LEKI

STOSOWANE

W

AIDS

AIDS [nabyty zespół braku
odporności]

Czynnikiem wywołującym chorobę AIDS jest wirus

HIV, czyli ludzki wirus upośledzenia odporności.

Istnieją dwa typy wirusów odpowiedzialne za AIDS:

HIV-1 (niebezpieczniejszy) i HIV-2.

Po wniknięciu do organizmu człowieka, HIV łączy

się z komórkami, które posiadają na swojej

powierzchni receptory CD4 (głównie limfocyty

CD4,

czyli

Th)

uniemożliwiając

obronę

immunologiczną przeciw drobnoustrojom zazwyczaj

nieszkodliwym dla człowieka , co powoduje rozwój

tzw. zakażeń oportunistycznych (m.in.. zapalenie

płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, mięsak

Kaposiego i zakażenia Mycobacterium avium).

AIDS [nabyty zespół braku
odporności]

Zakażenia HIV mają charakter dynamiczny -
wirusy

ulegają

szybkiej

replikacji

(codziennie

10

miliardów

nowych

wirionów),

mają

6-godzinny

okres

półtrwania, a ich pula wymienia się
całkowicie w ciągu 2 dni.
Wirus poza organizmem człowieka ginie
pod

wpływem

typowych

środków

odkażających.

Wirusa

zabija

już

podgrzewanie do temperatury 56ºC przez
pół godziny.

AIDS
ocena stopnia zaawansowania
choroby i skuteczności leczenia

Oceną

stopnia

uszkodzenia/upośledzenia

układu

odpornościowego jest oznaczenie liczby limfocytów CD4 z
osoczu, natomiast miarą postępowania/cofania się zakażenia
jest liczba kopii HIV RNA w 1 ml surowicy (jeden wirion=2
kopie). Wg WHO z farmakoterapii można zrezygnować
(drogie leczenie i działania niepożądane), gdy liczba
limfocytów CD4 ≥500/mm3 i liczba kopii HIV RNA ≤ 1000 w
1ml osocza (ryzyko postępu zakażenia jest przez 10 lat małe).

Obraz kliniczny każdego chorego powinien być bezwzględnie
brany pod uwagę przy ocenie stanu zdrowia ze względu na
indywidualną reakcję organizmu na zakażenie.

AIDS
ocena stopnia zaawansowania
choroby i skuteczności leczenia

Bardzo intensywne leczenie
antyretrowirusowe (HAART)
wdraża się, gdy:



liczba limfocytów CD4 ≤ 50/mm3
osocza niezależnie od istnienia lub
braku objawów zakażenia



liczba limfocytów CD4 ≤ 200/mm3
osocza

AIDS
ocena stopnia zaawansowania
choroby i skuteczności leczenia

Intensywne leczenie (ARW) wdraża się,
jeżeli w zespole AIDS:



liczba limfocytów CD4 w 1mm3 pozostaje w
zakresie 201-500



liczba limfocytów CD4 w 1mm3 wynosi 51-
200, lecz osoba zakażona nie ma objawów
choroby

W pozostałych przypadkach podjęcie leczenia
zależy od indywidualnej decyzji lekarza

AIDS
ogólne zasady leczenia

Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami
należy stosować co najmniej 2 leki
antywirusowe, a w leczeniu bardzo
intensywnym (HAART) przynajmniej 4
leki (w tym nienukleozydowy inhibitor
odwrotnej transkryptazy).
Leczenie intensywne należy zaczynać
od dużych dawek w celu zmniejszenia
prawdopodobieństwa rozwoju
oporności.

AIDS
ogólne zasady leczenia

Ostatecznym celem leczenia jest

eliminacja wirusa ze wszystkich miejsc

zakażenia (krew, układ chłonny, o.u.n.,

układ rozrodczy). Jest to możliwe tylko

dzięki zastosowaniu HAART (terapia

bardzo droga, niedostępne dla

większości chorych).

Średni miesięczny koszt leczenia

jednego chorego samymi środkami

antyretrowirusowymi to ok. 1000 EUR !

AIDS
współcześnie stosowane leki



Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)



Nukleotydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NtRTI)



Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NNRTI)



Inhibitory proteazy (IP)



Inhibitory fuzji (IF)

Nukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NRTI)

Syntetyczne nukleozydy, wykorzystując

enzymy komórkowe, ulegają fosforylacji

do aktywnych metabolitów, a następnie

konkurują z fizjologicznymi

nukleotydami w procesie transkrypcji.
Wbudowanie „fałszywego” nukleotydu

do tworzącego się prowirusowego DNA

uniemożliwia powstawanie wiązań

fosfodwuestrowych stabilizujących

podwójną nić DNA i powoduje

przedwczesne zakończenie jego syntezy.

Nukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NRTI)

NRTI są na ogół dobrze tolerowane.
Do najczęstszych objawów

niepożądanych, zwłaszcza w pierwszych

tygodniach leczenia, należą: bóle głowy,

objawy żołądkowo-jelitowe (uczucie

dyskomfortu w jamie brzusznej,

nudności, wymioty i biegunki) oraz

uczucie zmęczenia.
Dolegliwości ze strony układu

pokarmowego zazwyczaj ustępują po

leczeniu objawowym.

Nukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NRTI)

NRTI są również przyczyną poważnych,
odległych i często nieodwracalnych
działań toksycznych, takich jak
uszkodzenie szpiku, kwasica mleczanowa,
polineuropatia, miopatia. Podłożem tych
działań niepożądanych jest uszkodzenie
mitochondriów.
Dawkowanie nie jest skomplikowane,
większość z nich można stosować raz na
dobę.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ZIDOWUDYNA (azydotymidyna, AZT)



Mechanizm działania
Hamuje syntezę wirusowego DNA (hamuje
aktywność polimerazy DNA=transkryptazy)
i w dalszym etapie biosyntezę białek
wirusowych

Azydotymidyna jest najlepiej poznanym
lekiem przeciw HIV. Wykorzystuje się go w
początkowym okresie zespołu AIDS

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ZIDOWUDYNA (azydotymidyna, AZT)



dobrze wchłania się z przewodu
pokarmowego (biodostępność 60-70%)



równomiernie rozmieszcza się w
tkankach



z łatwością przenika do o.u.n.



brak badań na temat przenikania leku
do mleka matki



zmniejsza częstość przenoszenia
zakażenia HIV z matki na płód

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ZIDOWUDYNA (azydotymidyna, AZT)



Działania niepożądane:
-zaburzenia erytropoezy (u prawie 50%
leczonych) z ciężką niedokrwistością.
Objawy ustępują po odstawieniu
leku/zmniejszeniu dawki
-granulocytopenia i trombocytopenia (u ok.
5%; konieczne odstawieni leku)
-zapalenie wielonerwowe, silne bóle głowy,
pobudzenie ruchowe, niepokój psychiczny,
zaburzenia snu

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ZIDOWUDYNA (azydotymidyna, AZT)

Toksyczność leku nasilają leki hamujące
proces sprzęgania z kwasem glukuronowym
(np. ko-trimoksazol, paracetamol).
Stosowany długotrwale, już nawet po 6
miesiącach, powoduje powstanie oporności na
AZT, wyrażającą się rozwojem mutantów HIV.

w związku z zalecanym leczeniem
kombinowanym AZT stosuje się z innymi
lekami przeciwwirusowymi, jak: acyklowir,
foskarnet, interferony.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ZIDOWUDYNA (azydotymidyna, AZT)



Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie
się szczepów opornych ogranicza kliniczną
przydatność stosowania zydowudyny w monoterapii.



Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że
zydowudyna, szczególnie w połączeniu z
lamiwudyną, a także z didanozyną lub zalcydabiną
powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka progresji
choroby i obniżenie śmiertelności.



Jak wykazano, dodanie inhibitora proteazy do
połączenia zydowudyny z lamiwudyną powoduje
dodatkową korzyść w opóźnianiu postępu choroby i
poprawia przeżywalność w porównaniu do leczenia
dwoma lekami.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
DIDANOZYNA (ddI, dideoksyinozyna)



Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego

(biodostępność ok. 43%)



Obecność pokarmu zmniejsza wchłanianie o ok.

27-47% (zalecane przyjmowanie 30 min. Przed

lub 2h po posiłku)



Wchłanianie zwiększają środki neutralizujące

kwas solny



Czas połowicznej eliminacji: 1-3h (trifosforan ok.

4x dłużej – stosowany co 12h – brak kumulacji)



Nie występuje krzyżowa oporność z zidowudyną

(mimo wspólnego mechanizmu działania)

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
DIDANOZYNA (ddI, dideoksyinozyna)



Działania niepożądane:
-częste biegunki i wymioty (zależne od
dawki)
-zapalenie trzustki (1,5% leczonych)
-kwasica mleczanowa
-uszkodzenie szpiku i zapalenie
wielonerwowe (rzadziej niż zidowudyna)

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ZALCITABINA (ddC, dideoksycytydyna)



Silnie hamuje HIV-1 in vitro (10x
silniej od AZT)



Dobrze wchłania się z przewodu
pokarmowego (74-80%)



Duża toksyczność

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ZALCITABINA (ddC, dideoksycytydyna)



Działania niepożądane:
-zapalenia wielonerwowe (u wszystkich
leczonych !! – rozwijają się po 2-3 m-
cach leczenia i mogą się nasilać do 5
tyg. po odstawieniu leku)
-uszkodzenie szpiku

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ZALCITABINA (ddC, dideoksycytydyna)



Zastosowanie:
u chorych, u których nie rozpoczęto
jeszcze leczenia AZT lub, u których AZT
była stosowana krócej niż 3 m-ce i
znajdujących się w złym stanie, o
niekorzystnym rokowaniu.
W leczeniu skojarzonym podawana z AZT.
Nie powinna być stosowana z didanozyną.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
STAWUDYNA (d4T)



Analog tymidyny, zwykle dobrze tolerowany



Dobrze wchłania się z p. pok. (biodostępność

ponad 85%)



Lek w 40% wydalany jest z moczem w

postaci niezmienionej (większa część dawki

ulega oczyszczeniu pozanerkowemu)



W zakażonych komórkach ulega kolejnym

fosforylacjom do czynnego trifosforanu o

wewnątrzkomórkowym T1/2 = 3,6h (proces

ten jest hamowany przez zidowudynę –

antagonizm)

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
STAWUDYNA (d4T)



Działania niepożądane:
-neuropatie obwodowe ( u ok. 20%

leczonych)
-objawy jak przy zidowudynie – rzadziej

wywołuje zapalenie trzustki



Spośród wszystkich analogów

nukleozydowych jest najsilniejszym

inhibitorem γ-polimerazy DNA i powoduje

toksyczne zmiany w mitochondriach, co jest

przyczyną licznych objawów niepożądanych

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
STAWUDYNA (d4T)



Zastosowanie:
do leczenia zaawansowanych
zakażeń HIV u dorosłych nie
poddających się innym
metodom leczenia lub nie
tolerujących innych sposobów
leczenia

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
LAMIWUDYNA (3TC)



Syntetyczny analog cytydyny o aktywności

w stosunku do HIV i HBV



Wysoka biodostępność (ok. 85%)



W surowicy T1/2 = 5-7h (18-22h w

komórkach)



Penetracja do o.u.n. ok. 10% (wystarczająca

do zahamowania replikacji HIV)



Wydalany z moczem głównie w postaci nie

zmienionej



Synergizm z zidowudyną (tylko leczenie

skojarzone – szybki rozwój oporności na lek)

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
LAMIWUDYNA (3TC)



Działania niepożądane:
-lek o minimalnej toksyczności
-rzadziej niż poprzednie
wywołuje zapalenia nerwów
obwodowych i trzustki

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
LAMIWUDYNA (3TC)



Zastosowanie:
-u chorych z wielokrotnymi
niepowodzeniami w terapii i obecności
wielolekoopornego szczepu HIV
-przewlekłe WZW C - w skojarzeniu z
ribawiryną
-przewlekłe WZW B – w skojarzeniu z
interferonami alfa

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ABAKAWIR (ABC)



Syntetyczny analog guaniny, najsilniejszy
lek tej klasy



In vitro aktywny w stosunku do HIV-1 i
HIV-2



Duża, niezależna od posiłków
biodostępność (83%)



Penetruje do płynu mózgowo-
rdzeniowego (stęż. 27-33% w surowicy)



W surowicy T1/2 = 1,5h (w komórkach
ponad 12h)

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ABAKAWIR (ABC)



Mechanizm działania:
Różni się strukturalnie od innych leków
tej klasy. We wnętrzu komórki ulega
przemianie do trójfosforanu karbowiru.
Aktywny metabolit konkuruje z
fizjologicznym dGTP w procesie
inkorporacji do prowirusowego DNA.
Abakawir jest słabym inhibitorem
ludzkich polimeraz: α, β i γ.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ABAKAWIR (ABC)



Działania niepożądane:
-duża toksyczność
-zagrażające życiu objawy nadwrażliwości

(4-6%), odczyny anafilaktyczne
-objawy alergizacji przebiegające z

dusznością, gorączką, bólami mięśni i

gardła, natomiast wysypki występują w

70% przypadków.
-W badaniach laboratoryjnych stwierdza się

wzrost AlAT, AspAT, kinazy kreatyninowej

oraz eozynofilię i limfocytopenię.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ABAKAWIR (ABC)

Abakawir jest bezwzględnie
przeciwwskazany u chorych z alergią na
lek. Przebieg reakcji nadwrażliwości bywa
burzliwy, a nawet zagrażający życiu.
Śmiertelność ocenia się na 0,03%.
Ryzyko reakcji nadwrażliwości jest wyższe
u chorych w okresie ostrego zakażenia
HIV (18%), dlatego nie jest on
rekomendowany do leczenia tej grupy
chorych.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
ABAKAWIR (ABC)



Zastosowanie:
w leczeniu przewlekłego zakażenia
HIV oraz profilaktyce
poekspozycyjnej

Przeciwwskazany u kobiet
karmiących oraz w ciąży

Nukleotydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NtRTI)

Analogi nukleotydowe (NtRTI) są
monofosforanami nukleozydów, po
fosforylacji do dwufosforanów
kompetycyjnie hamują enzym i,
podobnie jak NRTI, blokują
elongację wirusowej nici DNA.
W odróżnieniu od NRTI aktywność
uzyskują po jednostopniowej
fosforylacji.

Nukleotydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NtRTI)
TENOFOWIR (TDF)



Acykliczny nukleotydowy analog adenozyny o
zdolności hamowania replikacji HIV oraz HBV



Produkowany w postaci rozpuszczalnego
fumaranu dizoproksylu o wyższej w por. z
tenofowirem biodostępności (25% na czczo, 40%
w obecności wysokotłuszczowego posiłku)



W surowicy T1/2 = 12-18h (w komórce powyżej
60h)



W 80% wydalany z moczem w postaci
niezmienionej



Wydalanie przez nerki: przesączanie kłębkowe i
aktywne wydalanie cewkowe

Nukleotydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NtRTI)
TENOFOWIR (TDF)



Mechanizm działania:
Po przyjęciu doustnym pod wpływem
enzymów jelitowych ulega on
przemianie do tenofowiru, a następnie
ulega wewnątrzkomórkowej
fosforylacji do aktywnego
farmakologicznie dwufosforanu TDF.
Z białkami surowicy wiąże się w
minimalnym stopniu (>0,7%).

Nukleotydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NtRTI)
TENOFOWIR (TDF)



Działania niepożądane
-uszkodzenie nerek przypominające zespół
Franconiego z białkomoczem,
normoglikemiczną glikozurią,
hipofosfatemią i obniżeniem stężenia kwasu
moczowego, sporadycznie prowadzące do
ostrej niewydolności nerek (ryzyko tych
powikłań jest wyższe u osób z niską masą
ciała i inną współistniejącą chorobą nerek

Nukleotydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NtRTI)
TENOFOWIR (TDF)

Tenofowir jest lekiem dobrze tolerowanym,
w badaniach klinicznych częstość działań
niepożądanych była porównywalna z
placebo.
U pacjentów ze współistniejącym
zakażeniem HBV odstawienie TDF lub 3TC
wiąże się z ryzykiem nagłego, ciężkiego
zaostrzenia zapalenia wątroby.
Zaleca się monitorowanie aktywności
enzymów wątrobowych w okresie kilku
miesięcy po zakończeniu stosowania tych
leków.

Nienukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy
(NNRTI)

Preparaty te hamują aktywność odwrotnej
transkryptazy poprzez bezpośrednie i
niekompetytywne połączenie z enzymem,
co powoduje całkowite zablokowanie jego
centrum katalitycznego, uniemożliwiając
połączenie z nukleotydami i zmniejszając
polimeryzację.
W odróżnieniu od NRTI leki te nie
wymagają aktywacji we wnętrzu komórki.

Nienukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy
(NNRTI)



charakteryzują się niską barierą genetyczną, co

umożliwia rozwój mutacji, jeśli są stosowane w

monoterapii lub suboptymalnej terapii złożonej



Skuteczność NNRTI jest niższa w porównaniu z

inhibitorami proteazy HIV, są one jednak

rekomendowane w leczeniu

antyretrowirusowym i stanowią istotną

komponentę terapii ARW.



zarejestrowano trzy leki tej klasy: newirapinę,

delawirydynę i efawirenz. Delawirydynę

wycofano w Europie w 1999 roku z powodu

niewystarczającej liczby badań

potwierdzających skuteczność leku. Obecnie

stosuje się newirapinę i efawirenz.

Nienukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
EFAWIRENZ (EFV)



Biodostępność 40-45% po podaniu na czczo

(posiłek o dużej zawartości tłuszczu zwiększa

wchłanianie o 39% leku w postaci tabletek i o

79% w postaci kapsułek)



Ponad 99% wiąże się z białkami



Słabo penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego,

w którym osiąga 0,25–1,2% stężenia w surowicy



T1/2 w surowicy = 36-100h



Metabolizowany w wątrobie w układzie

cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP2B6), jest

induktorem i jednocześnie słabym inhibitorem

izoenzymu CYP3A4, co ma istotne znaczenie dla

interakcji z innymi lekami.

Nienukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
EFAWIRENZ (EFV)



Działania niepożądane:
-niekorzystny wpływ na czynność CUN
-zaburzenia snu (bezsenność, koszmarne
sny, trudności w zasypianiu), zaburzenia
koncentracji uwagi, pamięci, halucynacje,
depersonalizacja, euforia lub depresja,
zmienność nastroju, nadmierna senność,
zaburzenia procesów myślenia
-rzadko obserwuje się ciężkie depresje lub
psychozy, co zmusza 2–5% pacjentów do
odstawienia leku

Nienukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
EFAWIRENZ (EFV)



W celu złagodzenia objawów lek

przyjmuje się tuż przed snem i na czczo.



Pacjent przed leczeniem powinien być

poinformowany o możliwości

wystąpienia takich objawów, jak

również o synergistycznym działaniu

alkoholu i środków psychoaktywnych w

generowaniu zaburzeń psychicznych.



Alkohol i środki psychoaktywne mogą

nasilać działania uboczne EFV.

Nienukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
EFAWIRENZ (EFV)



Działania niepożądane:
-łagodne i ustępujące samoistnie

wysypki obserwuje się u 15–27%

chorych średnio po 11 dniach

stosowania leku
-ginekomastia, która może być

przyczyną dolegliwości bólowych (w

tych przypadkach, jeśli jest to możliwe,

zaleca się zamianę EFV na newirapinę)
-wzrost stężenia trójglicerydów i

cholesterolu całkowitego

Nienukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
EFAWIRENZ (EFV)



Lek ze względu na teratogenny wpływ na

płód jest bezwzględnie przeciwwskazany

w 1. trymestrze ciąży i nie powinien być

stosowany u kobiet w wieku rozrodczym.



Bezpieczeństwo leku w późniejszych

okresach ciąży nie zostało określone.



Zaleca się stosowanie na czczo lub po

niskotłuszczowym posiłku, zwłaszcza w

początkowym okresie leczenia, co

zmniejsza nasilenie objawów ze strony

OUN.

Nienukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
NEWIRAPINA (NVP)



Wysoka biodostępność



Bardzo dobra penetracja do płynu
mózgowo-rdzeniowego (>45%)



T1/2 w surowicy = 25-30h



Po podaniu doustnym, niezależnie od
posiłku, wchłania się w 93%



Metabolizowana w wątrobie

Nienukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
NEWIRAPINA (NVP)



Przeciwwskazaniem do stosowania
newirapiny jest ciężkie uszkodzenie
wątroby oraz wysoka liczba
limfocytów CD4 (>250 k/ml u
kobiet i >400 k/ml u mężczyzn).
Modyfikacjinie wymaga
dawkowanie u chorych z
niewydolnością nerek.

Nienukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
NEWIRAPINA (NVP)



Działania niepożądane:
-reakcje alergiczne, które są przyczyną
odstawienia leku u 7% pacjentów
-wysypka (15-20% leczonych)
-alergiczne zapalenia skóry (4%)



We wszystkich przypadkach reakcji
alergicznych konieczna jest ocena
hepatologiczna z powodu częstego
współistnienia toksycznego uszkodzenia
wątroby.

Inhibitory proteazy (IP)



Proteaza HIV jest enzymem o
charakterze endopeptydazy i jej rola
polega na rozszczepieniu
prekursorowego polipeptydu na
białka rdzeniowe wirusa oraz białka
prekursorowe enzymów.



W wyniku zahamowania proteazy HIV
potomne cząstki wirusa są niedojrzałe
i pozbawione zakaźności.

Inhibitory proteazy (IP)



Inhibitory proteazy HIV
zrewolucjonizowały leczenie zakażenia
HIV i stanowią ważną komponentę HAART.



Wszystkie inhibitory proteazy HIV są
metabolizowane w wątrobie przez różne
izoenzymy cytochromu P450, co jest
przyczyną różnorodnych interakcji, jakie
zachodzą pomiędzy IP a innymi lekami
metabolizowanymi w wątrobie.

Inhibitory proteazy (IP)

SACHINAWIR (SQV)



Niewielka biodostępność po podaniu doustnym:
4% (wyższa przy podaniu z pokarmem bogatym
w tłuszcze) – może być stosowany wyłącznie w
połączeniu z małą dawką ritonawiru



Podobnie jak większość IP wiąże się z białkami
surowicy krwi w 97%



Praktycznie nie penetruje do płynu mózgowo-
rdzeniowego



Po podaniu p.o. maksymalne stęż. osiąga po ok.
3h



T1/2 w surowicy = 1-2h

Inhibitory proteazy (IP)

SACHINAWIR (SQV)



Ulega szybkiemu metabolizmowi w

wątrobie, powstałe nieczynne metabolity

sa wydalane głównie z kałem



Rifampicyna i rifabutyna zmniejszają stęż.

leku w osoczu



Nie powinien być stosowany w

monoterapii (częsta oporność – u 45% -

przez powstawanie nowych modyfikacji

proteazy)



Stosowany w skojarzeniu z zidowudyną i

zalcitabiną lub innymi NRTI

Inhibitory proteazy (IP)

SACHINAWIR (SQV)



Działania niepożądane:
-biegunki, nudności, uczucie
ciężaru w nadbrzuszu
-wysypki
-wystąpienie lub ujawnienie się
cukrzycy (prawdopodobnie na
skutek uszkodzenia trzustki)
-niedokrwistość hemolityczna
(1:7000)

Inhibitory proteazy (IP)

RITONAWIR (RTV)



Zalecany w terapii dorosłych i dzieci od 1
m-ca życia



Wysoka aktywność w stosunku do HIV-1,
niższa do HIV-2



Dobrze wchłania się po podaniu doustnym
osiągając max stęż. w ciągu 2-4h



W 98-99% wiąże się z białkami surowicy



Słabo penetruje do płynu mózgowo
rdzeniowego

Inhibitory proteazy (IP)

RITONAWIR (RTV)



Obecnie odgrywa bardzo ważną rolę w terapii ARW i
jest wykorzystywany w celu wzmocnienia działania
innych leków tej klasy



Jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu 3A4,
należącego do układu cytochromu P450 w wątrobie i
przewodzie pokarmowym, który metabolizuje wiele
innych leków, w tym inhibitory proteazy HIV.



Dodanie małej, subterapeutycznej dawki tego leku do
innego inhibitora proteazy HIV powoduje poprawę
jego właściwości farmakokinetycznych, umożliwiając
redukcję ilości, jak i wielkości dawek.

Inhibitory proteazy (IP)

RITONAWIR (RTV)



Z powodu wpływu na aktywność
metaboliczną cytochromu P450 lista leków,
których nie można stosować łącznie z RTV,
jest długa.



Obecnie ze względu na działania niepożądane
nie stosuje się RTV w pełnej dawce
terapeutycznej



Działania niepożądane: biegunki, nudności,
mrowienie w okolicy ust, zmiany odczuwania
smaku, bóle głowy, przejściowe podwyższenie
stężeń triglicerydów i aminotransferaz

Inhibitory proteazy (IP)

LOPINAWIR/RYTONAWIR (LPV/r)



Jest to pierwszy lek antyretrowirusowy będący
połączeniem dwóch inhibitorów proteazy HIV
(w proporcji 4:1)



W preparacie wykorzystuje się aktywność
przeciwwirusową lopinawiru, a RTV powoduje
poprawę parametrów farmakokinetycznych



Po podaniu doustnym max stęż. osiąga w czasie
4h



W 98-99% wiąże się z białkami surowicy



W postaci metabolitów jest wydalany w 83% z
kałem

Inhibitory proteazy (IP)

LOPINAWIR/RYTONAWIR (LPV/r)



W preparacie wykorzystuje się
aktywność przeciwwirusową lopinawiru,
a RTV powoduje poprawę parametrów
farmakokinetycznych



Może być stosowany w leczeniu
zakażenia HIV u dorosłych i dzieci od 7.
miesiąca życia



W odróżnieniu od kapsułek lek w
tabletkach może być przyjmowany
niezależnie od posiłków

Inhibitory proteazy (IP)

LOPINAWIR/RYTONAWIR (LPV/r)



Działania niepożądane
-bóle brzucha, nudności, wymioty

(sporadycznie objawy te mogą być

spowodowane zapaleniem trzustki)
-Powikłania częściej występują u chorych z

zaburzeniami metabolizmu lipidów i

współistniejącą hypertrójglicerydemią
-Leczenie LPV/r ma wpływ na metabolizm

lipidów oraz glukozy. Zaburzenia lipidowe

występują u 20% pacjentów, rzadziej

pogorszeniu ulega tolerancja glukozy i

wzrasta ryzyko rozwoju lub zaostrzenie

wcześniej istniejącej cukrzycy

Inhibitory proteazy (IP)

LOPINAWIR/RYTONAWIR (LPV/r)



Jednym z istotnych, odległych powikłań

terapii jest redystrybucja tkanki

tłuszczowej, która jest jednym z objawów

zespołu lipodystrofii (LDHIV).



U chorych z hemofilią wzrasta ryzyko

krwawień.



LPV/r można stosować raz dziennie u

wcześniej nieleczonych dorosłych

pacjentów. Takiego dawkowania nie

zaleca się u dzieci i u pacjentów z

niepowodzeniami wcześniejszych terapii.

Inhibitory proteazy (IP)

NELFINAWIR (NLV)



Metylosulfan nelfinawiru jest
inhibitorem proteazy HIV,
stosowanym zarówno w leczeniu
przewlekłego zakażenia HIV, jak i
w profilaktyce poekspozycyjnej
oraz u kobiet w ciąży.



Hamuje replikację HIV-1 i HIV-2.

Inhibitory proteazy (IP)

NELFINAWIR (NLV)



Po podaniu doustnym osiąga maksymalne

stężenie po upływie 2–4 godzin



W 98% wiąże się z białkami surowicy



Praktycznie nie przenika do płynu mózgowo-

rdzeniowego.



Metabolizowany jest w wątrobie przez liczne

izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4 i

CYP2C19



Okres półtrwania w surowicy u osób powyżej 13.

roku życia wynosi 3,5–5 godzin, natomiast u

młodszych okres eliminacji wydłuża się dwu-, a

nawet trzykrotnie.

Inhibitory proteazy (IP)

NELFINAWIR (NLV)



Działania niepożądane:
-zazwyczaj dobrze tolerowany
-biegunki (10-30%) i nudności
-pokrzywki i reakcje alergiczne

(zmiany skórne, gorączka, skurcze

oskrzeli, obrzęki twarzy)
-zaburzenia metabolizmu lipidów i

glukozy, zwiększa ryzyko krwawień

u pacjentów z hemofilią

Inhibitory proteazy (IP)

AMPRENAWIR



Podobnie jak inne IP, stosowany w
leczeniu skojarzonym



Działania niepożądane zbliżone
jak przy innych lekach tej grupy



Przeciwwskazany u kobiet
karmiących

Inhibitory fuzji (IF)



Teoretycznie każdy etap wejścia wirusa do
komórki może być farmakologicznie
zablokowany.



Dotychczas w leczeniu znalazł zastosowanie
jedynie enfuwirtyd, który został
zarejestrowany w USA i Europie do leczenia
zakażenia HIV u dorosłych i dzieci >6. roku
życia.



Lek ten jest zalecany wyłącznie w terapiach
ratunkowych u pacjentów z wieloma
wcześniejszymi niepowodzeniami terapii.

Inhibitory fuzji (IF)

ENFUWIRTYD (ENF)



ENF jest syntetycznym oligopeptydem

złożonym z 36 aminokwasów.



Może być stosowany wyłącznie

parenteralnie i w połączeniu z innymi

lekami skutecznie hamującymi replikację

wirusa.



Mechanizm działania polega na

przyłączeniu do części gp41, która ulega

odsłonięciu w czasie fuzji HIV z komórką.

Połączenie to blokuje zmiany

konformacyjne i uniemożliwia wnikanie

wirusa do komórki.

Inhibitory fuzji (IF)

ENFUWIRTYD (ENF)



Po podaniu podskórnym wchłania się w
84,3%, w 92% łączy się z białkami



Okres półtrwania leku wynosi 3,8 godziny



Nie wchodzi w interakcje z innymi lekami



Najczęstszym działaniem niepożądanym
są odczyny w miejscach wstrzyknięcia



U chorych leczonych ENF obserwuje się
zwiększoną podatność na bakteryjne
zapalenie płuc