POLIMORFIZM ENZYMÓW METABOLIZUJĄCYCH LEKI - ZNACZENIE DLA FARMAKOTERAPII I TOKSYKOLOGII

Niepożądane działanie leku

a zdarzenie niepożądane -

definicja

Niepożądane działanie leku

reakcja niepożądana – NDL = ADR –

Adverse Drug Reaction

każde niekorzystne i niezamierzone działanie produktu

leczniczego, występujące podczas stosowania dawek

zaleconych u ludzi

w leczeniu chorób, profilaktyce, diagnostycznie lub

modyfikacji

czynności fizjologicznych

w odróżnieniu od zdarzenia niepożądanego

istnieje podejrzenie o związek przyczynowy

między lekiem a wystąpieniem NDL

Niepożądane zdarzenie

Adverse Event

- AE

reakcja / objaw natury medycznej, która występuje

podczas leczenia chorego produktem leczniczym,

niezależnie

od istnienia lub braku związku przyczynowego

ze stosowanym leczeniem

Czynniki zwiększające ryzyko

występowania działań niepożądanych

1. Polipragmazja

2. Leczenie pacjenta przez kilku lekarzy nie

konsultujących wzajemnie prowadzonej

farmakoterapii

3. Brak akceptowanych standardów w

farmakoterapii

4. Brak merytorycznego nadzoru nad

farmakoterapią

- możliwości powielania błędów

5. Zjawisko samoleczenia

Niepożądane działania leków -

podział

TYP A

A - augmented

działanie „ilościowe”, związane z farmakologicznym mech. dz.

leku,

możliwe do przewidzenia, rzadko powodujące zgon,

częstość i nasilenie reakcji zależy od dawki

TYP B

B – bizzare

niezwiązane z działaniem farmakologicznym leku oraz z

dawką,

nietypowe, trudne do przewidzenia, występujące rzadko,

często kończące się zgonem

odmienna jakościowo reakcja chorego na lek

TYP C

C –

chronic use

reakcja, którą można wykryć analizując dane w odniesieniu do

populacji, trudna do udowodnienia w przypadku

konkretnego pacjenta

TYP D

D – delayed

działanie opóźnione, obserwowane po długim czasie

od początku leczenia, a nawet po jego zakończeniu

TYP E

E – end of use

reakcja pojawiająca się po przerwaniu lub zakończeniu

terapii

TYP F

F – failure of therapy

brak skuteczności terapii mimo podania zalecanej dawki

leku

Niepożądane działania leków -

podział

Działania niepożądane - typ A

zależne od dawki, wynikające z właściwości

farmakologicznych leku,

możliwe do przewidzenia – 70 - 80%,

różnice osobnicze w tolerancji na dany lek (np. genotyp)



nadmierne  ciśnienia tętniczego po lekach

hipotensyjnych

hipotonia po podaniu dużej dawki IKA, Ca-

blokerów, diuretyków

 pierwotne i wtórne powikłania terapii związane z

mechanizmem

działania

kaszel po IKA, krwawienie po trombolitykach,
ból głowy po nitratach, euforia po opioidach

 toksyczne działanie leków pojawiające się po ostrym

przedawkowaniu

zaburzenia oddychania i krążenia po barbituranach
nefrotoksyczność cisplatyny

uszkodzenie wątroby po przedawkowaniu paracetamolu

Działania niepożądane - typ B

reakcje z nadwrażliwości: alergicznej oraz

niealergicznej

Typ B - Nasilenie i częstość reakcji nie zależy od dawki,

trudne do przewidzenia, mogą zagrażać życiu chorego,

reakcja maksymalna występuje po dawce wielokrotnie mniejszej

terapeutycznej,

działanie determinowane cechami pacjenta,

reakcje związane z odmienną jakościowo

odpowiedzią organizmu na lek

Nadwrażliwość alergiczna

mechanizm immunologiczny jest pewny lub bardzo

prawdopodobny

występuje po co najmniej drugim kontakcie z lekiem lub substancją powodującą alergię
krzyżową ciężki przebieg, reakcja na lek jakościowo odmienna od działania
farmakodynamicznego

Nadwrażliwość niealergiczna

mechanizm immunologiczny wykluczony

możliwe np. uwarunkowania genetyczne

występuje po pierwszym kontakcie z lekiem,

bardzo rzadka, ciężki przebieg,

reakcja na lek jakościowo odmienna od farmakodynamicznej

Rekacje alergiczne

Lek

Ilość reakcji na 1000

osób leczonych

Amoksycylina

51,4

Trimetopr

sulfametoksazol

33,8

Ampicylina

33,2

Cefalosporyny

21,1

Erytromycyna

20,4

Chlorowodorek

dihydralazyny

19,1

Penicylina G

18,5

Cyjanokobalamina

- wit

B12

17,9

Metody zapobiegania

polekowym reakcjom alergicznym



Zebranie dokładnego wywiadu w celu wykrycia

osobniczych czynników ryzyka



Wykonanie próby uczuleniowej



W razie uzyskania dodatniego wyniku próby

uczulenowej zastosowanie leku zastępczego lub

przeprowadzenie odczulania



Unikanie leków wywołujących reakcje krzyżowe

Podstawowe różnice

Typ A



przewidywalne



zależne od dawki



duża częstość

występowania ( 70 - 80% )



zgłaszane w badaniach

klinicznych (rzadko po

rejestracji tj.

spontanicznie)



wysoka chorobowość

(rzadko reakcje ciężkie)

Typ B



nieprzewidywalne



rzadko zależne od dawki



bardzo rzadkie ( 20 - 30% )

( < 1 / 10 000 )



nie zgłaszane w badaniach

klinicznych (spontanicznie)



często dziwaczne

lub paradoksalne



wysoka umieralność

Działania niepożądane - typ C

zależne od przewlekłego stosowania

występują z większą częstością u osób leczonych danym

lekiem,

ale u konkretnego pacjenta trudno wykazać, że zastosowany

lek

był przyczyną ich wystąpienia

–

gromadzenie się mikrozłogów lipofuscyny w rogówce wynikające

z przewlekłego stosowania amiodaronu

–

objawy zakrzepicy po doustnych środkach antykoncepcyjnych

–

uzależnienie od narkotycznych leków p/bólowych, leków nasennych

i innych



uzależnienia typu psychicznego



uzależnienia typu fizycznego



uzależnienia mieszane

–

uzależnienie od stosowania leków przeczyszczających

Działania niepożądane - typ D

reakcje ujawniające się po długim czasie od zastosowania leku

tzw. reakcje opóźnione



Nowotwory narządów rodnych u kobiet, których matki w

czasie ciąży

były leczone stilbestrolem (synt. - działanie estrogenowe)



Działania kancerogenne

- wzrost ryzyka nowotworów sutka po HT

- nowotworów wątroby po molsidominie



Działanie teratogenne np. izotretinoiny, talidomidu, leflunomidu



Rzekomobłoniaste zapalenie jelit po antybiotykoterapii



Choroba Creutzfelda - Jacoba u pacjentów leczonych hormonem

wzrostu pochodzenia naturalnego



Uszkodzenie mięśnia sercowego po antybiotykach

antracyklinowch

po roku, a nawet po 15 latach bezobjawowego okresu

od zakończenia leczenia

Działania niepożądane - typ E

reakcja pojawiająca się po przerwaniu lub

zakończeniu terapii

zaostrzenie choroby wieńcowej po nagłym odstawieniu

-blokerów

- przełom nadnerczowy po długotrwałym stosowaniu GS

w dawkach ponadsubstytucyjnych

- ciąże mnogie po odstawieniu doustnych hormonalnych

środków antykoncepcyjnych

Działania niepożądane - typ F

brak skuteczności terapii mimo podania zalecanej

dawki leku

Nieskuteczność leczenia bywa zaliczana do działania niepożądanego,

jeżeli jest nieoczekiwana i przekracza wyraźnie częstość

niepowodzeń

charakterystyczną dla danego leku



brak skuteczności antybiotyku

rozwijająca się oporność bakterii

za małe dawki



brak skuteczności

szczepionek

środków antykoncepcyjnych - interakcje

insulin - powstawanie przeciwciał



genotyp pacjenta

CYP2D6 np. kodeina u tzw. Poor Metabolizers

amitryptylina u tzw. Ultra - rapid Metabolizers

Działanie obiektywne

reakcje chorego podlegające obiektywnej ocenie

np. przeprowadzenie badań diagnostycznych

biochemicznych,

rtg, ekg

Działanie subiektywne

odczuwane przez pacjenta, nie zawsze łatwe do oceny

np. ból głowy, zmiana nastroju, wpływ na potencję,

obj. dyspeptyczne

Inny podział niepożądanych działań

leków

Jak rozpoznać niepożądane działanie

leku?



Dobry kontakt z chorym (niektórych objawów chory może

sam nie zauważyć np. zmiany nastroju lub uważać, że dana

reakcja nie ma nic wspólnego z leczeniem; objawy, o

których chory mówi niechętnie np. zaburzenia seksualne,

stany lękowe)



Istotne jest uwrażliwienie pacjenta na reakcje z pozoru

błahe, które mogą sygnalizować poważne NDL np. świąd

skóry (żółtaczka), bóle mięśniowe i zmiana zabarwienia

moczu (rabdomioliza)



Wystąpienie NDL: nieprawidłowe wyniki pomiarów i wyniki

badań laboratoryjnych (np. temp., tętna, RR, poziomu

glukozy, zmiana masy ciała)

NDL - ciężkie

Ciężkie NDL – jest to każde niezamierzone działanie

produktu leczniczego, które po podaniu

człowiekowi

może powodować:



Zgon pacjenta



Zagrożenie życia



Konieczność leczenia szpitalnego lub jego

przedłużenie



Trwale lub znaczne inwalidztwo



Wady rozwojowe płodu



Inne, które osoba zgłaszająca uzna wg swojego

stanu wiedzy za ciężkie

Ciężkie NDL (1)



Układ krwionośny - anemia aplastyczna, koagulopatie



Układ krążenia – arytmie, niewydolność krążenia,

kardiomiopatia



OUN – śpiączka, depresja, objawy pozapiramidowe,

zespół

abstynencji



Układ pokarmowy – zapalenie wątroby, perforacja jelita,

zapalenie

okrężnicy



Układ immunologiczny – wstrząs anafilaktyczny, zapalenie

naczyń,

zespół toczniopodobny



Metabolizm – kwasica, hiponatremia, hiperkalcemia,

porfiria,

zaburzenie czynności tarczycy, nadnerczy

Ciężkie NDL (2)



Układ mięśniowo-szkieletowy – artrofie, aseptyczna

martwica kości,

osteomalacja



Układ moczowy – zatrzymanie moczu



Układ rozrodczy – bezpłodność, poronienie samoistne, wady

wrodzone



Układ oddechowy – skurcz oskrzeli



Skóra - zespół Lyell’a (ciężka, toksyczna nekroliza naskórka)



Narząd wzroku – zaćma, jaskra, ograniczenie pola widzenia



Narząd słuchu – uszkodzenie struktur ucha wew. - głuchota

Czynniki warunkujące powstawanie

NDL związane z lekiem



Cechy leku

–

Właściwości



fizyko-chemiczne



farmakokinetyczne



farmakodynamiczne

–

postać leku

–

dawka

–

częstość i droga podawania

–

interakcje z innymi równocześnie

zastosowanymi lekami

Czynniki warunkujące powstawanie

NDL związane z pacjentem



Cechy osobnicze pacjenta

–

wiek (osoby starsze, dzieci)

–

płeć (kobiety 50-70% NDL)

–

masa ciała

–

ciąża

–

dieta

–

uwarunkowania genetyczne



Choroby towarzyszące zmieniające losy i działanie
leku:

przewodu pokarmowego, wątroby, nerek,

serca



Nadwrażliwość na leki

Leki najczęściej wywołujące NDL



Leki przeciwnowotworowe



Leki działające na układ sercowo -

naczyniowy



Leki psychotropowe i neurologiczne



Antybiotyki



Leki przeciwzakrzepowe



Doustne leki przeciwcukrzycowe



Leki hipotensyjne



NLPZ

Przyczyny działań

niepożądanych zależne od

leczonego



Niestosowanie się pacjenta do zaleceń (compliance)



Przyjmowanie innych leków, ziół, itp. (interakcje)



Wpływ diety



Inne czynniki: używki (alkoholizm, nikotynizm,

kofeinizm)



Szkodliwy wpływ środowiska (azbest)

Przyczyny działań niepożądanych

zależne od ordynującego



Nieprzestrzeganie przeciwwskazań,

środków

ostrożności



Nieprawidłowa częstość dawkowania lub

wielkość

dawki w grupach

podwyższonego

ryzyka np.

pacjenci z niewydolnością

nerek lub wątroby, serca



Interakcje

Dlaczego potrzebny jest nadzór

nad bezpieczeństwem

farmakoterapii?



Niemożność zapewnienia bezpieczeństwa stosowania

nowych leków u ludzi na podstawie braku obserwacji

NDL u zwierząt doświadczalnych



Mała grupa osób uczestnicząca w badaniach klinicznych



Szczególne warunki prowadzenia badań klinicznych,

odbiegające od codziennej praktyki lekarskiej, w

określonych populacjach



Zbyt krótki czas trwania badań dla obserwacji odległych

skutków wpływu substancji leczniczej na organizm

Uzasadnienie monitorowania

niepożądanych działań leków



Zasada Hipokratesa –

Primum non nocere



Możliwość zmniejszania kosztów farmakoterapii,

pozwalająca na racjonalizację wydatków

przeznaczonych na opiekę zdrowotną

Systemy monitorowania

niepożądanych działań leków



Model scentralizowany, jeden narodowy ośrodek

zbierający doniesienia o NDL

z obszaru całego kraju

(Stany Zjednoczone, Australia, Wielka Brytania, Dania,

Finlandia, Norwegia, Austria, Chorwacja, Czechy, Węgry)



Model zdecentralizowany, ośrodek centralny zbiera

doniesienia

o NDL od współpracujących z nim ośrodków regionalnych

(Francja, Holandia, Belgia, Hiszpania, Szwecja, Kanada,

Polska)

NDL – co zgłaszać?

NDL po lekach zarejestrowanych w Polsce:



Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane

(dotyczy lekarzy i farmaceutów)



Wszystkie ciężkie reakcje, jakie wystąpiły na terenie Polski

w ciągu 15 dni kalendarzowych od daty powzięcia

informacji

o ich wystąpieniu (dotyczy podmiotów odpowiedzialnych)



Wszystkie ciężkie reakcje i jednocześnie niespodziewane

reakcje, które wystąpiły poza terenem UE w ciągu 15 dni

kalendarzowych od daty powzięcia informacji o ich

wystąpieniu (dotyczy podmiotów odpowiedzialnych)

Zgłaszanie NDL - akty prawne



Ustawa z dnia 6 września 2001r. Prawo farmaceutyczne ze zm.

(Dz. U. z 2008r. Nr 45 poz. 271)



Ustawa z dnia 5 grudnia 1996r. o zawodach lekarza i lekarza

dentysty

ze zm. (Dz. U. z 1997r. Nr 28 poz. 152)



Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2003r. w

sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych

(Dz. U. Nr 47 poz. 405)



Osoby zgłaszające – lekarze, lekarze dentyści, farmaceuci,

lekarze weterynarii, personel medyczny: pielęgniarki, położne,

ratownicy medyczni

Ustawa o zawodach lekarza i lekarza

dentysty z dnia 5 grudnia 1996r.



Lekarz zobowiązany jest zgłosić podmiotowi

odpowiedzialnemu za wprowadzenie produktu

leczniczego na rynek, a w przypadku trudności z

ustaleniem podmiotu odpowiedzialnego - Prezesowi

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów

Medycznych i Produktów Biobójczych, niepożądane

działanie produktu leczniczego.



Zgłoszenia lekarz dokonuje pisemnie na formularzu

zgłoszenia działania niepożądanego produktu

leczniczego.

Ustawa z dn.06.09.2001r. Prawo Farmaceutyczne.

Rozporządzenie MZ z dn.17.02.2003r. w sprawie

monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych



Podmiot odpowiedzialny

jest zobowi

zany do

stałego monitorowania bezpieczeństwa

farmakoterapii



Prawo Farmaceutyczne nakłada obowiązek

zgłaszania

Działań Niepoż

danych

Leków (NDL)

rzedstawicieli

edycznych oraz na

ekarzy

Ośrodki Monitorowania NDL w Polsce

1. Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

przy Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów

Medycznych

i Produktów Biobójczych w Warszawie

(

www.urpl.gov.pl

)

2. Regionalne Ośrodki Monitorowania NDL

przy Zakładach Farmakologii Klinicznych AM:

Kraków

Łódź

Poznań

Szczecin

Warszawa

Wrocław

Jak wygląda raportowanie w Polsce

na tle innych krajów UE



W Polsce w roku 2005 zgłoszono 1 031

raportów na 38 557 984 mieszkańców czyli

27,17 raportów na 1000 000 mieszkańców



Dla kontrastu w Holandii w roku 2005

zgłoszono 6 305 raportów na 16 406 491

mieszkańców, czyli: 394,06 raportów na 1000

000 mieszkańców !!!

Przykłady – jakie reakcje, które

wystąpiły

w Polsce należy zgłaszać (1)



12 letnie dziecko zostało zaszczepione przeciwko wirusowi

grypy, rozwinął się u niego wstrząs anafilaktyczny (wstrząs

anafilaktyczny – ciężkie działanie niepożądane), taką reakcję

należy zgłosić w ciągu 15 dni kalendarzowych od daty powzięcia

informacji o tym przypadku.



Dorosły pacjent zażywał co-trimetoprim (trimetoprim +

sulfametoksazol) z powodu niepowikłanego zakażenia dróg

moczowych. Wystąpił u niego rumień wielopostaciowy (preparat

złożony, rumień jest reakcją opisaną w wyniku podania tego

chemioterapeutyku). Jeżeli reakcja, która wystąpiła

charakteryzowała się dużym nasileniem, i można ją uznać za

ciężką, wówczas opis przypadku należy zgłosić w ciągu 15 dni

kalendarzowych od daty otrzymania wiadomości o tym

przypadku.

Przykłady – jakie reakcje, które

wystąpiły

w Polsce należy zgłaszać (2)



Kobieta stosowała od 2 lat antykoncepcję hormonalną. Od 3

miesięcy

z powodu łagodnej depresji zaczęła zażywać preparat z wyciągiem

dziurawca. Kobieta zaszła w ciążę . (Interakcja- środek

antykoncepcyjny nieskuteczny). Przypadek ten należy zgłosić .

Ważne – lekarz powinien poinformować pacjenta o takiej interakcji.



35 letni chory na schizofrenię od 3 lat leczony był neuroleptykiem.

Pacjent zauważył pogorszenie wzroku i zdiagnozowano u niego

zaćmę. W przypadku, gdy istnieje podejrzenie, że rozwój zaćmy

związany był z farmakoterapią, szczególnie, że pacjent jest młody

należy taką reakcję zgłosić. Niektóre powikłania powstają powoli i

ich wystąpienie może wiązać się z kumulacją leku.

Document Outline