu na

Usuwa wpływ negatywnego odzewu na

przysadkę

przysadkę



Natychmiastowy wzrost ACTH i 11-

Natychmiastowy wzrost ACTH i 11-

dezoksykortyzolu w PTSD

dezoksykortyzolu w PTSD



W PTSD (klasycznie) CRF

W PTSD (klasycznie) CRF

zwiększony odzew negatywny ACTH

zwiększony odzew negatywny ACTH

Neurobiologia PTSD - kierunki

Neurobiologia PTSD - kierunki

badań

badań

Podwzgórze

Podwzgórze

CRF

Przysadk

a

+ AVP

+ ACTH

Nadnercz

a

NP Y

allopregnanolon

Kortyzol

DHEA

+/

-

+/

-

DHEA i PTSD

DHEA i PTSD



Niski kortyzol w PTSD – badania w populacji męskiej

Niski kortyzol w PTSD – badania w populacji męskiej



DHEA i DHEAS

DHEA i DHEAS



Im wyższy poziom tym wyższy wskaźnik objawów PTSD

Im wyższy poziom tym wyższy wskaźnik objawów PTSD



Aktywność antyglikokortykosteroidowa ( w mózgu mechanizm

Aktywność antyglikokortykosteroidowa ( w mózgu mechanizm

różny od klasycznego antagonizmu GRs)

różny od klasycznego antagonizmu GRs)



Leczenie mifepristonem (RU 486) daje wzrost odpowiedzi ACTH i

Leczenie mifepristonem (RU 486) daje wzrost odpowiedzi ACTH i

kortyzolu na podawanie CRF

kortyzolu na podawanie CRF



Antagonizm negatywnego sprzężenia zwrotnego glikokortykoidow

Antagonizm negatywnego sprzężenia zwrotnego glikokortykoidow

w mózgu i przysadce (przez (RU 486) daje efekt poprzez ACTH

w mózgu i przysadce (przez (RU 486) daje efekt poprzez ACTH



Moduluje NMDA i antagonizuje funkcję R GABA (A)

Moduluje NMDA i antagonizuje funkcję R GABA (A)



Wzmożenie reaktywności w PTSD (wzrost ACTH po metyraponie)

Wzmożenie reaktywności w PTSD (wzrost ACTH po metyraponie)



Metyrapon podwyższa nadnerczowe androgeny (DHEA) –

Metyrapon podwyższa nadnerczowe androgeny (DHEA) –

steroidowe prekursory kortyzolu są włączone w szlak androgenów

steroidowe prekursory kortyzolu są włączone w szlak androgenów

DHEA i PTSD

DHEA i PTSD



Wzrost DHEA - wzrost ACTH (antagonizm ujemnego

Wzrost DHEA - wzrost ACTH (antagonizm ujemnego

sprzężenia zwrotnego kortyzolu). Wzmocnienie transmisji

sprzężenia zwrotnego kortyzolu). Wzmocnienie transmisji

noradrenergicznej (stymulacja rec. N-metylo D – aspartatyny

noradrenergicznej (stymulacja rec. N-metylo D – aspartatyny

– antagonizacja inhibicji GABA- ergicznej neuronów

– antagonizacja inhibicji GABA- ergicznej neuronów

przysadki)

przysadki)



DHEA (S) – mogą wpływać na adaptację osi PPN na stres jak i

DHEA (S) – mogą wpływać na adaptację osi PPN na stres jak i

na objawy PTSD

na objawy PTSD



Konwersja DHEA do DHEAS jest (?) inhibowana przez

Konwersja DHEA do DHEAS jest (?) inhibowana przez

estrogeny i stymulowana przez testosteron

estrogeny i stymulowana przez testosteron



DHEAS – brak właściwości antyglikokortykoidowych

DHEAS – brak właściwości antyglikokortykoidowych



Tępa odpowiedź DHEA na stres urazowy ogranicza stopień

Tępa odpowiedź DHEA na stres urazowy ogranicza stopień

do jakiego PPN może zareagować w odpowiedzi na stres

do jakiego PPN może zareagować w odpowiedzi na stres



DHEA – właściwości protekcyjne wobec uszkodzeń

DHEA – właściwości protekcyjne wobec uszkodzeń

aminokwasowych i oksydacyjnych wywołanych przez stres

aminokwasowych i oksydacyjnych wywołanych przez stres

emocjonalny, stymuluje neurogenezę w hipokampie

emocjonalny, stymuluje neurogenezę w hipokampie

DHEA i PTSD

DHEA i PTSD



Różnice w wydzielaniu DHEA podczas stresu mogą

Różnice w wydzielaniu DHEA podczas stresu mogą

wpływać na objętość hipokampa w PTSD

wpływać na objętość hipokampa w PTSD



Mniejsza obj. hipokampa jest stymulowana genetycznie i

Mniejsza obj. hipokampa jest stymulowana genetycznie i

predysponuje do PTSD bardziej niż sam uraz

predysponuje do PTSD bardziej niż sam uraz



Niski poziom DHEA jest związany z redukcją rozmiaru i

Niski poziom DHEA jest związany z redukcją rozmiaru i

funkcją hipokampa (Morgan, 2001)

funkcją hipokampa (Morgan, 2001)



Istnieje korelacja miedzy podstawowym poziomem DHEA w

Istnieje korelacja miedzy podstawowym poziomem DHEA w

surowicy a liczbą wcześniejszych doświadczeń urazowych

surowicy a liczbą wcześniejszych doświadczeń urazowych



DHEA(S) stymuluje aktywność monoaminpodczas stresu i

DHEA(S) stymuluje aktywność monoaminpodczas stresu i

przyczynia się do nadreaktywności noradrenergicznej w

przyczynia się do nadreaktywności noradrenergicznej w

PTSD

PTSD



DHEA(S) w PTSD może przyczyniać się do zaburzeń snu,

DHEA(S) w PTSD może przyczyniać się do zaburzeń snu,

niepokoju, agresji, zaburzeń pamięci

niepokoju, agresji, zaburzeń pamięci



Istnieje negatywny (ujemny) związek pomiędzy

Istnieje negatywny (ujemny) związek pomiędzy

odpowiedzią DHEA na aktywację nadnerczy a objawami

odpowiedzią DHEA na aktywację nadnerczy a objawami

klinicznymi PTSD

klinicznymi PTSD

Neurobiologia – Neuropsychologia

 

PTSD - szczególny stanem świadomości
       obrazy urazu pozostają w mózgu
       nie znikają
       najwyżej ulegają przekształceniu.
  

uraz stresor distres

 

    Brak możliwości natychmiastowego

przywrócenie przedurazowej równowagi,

 
    Pozostawanie w świadomości w jako odbicie w

strukturach neuronalnych: widzianego obrazu,

odczuwanego bólu, słyszalnych dźwięków,

specyficznego zapachu, fizycznej słabości itp.

 
    Pozostawanie śladu moralnego napiętnowania,

zniszczonego wizerunku poczucia własnej

tożsamości

Neurobiologia – Neuropsychologia

 

   

Procesy przetwarzania przez mózg

informacji związanych z urazem
wykorzystują procesy pamięciowe i
związane z uwagą, nie zawsze w sposób
świadomy

 

·   Zmieniona pod wpływem urazu

świadomość powoduje, że uraz staje się
zjawiskiem nie zewnętrznym, ale
umiejscowionym wewnątrz mózgu
symbolem.

 
·   Zdolność mózgu człowieka do habituacji

bodźców powoduje, że powtarzające się
bodźce zaskakujące i będące źródłem
stresu, są zapamiętane i zaadaptowane

Objawy PTSD

   nie są efektem dezadaptacji – odrzucenia
   są przystosowaniem się do bodźców
   zmieniając wewnątrzmózgowe systemy

neurobiologiczne (świadomość),
powodują pojawianie się zmienionego,
nieakceptowanego zachowania

Wnioski

Wnioski

Badania biologiczne

Badania biologiczne



Stany niskiego ale i wysokiego wyrzutu kortyzolu są

Stany niskiego ale i wysokiego wyrzutu kortyzolu są

związane z grupami osób spełniającymi kryteria PTSD

związane z grupami osób spełniającymi kryteria PTSD



Nie ma prostej zależności pomiędzy wyrzutem kortyzolu a

Nie ma prostej zależności pomiędzy wyrzutem kortyzolu a

PTSD

PTSD



DHEA wpływa na rozumienie heterogeniczności w PTSD

DHEA wpływa na rozumienie heterogeniczności w PTSD



Podtypy lub objawy PTSD korelują z różnymi schematami osi

Podtypy lub objawy PTSD korelują z różnymi schematami osi

PPN

PPN



U kobiet z PTSD w okresie okołomenopauzalnym i

U kobiet z PTSD w okresie okołomenopauzalnym i

pokwitaniowym obserwuje się wzrost kortyzolu

pokwitaniowym obserwuje się wzrost kortyzolu



PTSD (heterogenny kompleks objawów) – jest regulowany

PTSD (heterogenny kompleks objawów) – jest regulowany

przez kortyzol zmieniający substraty neuronalne na wielu

przez kortyzol zmieniający substraty neuronalne na wielu

poziomach i reagujący z dużą liczba neurotransmiterów

poziomach i reagujący z dużą liczba neurotransmiterów



Nie tyko kortyzol ale i DHEA kształtują oś PPN, adaptację,

Nie tyko kortyzol ale i DHEA kształtują oś PPN, adaptację,

zachowanie i poznanie w ekstremalnym stresie

zachowanie i poznanie w ekstremalnym stresie



Na aktywność PPN w stresie ma wpływ nikotyna, kofeina,

Na aktywność PPN w stresie ma wpływ nikotyna, kofeina,

alkohol, kokaina i leki

alkohol, kokaina i leki

Wnioski

Wnioski

Badania biologiczne

Badania biologiczne



Obalają mit kontrowersyjności diagnozy

Obalają mit kontrowersyjności diagnozy

PTSD

PTSD



Pomagają wyjaśnić, że PTSD jest

Pomagają wyjaśnić, że PTSD jest

szczególnym rodzajem reakcji stresowej

szczególnym rodzajem reakcji stresowej

związanej z progresywnym uczuleniem

związanej z progresywnym uczuleniem

systemu biologicznego

systemu biologicznego



Diagnoza PTSD wykracza poza społeczną i

Diagnoza PTSD wykracza poza społeczną i

polityczną konceptualizację traumy

polityczną konceptualizację traumy