LEKI WPŁYWAJĄCE NA

LEKI WPŁYWAJĄCE NA

AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI,

AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI,

UKŁAD KRZEPNIĘCIA I

UKŁAD KRZEPNIĘCIA I

FIBRYNOLIZĘ

FIBRYNOLIZĘ

LEKI WPŁYWAJĄCE NA

LEKI WPŁYWAJĄCE NA

AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI,

AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI,

UKŁAD KRZEPNIĘCIA I

UKŁAD KRZEPNIĘCIA I

FIBRYNOLIZĘ

FIBRYNOLIZĘ

Czynniki wpływające na prawidłową

agregację

Czynniki wpływające na prawidłową

agregację

LEKI ANTYAGREGACYJNE

LEKI ANTYAGREGACYJNE

• TXA2 # Prostacykliny
• ADP
• AVP (argininowa wazopresyna)
• Czynnik vWf
• Kolagen
• Układ adrenergiczny
• Receptory GP IIb/IIIa

• TXA2 # Prostacykliny
• ADP
• AVP (argininowa wazopresyna)
• Czynnik vWf
• Kolagen
• Układ adrenergiczny
• Receptory GP IIb/IIIa

Proces adhezji i agregacji płytek

Molekuły adhezyjne

GPIIa/IIIb

w niezaktywowanych

płytkach wykazują niskie powinowactwo do fibrynogenu,
natomiast po aktywacji ich zdolność do łączenia się z
fibrynogenem znacznie wzrasta i odgrywa istotną rolę w
procesie agregacji płytek i formowaniu się zakrzepu
płytkowego

GPIIb/IIIa
!!

Mechanizm działania leków

antyagregacyjnych

Abciximab
Tirofiban
Eptifibatyd

KASKADA KWASU ARACHIDONOWEGO

KASKADA KWASU ARACHIDONOWEGO

W trombocytach – z PGG

2

powstaje TXA

2

• zwęża naczynia krwionośne
• zwiększa adhezję; agregację i rozpad płytek

W trombocytach – z PGG

2

powstaje TXA

2

• zwęża naczynia krwionośne
• zwiększa adhezję; agregację i rozpad płytek

W endothelium i miocytach z PGG

2

- powstaje

przeciwstawnie działająca prostacyklina PGI

2

.

W endothelium i miocytach z PGG

2

- powstaje

przeciwstawnie działająca prostacyklina PGI

2

.

W mastocytach powstają

prostaglandyny PGE

2

W mastocytach powstają

prostaglandyny PGE

2

• zwiększają przepływ w błonie śluzowej

żołądka

• zwiększają wydzielanie śluzu

• hamują wydzielanie HCl (choroba

wrzodowa)

• działają cytoprotekcyjnie

• zwiększają przepływ w błonie śluzowej

żołądka

• zwiększają wydzielanie śluzu

• hamują wydzielanie HCl (choroba

wrzodowa)

• działają cytoprotekcyjnie

DROGA LIPOOKSYGENCJI

DROGA LIPOOKSYGENCJI

Produktami tego szlaku są

leukotrieny

Produktami tego szlaku są

leukotrieny

LTA

4

LTA

4

LTB

4

(cz.

chemotaktyczny)

LTB

4

(cz.

chemotaktyczny)

LTC

4

LTC

4

LTD

4

LTD

4

LTE

4

LTE

4

LTF

4

LTF

4

Vit. P

Vit. P

GGTP

GGTP

Skurcz

miocytów

oskrzeli

Skurcz

miocytów

oskrzeli

Punkt uchwytu blokerów

receptora leukotrienowego

Punkt uchwytu blokerów

receptora leukotrienowego

γ
glutamylotranspeptyd
aza

Powstają izoprostany w wyniku reakcji

kwasu arachidonowego z reaktywnymi
formami tlenu w płytkach krwi; zwiększają
dezintegrację białek; proliferację miocytów
i modyfikację DNA

Powstają izoprostany w wyniku reakcji

kwasu arachidonowego z reaktywnymi
formami tlenu w płytkach krwi; zwiększają
dezintegrację białek; proliferację miocytów
i modyfikację DNA

DROGA IZOPROSTANOWA

DROGA IZOPROSTANOWA

Aspiryna

TXA

2

(0,075 - 0,5)

Ticlopidine

ADP (2 x 0,25)

Klopidogrel

ADP (1 x 0,075)

Abciximab

GP IIb/IIIa (0,25

mg/kg

0,125 g/kg/min.)
Tirofiban

GP IIb/IIIa (0,01 mg/kg

0,15

g/kg/min.)
Eptifibatyd

GP IIb/IIIa (0,18

mg/kg

2

g/kg/min.)

Aspiryna

TXA

2

(0,075 - 0,5)

Ticlopidine

ADP (2 x 0,25)

Klopidogrel

ADP (1 x 0,075)

Abciximab

GP IIb/IIIa (0,25

mg/kg

0,125 g/kg/min.)
Tirofiban

GP IIb/IIIa (0,01 mg/kg

0,15

g/kg/min.)
Eptifibatyd

GP IIb/IIIa (0,18

mg/kg

2

g/kg/min.)

LEKI ANTYAGREGACYJNE

LEKI ANTYAGREGACYJNE

Odstawienie leków przeciwpłytkowych

przed zabiegami chirurgicznymi

W trakcie przyjmowania ASA wykonywane

mogą być:

• operacje kardiochirurgiczne
• biopsje narządowe
• ekstrakcje zębów

Przyjmowanie ASA zwiększa częstość

poważnych krwawień jedynie u chorych

poddawanych operacjom wewnątrzczaszkowym

i prostatektomii przezcewkowej

Tienopirydyny

• tiklopidyna,

• klopidogrel
preferowany jest klopidogrel ze względu na lepszy
profil bezpieczeństwa
9% leczonych tiklopidyną

: biegunka (także przewlekła

po 3-8 tygodniach leczenia na podłożu zmian zapalnych jelita
grubego), nudności, wymioty; 
często (2-3%) wysypka skórna lub świąd skóry;
2,1-2,4% - neutropenia (mechanizm toksycznego

uszkodzenia), rozwijająca się zazwyczaj w ciągu pierwszych 4

miesięcy, początkowo bezobjawowa (co 2 tygodnie przez 4

miesiące badanie morfologii z rozmazem);
<1% agranulocytoza; opisywano także przypadki aplazji
szpiku i zakrzepowej plamicy małopłytkowej,
żółtaczka cholestatyczna

Nieodwracalnie modyfikują strukturę płytkowego
receptora ADP o nazwie P2Y

12

, bezpośrednio i

swoiście hamując wiązanie ADP do receptora i
hamując wywoływaną przez ADP aktywację
kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa.

Klopidogrel

Działania niepożądane:

•ciężka

neutropenia

•zakrzepowa plamica małopłytkowa,
•krwawienie z przewodu pokarmowego (2%), z
nosa, krwawienie w miejscu podania leku,
wyjątkowo krwotok śródczaszkowy (0,1-0,4%).

W przypadku przedawkowania dochodzi do
przedłużenia czasu krwawienia

Tiklopidyna vs Klopidogrel

• Klopidogrel – zarejestrowany do stosowania w

ostrych zespołach wieńcowych

• mniej działań niepożądanych (neutropenia,

trombocytopenia, nudności, biegunka, alergia,
zmiany poziomu enzymów wątrobowych)

• szybszy czas rozpoczęcia działania

• mniej interakcji lekowych (nie wpływa na

farmakokinetykę blokerów pompy protonowej,
digoksyny)

• Niewskazane jest równoległe stosowanie

klopidogrelu i

warfaryny

, gdyż warfaryna może

nasilać krwawienie.

• Inhibitory receptora glikoproteinowego IIb/

IIIa

mogą zwiększać ryzyko krwawienia i nie
powinny być stosowane razem z klopidogrelem.

• Klopidogrel nie zmienia wpływu heparyny na

krzepnięcie krwi.

Odstawienie tienopirydyn przed

zabiegami chirurgicznymi

Aktualne wytyczne American College of Cardiology (ACC)

i American Heart Association (AHA):

zachowanie 5-dniowego odstępu od

ostatniej dawki klopidogrelu do operacji

.

Monitorowanie pacjentów leczonych

przeciwpłytkowo

• badanie morfologii krwi (ryzyko neutropenii, trombocytopenii,

anemii)

• monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia krwawienia
z przewodu pokarmowego
• antykoncepcja u pacjentek w wieku rozrodczym stosujących

leczenie p/płytkowe pochodnymi tienopirydynowymi

Pacjenci z planowanym kolejnym etapem

angioplastyki wieńcowej

Kastrati i wsp.(Circulation 2004) wykazali, że podanie

dawki nasycającej pacjentom już przyjmującym

klopidogrel w dawce podtrzymującej spowodowało

zwiększenie zahamowania agregacji płytek krwi

Brak prospektywnego badania klinicznego!

Zjawisko oporności płytek

• u pacjentów z incydentami zakrzepicy tętniczej pomimo

stosowanwgo leczenia p/płytkowego – rozważenie zjawiska

oporności płytek

- oporność na ASA: 5-60%
- oporność na klopidogrel: 10-30%
- łacznie na ASA i klopidogrel: 11%

• możliwe przyczyny:

- czynnościowa i genetyczna zmienność izoenzymów cytochromu

P450
- niedostateczne wytwarzanie aktywnego metabolitu w wątrobie
- czy „jedna dawka dla wszystkich”? – indywidualizacja problemu

Brak standardów postępowania!

Rodzina Heparyn
• klasyczna Heparyna (APTT)
• Hirudyna (

kontrola APTT - ang. Activated

Partial Thromboplastin Time – czas częściowej
tromboplastyny po aktywacji, in. czas kaolinowo-
kefalinowy

)

• Ximelagatran (

doustny bezpośredni inhibitor

trombiny )

Rodzina Heparyn
• klasyczna Heparyna (APTT)
• Hirudyna (

kontrola APTT - ang. Activated

Partial Thromboplastin Time – czas częściowej
tromboplastyny po aktywacji, in. czas kaolinowo-
kefalinowy

)

• Ximelagatran (

doustny bezpośredni inhibitor

trombiny )

LEKI PRZECIWKRZEPLIWE

LEKI PRZECIWKRZEPLIWE

Antymetabolity

wit. K

• Acenokumarol
• Warfaryna

Antymetabolity

wit. K

• Acenokumarol
• Warfaryna

(INR

)

KASKADA UKŁADU

KRZEPNIĘCIA

KASKADA UKŁADU

KRZEPNIĘCIA

Fibrynogen

(cz.I)

Fibrynogen

(cz.I)

Cz. XII

Cz. XII

Cz. Xa

Cz. Xa

Protrombina (cz. II)

Protrombina (cz. II)

Fibryna

Fibryna

Trombina (cz. IIa)

Trombina (cz. IIa)

Ca

2+

Ca

2+

Cz. XIII

Cz. XIII

Heparyna

Hirudyna

Ximelagatra

n

Heparyna

Hirudyna

Ximelagatra

n

Heparyna
standardowa dawka: 100 j./kg 
1000-1600 j./h
obniżona dawka: 70 j./kg 
1000-1600 j./h
(z blokerem GP IIb/IIIa i/lub
klopidogrelem)

Hirudyna – analogi:

Lepirudyna: 0,15 mg/kg/h 

wg APTT

Biwalirudyna: 0,15-0,2 mg/kg/h 

wg APTT

Ximelagatran

2 x 24 mg lub 2 x 36 mg

Heparyna
standardowa dawka: 100 j./kg 
1000-1600 j./h
obniżona dawka: 70 j./kg 
1000-1600 j./h
(z blokerem GP IIb/IIIa i/lub
klopidogrelem)

Hirudyna – analogi:

Lepirudyna: 0,15 mg/kg/h 

wg APTT

Biwalirudyna: 0,15-0,2 mg/kg/h 

wg APTT

Ximelagatran

2 x 24 mg lub 2 x 36 mg

HEPARYNY DROBNOCZĄSTECZKOWE

Dawka

wstępna

(bolus i.v.)

Dawka

podtrzymując

a

Enoksaparyna

30 mg

1 mg/kg co 12

h

Dalteparyna

-

120 j/kg co 12

h

Nadroparyna

0,1 ml/10 kg

0,1 ml/10 kg

Fondaparynux

1 x 2,5 mg (bez HIT)

Hamują zależną od witaminy K wątrobową
syntezę czynników krzepnięcia: II, IIa, VII, IX, X.

Hamują zależną od witaminy K wątrobową
syntezę czynników krzepnięcia: II, IIa, VII, IX, X.

(INR

)

Acenokumarol

(1-4 mg/d)

Warfaryna

(5-10 mg/d)

Acenokumarol

(1-4 mg/d)

Warfaryna

(5-10 mg/d)

Najczęstsze interakcje: NLPZ, metronidazol,
sulfonamidy, leki p/grzybicze, H

2

-blokery,

amiodaron, metyloksantyny

Najczęstsze interakcje: NLPZ, metronidazol,
sulfonamidy, leki p/grzybicze, H

2

-blokery,

amiodaron, metyloksantyny

LEKI

FIBRYNOLITYCZNE

LEKI

FIBRYNOLITYCZNE

Plazminogen

Plazminogen

Stabilizacja

Stabilizacja

Plazmina

Plazmina

Fibryna

Fibryna

Produkty

degradacji

Cz. XIII

Cz. XIII

Punkt

uchwytu

Leki fibrynolityczne to zewnętrzne

aktywatory plazminogenu

Antygenowość

Antygenowość

Streptokinaza

Anistreplaza

Urokinaza

Alteplaza (tPA)

Tenecteplaza (TNK–tPA)

Specyficznoś

ć

Specyficznoś

ć

Streptokinaza

Anistreplaza

Urokinaza

Alteplaza (tPA)

Tenecteplaza (TNK–tPA)

Okres półtrwania

(T

0,5

)

Okres półtrwania

(T

0,5

)

Anistreplaza

Streptokinaza

Urokinaza

Alteplaza (tPA)

Tenecteplaza (TNK–tPA)

0

45

90

min

PRZYKŁADY DAWKOWANIA

Streptokinaza – 1,5 mln. j ( 30 – 60 min)

Anistreplaza - 30j ( 5 – 10 min)

Alteplaza ( tPA) ( stężenie 1 mg/ml)/ OZW

bolus – 15 mg

wlew – 30 min – 50 mg

wlew – 60 min – 35 mg

100 mg

Tenecteplaza ( TNK – tPA) – tylko bolus (5 – 10 s)

1 ml= 1000j. ( 5 mg)

1000 j/ 10 kg ( Pacjent ok. 80 kg -----8.000j)

Żylna choroba zakrzepowo-

zatorowa



Zagrożenie inwalidztwem i/lub zgonem:

duże



Diagnostyka: trudna i kosztowna



Leczenie:

- nie zawsze skuteczne

- nie pozbawione powikłań



Diagnostyka i leczenie: małe możliwości

poprawy

Rozwiązanie problemu

Rozwiązanie problemu

Profilaktyka

Profilaktyka

?

?

W jaki sposób wyliczyć

ryzyko indywidualne

ŻChZZ?

Kiedy wkraczać z

profilaktyka

farmakologiczną?

•Profilaktyka farmakologiczna jest zalecana u pacjentów >

40 roku życia z ograniczoną ruchomością i/lub ostrą chorobą:

– niewydolność serca (NYHA III-IV)
– choroba układu oddechowego (ostra niewydolność

oddechowa lub zaostrzenie choroby przewlekłej)

– choroba nowotworowa wymagająca leczenia
– poważne infekcje lub sepsa
– udar niedokrwienny
– zawał serca

•Pacjenci z ograniczoną ruchomością i ostrą chorobą i

dodatkowym czynnikiem ryzyka:

– przebyty wcześniej epizod żylnej choroby zakrzepowo-

zatorowej

– choroba nowotworowa
– wiek > 75 lat

Wytyczne Międzynarodowej Unii Angiologicznej
(2006)

Nicolaides AN i wsp., International Angiology, 2006

•Profilaktyka farmakologiczna (stopień rekomendacji A)

– heparyna standardowa 3 x 5000 j. sc

– dalteparyna 1 x 5000 j. sc

– enoksaparyna (Clexane) 1 x 40 mg sc

Jeśli przeciwwskazania do profilaktyki farmakologicznej –

pończochy o stopniowanym ucisku lub aparat do

pneumatycznego ucisku

(stopień rekomendacji B)

Wszyscy pacjenci z ostrą chorobą „internistyczną” powinni być

ocenieni

pod kątem obecności czynników ŻChZZ i celowości

zastosowania profilaktyki

Wytyczne Międzynarodowej Unii
Angiologicznej (2006)

Nicolaides AN i wsp., International Angiology, 2006

Przeciwwskazania do profilaktyki

farmakologicznej

• Udokumentowane skazy krwotoczne
• Stany chorobowe zapowiadające ryzyko

krwotoku

• Duży zabieg chirurgiczny do 3 miesięcy

wstecz (względne)

• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
• Nieprawidłowe czasy krzepnięcia
• Ciężka niewydolność nerek
• Ciąża
• Nadwrażliwość na heparyny

Profilaktyka przeciwzakrzepowa

wnioski dla Lekarza Praktyka

• Wiele ostrych chorób leczonych w warunkach

domowych istotnie zwiększa ryzyko zakrzepicy żylnej

i zatorowości płucnej.

• Rejestry prowadzone wśród pacjentów

ambulatoryjnych pokazują, że 50-70% pacjentów

leczonych w domu spełniałoby kryteria do

prowadzenia profilaktyki w szpitalu

Ta populacja powinna być przedmiotem szczególnego

zainteresowania

Lekarzy Rodzinnych i Lekarzy POZ

• Dawki leków przeciwzakrzepowych stosowanych w

profilaktyce pierwotnej nie powodują zwiększonej

częstości powikłań krwotocznych

Pacjenci z chorobą

nowotworową

• Są obciążeni 6-krotnie większym ryzykiem

ŻChZZ.

• Ryzyko szczególnie duże w przypadku

gruczolakoraków:

• trzustki,
• płuc,
• żołądka,
• jajnika,
• jelita grubego.

• Zakrzepica jest najczęstszym

powikłaniem i drugą z kolei przyczyną

śmierci chorych na nowotwory.

Niektóre stany chorobowe oraz zabiegi

operacyjne mogą nadmiernie aktywować układ

fibrynolizy. Powstająca w nadmiarze plazmina

trawi fibrynogen oraz osoczowe czynniki

krzepnięcia prowadząc do wystąpienia skazy

krwotocznej. Hamowanie procesu fibrynolizy

osiągamy przez stosowanie inhibitorów

naturalnych lub syntetycznych . Związki te

hamują tkankowe aktywatory plazminogenu

(tPA), a w wyższych stężeniach zmniejszają

również aktywność plazminy.

Niektóre stany chorobowe oraz zabiegi

operacyjne mogą nadmiernie aktywować układ

fibrynolizy. Powstająca w nadmiarze plazmina

trawi fibrynogen oraz osoczowe czynniki

krzepnięcia prowadząc do wystąpienia skazy

krwotocznej. Hamowanie procesu fibrynolizy

osiągamy przez stosowanie inhibitorów

naturalnych lub syntetycznych . Związki te

hamują tkankowe aktywatory plazminogenu

(tPA), a w wyższych stężeniach zmniejszają

również aktywność plazminy.

LEKI PRZECIWFIBRYNOLITYCZNE

LEKI PRZECIWFIBRYNOLITYCZNE

Wskazania do stosowania leków

przeciwfibrynolitycznych: po przedwczesnym

odejściu łożyska w czasie porodu, w profilaktyce

zabiegów operacyjnych (gruczołu krokowego, płuc,

migdałków podniebiennych), nadmierne krwawienia

miesiączkowe, w stomatologii - przed ekstrakcją

zęba.

Przeciwskazania: zakrzepica , zespół uogólnionego

wykrzepiania naczyniowego ( DIC = disseminated

intravascular coagulation), niewydolność nerek

(główna droga wydalania), I trymestr ciąży.

Wskazania do stosowania leków

przeciwfibrynolitycznych: po przedwczesnym

odejściu łożyska w czasie porodu, w profilaktyce

zabiegów operacyjnych (gruczołu krokowego, płuc,

migdałków podniebiennych), nadmierne krwawienia

miesiączkowe, w stomatologii - przed ekstrakcją

zęba.

Przeciwskazania: zakrzepica , zespół uogólnionego

wykrzepiania naczyniowego ( DIC = disseminated

intravascular coagulation), niewydolność nerek

(główna droga wydalania), I trymestr ciąży.

LEKI PRZECIWFIBRYNOLITYCZNE

LEKI PRZECIWFIBRYNOLITYCZNE

Działania niepożądane : osłabienie i bóle mięśni,
skórne odczyny alergiczne, zaburzenia żołądkowo-
jelitowe, podciśnienie ortostatyczne .

Preparaty i dawkowanie:
Kwas aminokapronowy (EACA = Acidum E-
aminocapronicum, Epsikapron) amp. 4g/20 ml, 5%
granulat, 20% syrop; Dawkowanie: doustnie 4.0-6.0
co 6 godzin lub 100-250 mg/kg m.c./dobę dożylnie.

Kwas traneksamowy (TAMCHA = Tranexamic acid,
Exacyl) amp. 0.5/5 ml, tabl. 0.5, płyn do picia 1.0/10
ml; Dawkowanie: doustnie 0,5 2-3 razy na dobę prze
7 dni lub 10mg/kg m.c./dobę dożylnie.

Działania niepożądane : osłabienie i bóle mięśni,
skórne odczyny alergiczne, zaburzenia żołądkowo-
jelitowe, podciśnienie ortostatyczne .

Preparaty i dawkowanie:
Kwas aminokapronowy (EACA = Acidum E-
aminocapronicum, Epsikapron) amp. 4g/20 ml, 5%
granulat, 20% syrop; Dawkowanie: doustnie 4.0-6.0
co 6 godzin lub 100-250 mg/kg m.c./dobę dożylnie.

Kwas traneksamowy (TAMCHA = Tranexamic acid,
Exacyl) amp. 0.5/5 ml, tabl. 0.5, płyn do picia 1.0/10
ml; Dawkowanie: doustnie 0,5 2-3 razy na dobę prze
7 dni lub 10mg/kg m.c./dobę dożylnie.

LEKI PRZECIWFIBRYNOLITYCZNE

LEKI PRZECIWFIBRYNOLITYCZNE