XVIII. Leki przeciwartretyczne

1. Środki alkilujące
2. Środki przeciwmalaryczne
3. Organiczne sole złota
4. Leki o innej strukturze
5. Leki działające na TNF-α
6. Adrenokortykosteroidy

PGF

PGF

2

2

α

α

kurczy mięśnie gładkie naczyń, oskrzeli i

kurczy mięśnie gładkie naczyń, oskrzeli i

tchawicy

tchawicy

oraz macicy

oraz macicy

PGI

PGI

2

2

(prostacyklina)

(prostacyklina)

hamuje agregację płytek krwi

hamuje agregację płytek krwi

działa rozkurczające na tętnice

działa rozkurczające na tętnice

obniża próg pobudliwości receptorów

obniża próg pobudliwości receptorów

bólowych

bólowych

TXA

TXA

2

2

(tromboksan)

(tromboksan)

powoduje agregację płytek krwi

powoduje agregację płytek krwi

silnie kurczy tętnice

silnie kurczy tętnice

●

●

stan zapalny ostry – stadium I

stan zapalny ostry – stadium I

●●

●●

uwolnienie mediatorów

uwolnienie mediatorów

●●

●●

wywołanie zmian

wywołanie zmian

●

●

odpowiedź immunologiczna – stadium II

odpowiedź immunologiczna – stadium II

●●

●●

pozytywna

pozytywna

●●●

●●●

fagocytoza i neutralizacja

fagocytoza i neutralizacja

obcych

obcych

organizmów

organizmów

●●

●●

negatywna

negatywna

●

●

stan zapalny przewlekły – stadium III

stan zapalny przewlekły – stadium III

● zazwyczaj stanowi zapalnemu towarzyszy
ból
● stan zapalny może się pojawić w tkance
łącznej
● innych tkankach

●● mięśnie
●● skóra

● efektem może być artretyzm

●● chroniczny stan zapalny

●●● ból
●●● destrukcja kości

●●● destrukcja chrząstki

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

● NLPZ

● znoszą ból
● łagodzą stan zapalny

● RZS jest schorzeniem o podłożu
immunologicznym
● wskazane środki

●● spowalniające proces
●● zatrzymujące proces

● terapia długotrwała

●● 6 tygodni do 6 miesięcy, leki wolno

działające

Leki stosowane

Leki stosowane

●

●

metotreksat

metotreksat

●

●

azatiopryna

azatiopryna

●

●

penicylamina

penicylamina

●

●

hydroksychlorochina

hydroksychlorochina

●

●

chlorochina

chlorochina

●

●

związki organiczne złota

związki organiczne złota

●

●

sulfasalazyna

sulfasalazyna

●

●

leflunomid

leflunomid

●

●

czynniki blokujące TNF

czynniki blokujące TNF

●

●

plazmafereza immunoadsorpcyjna

plazmafereza immunoadsorpcyjna

●

●

cytokiny - hipoteza

cytokiny - hipoteza

175.

METOTREKSAT

M01

(Methotrexatum, Metotrexat)

LD

50

= 14

mg/kg
(szczury)

Kwas N-{4-[[2,4-diamino-6-pterydynylo)-metylo]-

metyloamino]-benzoilo}-L-glutaminowy

● silny lek immunosupresyjny
● działa na syntazę tymidylową oraz inne enzymy
● bardzo toksyczny dla wątroby – 5 lat

1.

Środki alkilujące

176.

CHLORAMBUCIL

(Chlorambucilum, Leukeran)

Kwas 4-p-[bis-(-chloroetylo)-amino]-

fenylomasłowy

● DNA wiąże (cross-linking)
● silnie metabolizowany w 24h
● toksyczny dla szpiku kostnego

2.

2.

Środki przeciwmalaryczne

Środki przeciwmalaryczne

177.

177.

CHLOROCHINA

CHLOROCHINA

(

(

Chloroquinum

Chloroquinum

, Arechin)

, Arechin)

1-[N-(7-chloro)-4-chinolilo]-4-[N’-etylo-N’-

1-[N-(7-chloro)-4-chinolilo]-4-[N’-etylo-N’-

propylo]-1-metylobutylenodiamina

propylo]-1-metylobutylenodiamina

●

●

stosowana od roku 1950

stosowana od roku 1950

●

●

hamuje odpowiedź limfocytów T

hamuje odpowiedź limfocytów T

●

●

obniża chemotaksję leukocytów

obniża chemotaksję leukocytów

●

●

stabilizuje błony lizosomów

stabilizuje błony lizosomów

●

●

hamuje syntezę DNA i RNA

hamuje syntezę DNA i RNA

●

●

wychwytuje wolne rodniki

wychwytuje wolne rodniki

●

●

stosowana przez 12-24 tygodni, dopiero

stosowana przez 12-24 tygodni, dopiero

pojawia się efekt

pojawia się efekt

●

●

w zespole Sjorgena

w zespole Sjorgena

178.

178.

HYDROKSYCHLOROCHINA

HYDROKSYCHLOROCHINA

(

(

Hydroxychloroquinum

Hydroxychloroquinum

, Plaquenil)

, Plaquenil)

1-[N-(7-Chloro)-4-chinolilo]-4-[N’-etylo-N’-

1-[N-(7-Chloro)-4-chinolilo]-4-[N’-etylo-N’-

hydroksyetylo]-1-metylobutylenodiamina

hydroksyetylo]-1-metylobutylenodiamina

●

●

stosowana od roku 1950

stosowana od roku 1950

●

●

hamuje odpowiedź limfocytów T

hamuje odpowiedź limfocytów T

●

●

obniża chemotaksję leukocytów

obniża chemotaksję leukocytów

●

●

stabilizuje błony lizosomów

stabilizuje błony lizosomów

●

●

hamuje syntezę DNA i RNA

hamuje syntezę DNA i RNA

●

●

wychwytuje wolne rodniki

wychwytuje wolne rodniki

●

●

stosowana przez 12-24 tygodnie

stosowana przez 12-24 tygodnie

●

●

w zespole Sjorgena

w zespole Sjorgena

3. Organiczne sole złota

● wprowadzone w latach 20-tych
● badania kliniczne w latach 60-tych
● długotrwała terapia
● 60% po 2 latach, 10% po 7 latach
● toksyczność większa niż NLPZ
● droga podania a aktywność
● 50% roztwory złota

179. AURTIOMALEINIAN

179. AURTIOMALEINIAN

(

(

Natrii aurothiomalas

Natrii aurothiomalas

)

)

1,4-Dihydroksy-1,4-diokso-butano-2-tiolan

1,4-Dihydroksy-1,4-diokso-butano-2-tiolan

złota(+1)

złota(+1)

Sól sodowa kwasu złototiojabłkowego

Sól sodowa kwasu złototiojabłkowego

180. AUROTIOGLUKOZA

180. AUROTIOGLUKOZA

(

(

Aurothiglucosum

Aurothiglucosum

, Solganal)

, Solganal)

1-Aurotioglukoza

1-Aurotioglukoza

1-Aurotio-D-glukopiranoza

1-Aurotio-D-glukopiranoza

181. AUROTIOGLIKANID

181. AUROTIOGLIKANID

(

(

Aurothioglycanidum

Aurothioglycanidum

, Lauron)

, Lauron)

N-Fenylo-2-sulfanylo-etanamid

N-Fenylo-2-sulfanylo-etanamid

2-merkaptoacetanilid

2-merkaptoacetanilid

182. AURANOFINA

182. AURANOFINA

(

(

Auranofinum

Auranofinum

, Ridaura)

, Ridaura)

(Trietylofosfino)-S-2,3,4,6-tetraoctano-(1-tio-

(Trietylofosfino)-S-2,3,4,6-tetraoctano-(1-tio-

β

β

-D-glukopiranozo)-złoto

-D-glukopiranozo)-złoto

●

●

może być stosowana doustnie, 29% roztwór

może być stosowana doustnie, 29% roztwór

●

●

lipofilowa

lipofilowa

●

●

okres połowicznego wydalania 26 dni

okres połowicznego wydalania 26 dni

●

●

przy podaniu doustnym 25% się wchłania

przy podaniu doustnym 25% się wchłania

Peparaty złota

Peparaty złota

●

●

wiążą się z białkami krwi w 95%

wiążą się z białkami krwi w 95%

●

●

przenikają do narządów miąższowych i

przenikają do narządów miąższowych i

szpiku

szpiku

●

●

C

C

max

max

po 4-6 h

po 4-6 h

●

●

czas połowicznej eliminacji około 1 rok

czas połowicznej eliminacji około 1 rok

●

●

brak dowodów na zależność efektu i

brak dowodów na zależność efektu i

toksyczności od

toksyczności od

dawki

dawki

●

●

mechanizm nieznany

mechanizm nieznany

●

●

zmieniają morfologię i właściwości

zmieniają morfologię i właściwości

makrofagów

makrofagów

●

●

inhibicja wydzielania histaminy

inhibicja wydzielania histaminy

4.

4.

Leki o innej strukturze

Leki o innej strukturze

183.

183.

CYKLOSPORYNA

CYKLOSPORYNA

(

(

Ciclosporinum

Ciclosporinum

, Sandimun)

, Sandimun)

Cykliczny polipeptyd złożony z 11

Cykliczny polipeptyd złożony z 11

aminokwasów

aminokwasów

●

●

działa na IL-2, TNF-α, komórki T i B

działa na IL-2, TNF-α, komórki T i B

●

●

nefrotoksyczna

nefrotoksyczna

184.

184.

AZATIOPRYNA

AZATIOPRYNA

(

(

Azathioprinum

Azathioprinum

, Imuran)

, Imuran)

6-[(1-Metylo-4-nitro-1H-imidazol-5-ilo)-tio]-

6-[(1-Metylo-4-nitro-1H-imidazol-5-ilo)-tio]-

9H-puryna

9H-puryna

●

●

aktywny metabolit

aktywny metabolit

●

●

toksyczna dla szpiku kostnego

toksyczna dla szpiku kostnego

●

●

kancerogenna

kancerogenna

185. PENICYLAMINA

185. PENICYLAMINA

(

(

Penicilaminum

Penicilaminum

, Mercaptyl)

, Mercaptyl)

3-Merkapto-D-walina

3-Merkapto-D-walina

●

●

metabolit penicyliny

metabolit penicyliny

●

●

analog waliny

analog waliny

●

●

może wpływać na syntezę DNA, kolagenu,

może wpływać na syntezę DNA, kolagenu,

mukopolisacharydów

mukopolisacharydów

●

●

w przypadku braku odpowiedzi na związki

w przypadku braku odpowiedzi na związki

złota

złota

●

●

efekt w ciągu 6 miesięcy

efekt w ciągu 6 miesięcy

186. SULFASALAZYNA

186. SULFASALAZYNA

(

(

Sulfasalazinum

Sulfasalazinum

, Salazopyrin)

, Salazopyrin)

Kwas 2-hydroksy-5-{[4-[(-pirydyloamino}-

Kwas 2-hydroksy-5-{[4-[(-pirydyloamino}-

sulfonylo]-fenylo]-azo}-benzoesowy

sulfonylo]-fenylo]-azo}-benzoesowy

●

●

metabolizowany do sulfapirydyny i kwasu

metabolizowany do sulfapirydyny i kwasu

aminosalicylowego

aminosalicylowego

5. Leki działające na TNF-

α

TNF-α (ang. Tumor Necrosis Factor, Czynnik

TNF-α (ang. Tumor Necrosis Factor, Czynnik

Martwicy

Martwicy

Guza, czynnik obumierania nowotwrów)

Guza, czynnik obumierania nowotwrów)

●

●

aktywowany przez komórki T

aktywowany przez komórki T

●

●

stymuluje wydzielanie IL-1a, IL-6, IL-8,

stymuluje wydzielanie IL-1a, IL-6, IL-8,

kolagenazy,

kolagenazy,

metaloproteinaz

metaloproteinaz

●

●

błonowe receptory TNF-R1, TNF-R2

błonowe receptory TNF-R1, TNF-R2

●

●

receptory sTNFR

receptory sTNFR

●

●

jest to cytokina związana z procesem zapalnym

jest to cytokina związana z procesem zapalnym

●

●

produkowana głównie przez aktywne monocyty

produkowana głównie przez aktywne monocyty

i makrofagi oraz w znacznie mniejszych

i makrofagi oraz w znacznie mniejszych

ilościach

ilościach

przez inne tkanki

przez inne tkanki

●

●

z chemicznego punktu widzenia jest to

z chemicznego punktu widzenia jest to

glikoproteina

glikoproteina

złożona ze 182 aminokwasów

złożona ze 182 aminokwasów

●

●

istnieją również krótsze lub dłuższe izoformy

istnieją również krótsze lub dłuższe izoformy

produkowane przez inne tkanki

produkowane przez inne tkanki

●

●

aktywowany przez komórki T

aktywowany przez komórki T

●

●

stymuluje wydzielanie IL-1a, IL-6, IL-8,

stymuluje wydzielanie IL-1a, IL-6, IL-8,

kolagenazy,

kolagenazy,

metaloproteinaz

metaloproteinaz

●

●

TNF-α wywiera wpływ na komórki łącząc się

TNF-α wywiera wpływ na komórki łącząc się

z odpowiednim receptorem na powierzchni

z odpowiednim receptorem na powierzchni

błony

błony

komórkowej

komórkowej

●

●

dotychczas zidentyfikowano dwa typy

dotychczas zidentyfikowano dwa typy

takich

takich

receptorów

receptorów

●●

●●

TNF-R1 (czyli białko p55 - od

TNF-R1 (czyli białko p55 - od

masy cząsteczki 55 kDa)

masy cząsteczki 55 kDa)

●●

●●

TNF-R2 (czyli białko p75)

TNF-R2 (czyli białko p75)

●

●

pobudzenie tych receptorów pobudza

pobudzenie tych receptorów pobudza

komórki

komórki

do produkcji i uwalniania cytokin

do produkcji i uwalniania cytokin

●

●

receptory sTNFR

receptory sTNFR

Działanie TNF-α

Działanie TNF-α

●

●

działanie cytotoksyczne względem wielu linii

działanie cytotoksyczne względem wielu linii

komórek nowotworowych (stąd nazwa) TNF-α

komórek nowotworowych (stąd nazwa) TNF-α

●

●

działąjąc na swoje receptory (o ile są one obecne

działąjąc na swoje receptory (o ile są one obecne

na komórce nowotworowej) uruchamia kaskadę

na komórce nowotworowej) uruchamia kaskadę

kwasu arachidonowego prowadzącą do wzrostu

kwasu arachidonowego prowadzącą do wzrostu

wewnątrzkomórkowego stężenia wolnych

wewnątrzkomórkowego stężenia wolnych

rodników

rodników

doprowadzając do śmierci komórek

doprowadzając do śmierci komórek

●

●

pobudza wątrobę do produkcji białek ostrej fazy

pobudza wątrobę do produkcji białek ostrej fazy

w tym CRP

w tym CRP

●

●

zwiększa insulinooporność tkanek obwodowych

zwiększa insulinooporność tkanek obwodowych

●

●

stosowany w leczeniu chorób o podłożu

stosowany w leczeniu chorób o podłożu

autoimmunologicznym, jednak jest to

autoimmunologicznym, jednak jest to

terapia droga

terapia droga

i obarczona takimi działaniami

i obarczona takimi działaniami

niepożądanymi, jak

niepożądanymi, jak

wzrost częstości zapadania na nowotwory

wzrost częstości zapadania na nowotwory

187. INFLIXIMAB

187. INFLIXIMAB

(

(

Infliximabum

Infliximabum

, Remicade)

, Remicade)

●

●

monoklonalne przeciwciało wiążące się

monoklonalne przeciwciało wiążące się

z receptorami TNFR1, TNFR2, sTNFR

z receptorami TNFR1, TNFR2, sTNFR

116. ETANERCEPT

116. ETANERCEPT

(

(

Etanerceptum

Etanerceptum

, Enbrel)

, Enbrel)

●

●

rekombinowane białko, wiąże się z TNF-alfa

rekombinowane białko, wiąże się z TNF-alfa

116a. ADALIMUMAB

116a. ADALIMUMAB

(

(

Adalimubabum

Adalimubabum

, Humira)

, Humira)

●

●

rekombinowane ludzkie anty-TNF

rekombinowane ludzkie anty-TNF

monoklonalne

monoklonalne

przeciwciało

przeciwciało

117. LEFLUNOMID

117. LEFLUNOMID

(

(

Leflunomidum

Leflunomidum

, Arava)

, Arava)

5-Metylo-4’-(trifluorometylo)-4-

5-Metylo-4’-(trifluorometylo)-4-

izoksazolokarboksanilid

izoksazolokarboksanilid

●

●

konwertuje do aktywnego metabolitu A77-1726

konwertuje do aktywnego metabolitu A77-1726

●

●

hamuje syntezę RNA

hamuje syntezę RNA

●

●

moduluje tworzenie białek receptorowych dla

moduluje tworzenie białek receptorowych dla

interleukin

interleukin

●

●

hamuje proliferację komórek T

hamuje proliferację komórek T

●

●

hamuje wytwarzanie przeciwciał przez

hamuje wytwarzanie przeciwciał przez

komórki B

komórki B

PL: Azatiopryna, Cyklofosfamid, Etanercept,

Inflixymab, Leflunomid, Metotreksat,

Penicilamina, Sulfasalazyna

USA:

Auranofin (Ridaura), Aurothioglucose

(Solganal),

Etanercept (Enebrel), Gold

sodium thiomalate

(generic, Aurolate)’

Hydroxychloroquine

(Plaquentil),

Infliximab (Remicade), Leflunomide
(Arava), Methotrexate (generic, Rheumatrex),

Penicilamine (Cuprimine, Depen),

Sulfasalazine (generic, Anturane),

WHO:

Azathioprine, Chloroquine salts,

Cyclophosphamide, Methotrexate,
Penicilamine,

Sulfaslazine

6. Adrenokortykosteroidy

6. Adrenokortykosteroidy

Podział hormonów sterydowych

Podział hormonów sterydowych

●

●

wpływające na metabolizm –

wpływające na metabolizm –

glikokortykosteroidy

glikokortykosteroidy

●

●

regulują gospodarkę wodno mineralną

regulują gospodarkę wodno mineralną

–

–

mineralokortykosteroidy

mineralokortykosteroidy

●

●

androgenowe i estrogenowe

androgenowe i estrogenowe

steran

steran

gonan

gonan

Cyklopentano-1,2-perhydrofenantren

Cyklopentano-1,2-perhydrofenantren

Odmiany przestrzenne:

Odmiany przestrzenne:

●

●

A/B (C10-C5)

A/B (C10-C5)

trans | cis

trans | cis

●

●

B/C (C8-C9)

B/C (C8-C9)

trans | trans

trans | trans

●

●

C/D (C13-C14)

C/D (C13-C14)

trans | trans

trans | trans

188.

188.

KORTYZON

KORTYZON

ATC H02AB, S01BA

ATC H02AB, S01BA

(

(

Cortisonum

Cortisonum

, Cortison)

, Cortison)

Δ

Δ

4

4

-pregneno-17α-21-diolo-3,11,20-trion

-pregneno-17α-21-diolo-3,11,20-trion

17,21-Dihydroksypregnen-4-eno-3,11,20-trion

17,21-Dihydroksypregnen-4-eno-3,11,20-trion

11-Dehydro-17-hydroksykortykosteron

11-Dehydro-17-hydroksykortykosteron

189. HYDROKSYKORTYZON (KORTYZOL)

189. HYDROKSYKORTYZON (KORTYZOL)

Δ

Δ

4

4

-pregneno-17β-21-triolo-3,20-trion

-pregneno-17β-21-triolo-3,20-trion

(11β)-11,17,21-Trihydroksypregnen-4-eno

(11β)-11,17,21-Trihydroksypregnen-4-eno

3,20-dion

3,20-dion

190. OCTAN FLUOROKORTYZOLU

190. OCTAN FLUOROKORTYZOLU

(Fludrocortizonum, Cortineff)

(11β)-9-Fluoro-11,17,21-trihydroksypregnen-
4-eno 3,20-dion

191. PREDNIZON

191. PREDNIZON

(

(

Prednizonum

Prednizonum

, Encorton)

, Encorton)

17,21-Dihydroksypregna-1,4-dieno-3,11,20-

17,21-Dihydroksypregna-1,4-dieno-3,11,20-

trion

trion

192. PREDNIZOLON

192. PREDNIZOLON

(

(

Prednizolonum

Prednizolonum

, Encortolon)

, Encortolon)

(11β)-11,17,21-Trihydroksypregna-1,4-dieno-

(11β)-11,17,21-Trihydroksypregna-1,4-dieno-

3,20-dion

3,20-dion

193.TRIAMC

193.TRIAMC

Y

Y

NOLON

NOLON

(

(

Triamcinolonum

Triamcinolonum

, Polcortolon)

, Polcortolon)

9-fluoro-11β,16,17,21-tetrahydroksy-1,4-

9-fluoro-11β,16,17,21-tetrahydroksy-1,4-

pregna-1,4-dieno-3,20-dion

pregna-1,4-dieno-3,20-dion

ACETONID TRIAMCYNOLONU

ACETONID TRIAMCYNOLONU

194. DEKSAMETAZON

194. DEKSAMETAZON

(

(

Dexamethasonum

Dexamethasonum

, Decadron)

, Decadron)

(11β,16 a)-9-fluoro-11,17,21-trihydroksy-16-

(11β,16 a)-9-fluoro-11,17,21-trihydroksy-16-

metylopregna-1,4-dieno-3,20-dion

metylopregna-1,4-dieno-3,20-dion

Meatbolizm glikokortykosteroidów

Meatbolizm glikokortykosteroidów