Leczenie
Leczenie
hipolipemiczne
hipolipemiczne
Klinika Chorób
Klinika Chorób
Wewnętrznych
Wewnętrznych
z Oddziałem Farmakologii
z Oddziałem Farmakologii
Klinicznej i Terapii
Klinicznej i Terapii
Monitorowanej
Monitorowanej
LIPIDY
LIPIDY
1.CHOLESTEROL
1.CHOLESTEROL
A)WOLNY
A)WOLNY
B)ZESTRYFIKOWANY
B)ZESTRYFIKOWANY
2.FOSFOLIPIDY (PL)
2.FOSFOLIPIDY (PL)
3.TRIGLICERYDY (TG)
3.TRIGLICERYDY (TG)
4.WOLNE KWASY TŁUSZCZOWE
4.WOLNE KWASY TŁUSZCZOWE
(WKT)
(WKT)
CHOLESTEROL
CHOLESTEROL
1.Hormony steroidowe
1.Hormony steroidowe
2.witamina D
2.witamina D
3.kwasy żółciowe
3.kwasy żółciowe
4.lipoproteiny
4.lipoproteiny
5.składnik błon komórkowych
5.składnik błon komórkowych
6.związek niezbędny do wzrostu
6.związek niezbędny do wzrostu
komórek
komórek
CHOLESTEROL
CHOLESTEROL
300-500mg cholesterolu dostarczane
300-500mg cholesterolu dostarczane
jest z dietą
jest z dietą
700-900mg syntetyzowane jest
700-900mg syntetyzowane jest
wewnątrzkomórkowo z acetylo-CoA
wewnątrzkomórkowo z acetylo-CoA
Synteza zachodzi we wszystkich
Synteza zachodzi we wszystkich
komórkach jądrzastych
komórkach jądrzastych
wątroba 60-70%
wątroba 60-70%
jelito-15%
jelito-15%
skóra-5%
skóra-5%
TG i WKT
TG i WKT
Główny materiał energetyczny,
Główny materiał energetyczny,
zużywany na bieżąco lub
zużywany na bieżąco lub
magazynowany w tkance tłuszczowej
magazynowany w tkance tłuszczowej
TG=estry długołańcuchowych
TG=estry długołańcuchowych
kwasów tłuszczowych i glicerolu
kwasów tłuszczowych i glicerolu
A) egzogenne
A) egzogenne
B) endogenne
B) endogenne
PL
PL
Pochodne glicerolu lub innego
Pochodne glicerolu lub innego
alkoholu-sfingozyny i kwasów
alkoholu-sfingozyny i kwasów
tłuszczowych oraz fosforylowanego
tłuszczowych oraz fosforylowanego
alkoholu
alkoholu
1.fosfatydylocholina -lecytyna
1.fosfatydylocholina -lecytyna
2.sfingomielina
2.sfingomielina
Błony komórkowe, lipoproteiny,
Błony komórkowe, lipoproteiny,
składniki żółci (lecytyna), regulacja w
składniki żółci (lecytyna), regulacja w
różnicowaniu i proliferacji komórek
różnicowaniu i proliferacji komórek
LIPOPROTEINY
LIPOPROTEINY
Lipidy obecne we krwi są związkami
Lipidy obecne we krwi są związkami
nierozpuszczalnymi w wodzie,
nierozpuszczalnymi w wodzie,
dlatego w środowisku wodnym
dlatego w środowisku wodnym
(jakim jest krew) transportowane są
(jakim jest krew) transportowane są
w postaci kulistych kompleksów
w postaci kulistych kompleksów
lipidowo-białkowych, zwanych
lipidowo-białkowych, zwanych
LIPOPROTEINAMI
LIPOPROTEINAMI
Charakterystyka
Charakterystyka
lipoprotein
lipoprotein
lipoprotei
lipoprotei
ny
ny
gęstość
gęstość
g/ml
g/ml
średnic
średnic
a
a
(nm)
(nm)
TG
TG
%
%
CH
CH
%
%
PL
PL
białka
białka
Chylomi
Chylomi
-
-
krony
krony
<0,9
<0,9
5
5
75-
75-
1200
1200
80-95
80-95
2-7
2-7
3-9
3-9
1-2
1-2
VLDL
VLDL
0,95-
0,95-
1,006
1,006
30-80
30-80
55-80
55-80
5-15
5-15
10-20
10-20
8-12
8-12
LDL
LDL
1,019
1,019
-
-
1,063
1,063
18-25
18-25
5-15
5-15
40-50
40-50
20-25
20-25
20-25
20-25
HDL
HDL
1,063
1,063
-
-
1,210
1,210
5-12
5-12
5-0
5-0
15-25
15-25
20-30
20-30
45-55
45-55
Apolipoproteiny
Apolipoproteiny
1.rozpuszczalność estrów
1.rozpuszczalność estrów
cholesterolu i triglicerydów
cholesterolu i triglicerydów
2.regulacja reakcji lipidów z
2.regulacja reakcji lipidów z
enzymami:
enzymami:
Lipaza lipoproteinowa (LPL)
Lipaza lipoproteinowa (LPL)
Lipaza wątrobowa (HL)
Lipaza wątrobowa (HL)
LCAT (acylotransferaza lecytyna:cholesterol
LCAT (acylotransferaza lecytyna:cholesterol
3.wiązanie lipoprotein z receptorami
3.wiązanie lipoprotein z receptorami
komórkowymi
komórkowymi
Rodzaje apolipoprotein
Rodzaje apolipoprotein
1.apo A-I- HDL
1.apo A-I- HDL
aktywator LCAT
aktywator LCAT
2.apo B- grupa heterogenna
2.apo B- grupa heterogenna
apo B-100:chylomikrony,VLDL,LDL
apo B-100:chylomikrony,VLDL,LDL
apo B-48:chylomikrony
apo B-48:chylomikrony
3.apo C- VLDL, HDL, chylomikrony
3.apo C- VLDL, HDL, chylomikrony
apo C-II- Aktywator lipazy lipoproteinowej
apo C-II- Aktywator lipazy lipoproteinowej
(LPL)
(LPL)
apo C-I i apo C-III-inhibitory LPL
apo C-I i apo C-III-inhibitory LPL
Lipoproteina (a)
Lipoproteina (a)
Lipoproteina (a) zbudowana jest z cząsteczki
Lipoproteina (a) zbudowana jest z cząsteczki
LDL, do której przyłączona jest glikoproteina
LDL, do której przyłączona jest glikoproteina
(a)- apo (a).
(a)- apo (a).
Oprócz właściwości wynikających z
Oprócz właściwości wynikających z
podobieństwa do LDL, Lp(a) wykazuje
podobieństwa do LDL, Lp(a) wykazuje
właściwości przeciwfibrynolityczne,
właściwości przeciwfibrynolityczne,
wynikające
wynikające
z podobieństwa apo(a) do plazminogenu
z podobieństwa apo(a) do plazminogenu
LIPOPROTEINY
LIPOPROTEINY
1.Chylomikrony
1.Chylomikrony
2.VLDL-
2.VLDL-
very low density lipoproteins
very low density lipoproteins
Lipoproteiny o bardzo małej gęstości
Lipoproteiny o bardzo małej gęstości
3.LDL-
3.LDL-
low density lipoproteins
low density lipoproteins
Lipoproteiny o małej gęstości
Lipoproteiny o małej gęstości
4.HDL-
4.HDL-
high density lipoproteins
high density lipoproteins
Lipoproteiny o dużej gęstości
Lipoproteiny o dużej gęstości
CHYLOMIKRONY
CHYLOMIKRONY
1.Powstają w jelicie z wchłanianych
1.Powstają w jelicie z wchłanianych
lipidów, głównie triglicerydów
lipidów, głównie triglicerydów
2.Przebywają w krążeniu krótko,
2.Przebywają w krążeniu krótko,
zaledwie kilka godzin
zaledwie kilka godzin
3.Najbardziej miażdżycorodne są
3.Najbardziej miażdżycorodne są
chylomikrony powstające po
chylomikrony powstające po
spożyciu tłuszczu utlenionego
spożyciu tłuszczu utlenionego
VLDL
VLDL
1.Powstają w wątrobie, transportują
1.Powstają w wątrobie, transportują
triglicerydy z wątroby do tkanek
triglicerydy z wątroby do tkanek
obwodowych
obwodowych
LDL
LDL
1.Transportują cholesterol do tkanek
1.Transportują cholesterol do tkanek
2.Powstają jako końcowy produkt
2.Powstają jako końcowy produkt
katabolizmu VLDL
katabolizmu VLDL
3.tzw. „zły cholesterol”
3.tzw. „zły cholesterol”
4.najbardziej miażdżycorodna frakcja
4.najbardziej miażdżycorodna frakcja
lipoprotein
lipoprotein
5.Są to małe cząsteczki, zawierają
5.Są to małe cząsteczki, zawierają
mało triglicerydów, dużo cholesterolu
mało triglicerydów, dużo cholesterolu
HDL
HDL
1.Najsilniejsze działanie
1.Najsilniejsze działanie
antyaterogenne
antyaterogenne
2. Odbierają cholesterol z tkanek
2. Odbierają cholesterol z tkanek
obwodowych i uczestniczą w
obwodowych i uczestniczą w
metabolizmie VLDL i chylomikronów
metabolizmie VLDL i chylomikronów
3.HDL3 –bogate w apolipoproteiny,
3.HDL3 –bogate w apolipoproteiny,
odbierają estry cholesterolu i tworzą
odbierają estry cholesterolu i tworzą
mniej gęste HDL2 transpotujące
mniej gęste HDL2 transpotujące
cholesterol z tkanek do wątroby
cholesterol z tkanek do wątroby
Produkty częściowego
Produkty częściowego
katabolizmu
katabolizmu
1.resztkowe czyli remnanty
1.resztkowe czyli remnanty
chylomikronów
chylomikronów
2.remnanty VLDL= IDL
2.remnanty VLDL= IDL
(intermediate density lipoproteins)
(intermediate density lipoproteins)
Hiperlipoproteinemie
Hiperlipoproteinemie
1.fenotypowo wg Fredricksona
1.fenotypowo wg Fredricksona
2.genetycznie:
2.genetycznie:
a)Dziedziczona , jednogenowa
a)Dziedziczona , jednogenowa
(rodzinna hipercholesterolemia,
(rodzinna hipercholesterolemia,
hipertriglicerydemia,mieszana)
hipertriglicerydemia,mieszana)
b)Dziedziczona wielogenowo
b)Dziedziczona wielogenowo
(hipercholesterolemia pospolita)
(hipercholesterolemia pospolita)
c)forma niedziedziczona (hipertriglicerydemia)
c)forma niedziedziczona (hipertriglicerydemia)
3.Kryteria kliniczne
3.Kryteria kliniczne
Dyslipoproteinemia
Dyslipoproteinemia
1.zespół chylomikronemii (niedobór
1.zespół chylomikronemii (niedobór
lipazy lipoproteinowej)
lipazy lipoproteinowej)
2.dysbetalipoproteinemia- choroba
2.dysbetalipoproteinemia- choroba
remnantów-produktów katabolizmu
remnantów-produktów katabolizmu
VLDL
VLDL
3.niskie stężenie HDL-choleterolu
3.niskie stężenie HDL-choleterolu
4.podwyższone stężenie Lp(a)
4.podwyższone stężenie Lp(a)
Klasyfikacja hiperlipidemii
Klasyfikacja hiperlipidemii
wg Fredericksona
wg Fredericksona
I- chylomikrony (
I- chylomikrony (
↑ C; ↑
↑ C; ↑
↑ ↑ TG) NZ
↑ ↑ TG) NZ
IIa- LDL (
IIa- LDL (
↑ ↑C; NZ TG) W
↑ ↑C; NZ TG) W
IIb- LDL+VLDL (
IIb- LDL+VLDL (
↑ ↑ C; ↑
↑ ↑ C; ↑
↑ TG) W
↑ TG) W
III-
III-
β
β
VDL
VDL
(
(
↑ ↑ C; ↑
↑ ↑ C; ↑
↑ TG) U
↑ TG) U
IV-VLDL
IV-VLDL
(
(
↑ C; ↑
↑ C; ↑
↑ TG) U
↑ TG) U
V- chylomikrony i VLDL
V- chylomikrony i VLDL
(
(
↑ C; ↑
↑ C; ↑
↑ TG) NZ
↑ TG) NZ
β
β
VDL- patologiczna forma VLDL
VDL- patologiczna forma VLDL
zidentyfikowana elektroforetycznie
zidentyfikowana elektroforetycznie
Kliniczna klasyfikacja
Kliniczna klasyfikacja
hiperlipidemii
hiperlipidemii
Rodzaj
Rodzaj
hiperlipidemii
hiperlipidemii
lipoproteiny
lipoproteiny
Lipidy
Lipidy
Hipercholesterole
Hipercholesterole
mia
mia
↑
↑
LDL
LDL
↑
↑
TC, LDL-
TC, LDL-
C
C
Hiperlipidemia
Hiperlipidemia
mieszana
mieszana
↑
↑
LDL + ↑
LDL + ↑
VLDL
VLDL
↑
↑
TC,
TC,
↑
↑
LDL-C,
LDL-C,
TG
TG
Hipertriglicerydem
Hipertriglicerydem
ia
ia
↑
↑
VLDL
VLDL
(niezbyt często
(niezbyt często
chylomikrony)
chylomikrony)
↑
↑
TG
TG
hiperlipidemie
hiperlipidemie
1.Pierwotne
1.Pierwotne
2.Wtórne
2.Wtórne
Przyczyny wtórnych
Przyczyny wtórnych
hiperlipidemii
hiperlipidemii
1.Niedoczynność tarczycy
1.Niedoczynność tarczycy
2.Cukrzyca
2.Cukrzyca
3.Niewydolność nerek
3.Niewydolność nerek
4.Zespół nerczycowy
4.Zespół nerczycowy
5.Cholestaza
5.Cholestaza
6.Nadużywanie alkoholu
6.Nadużywanie alkoholu
7.Leki:doustne środki antykoncepcyjne,
7.Leki:doustne środki antykoncepcyjne,
sterydy, diuretyki,beta-blokery, retinoidy
sterydy, diuretyki,beta-blokery, retinoidy
w leczeniu trądzika
w leczeniu trądzika
Rozpoznawanie
Rozpoznawanie
hiperlipidemii
hiperlipidemii
Rozpoznawanie opiera się w znacznej
Rozpoznawanie opiera się w znacznej
mierze na badaniach laboratoryjnych
mierze na badaniach laboratoryjnych
Objawy kliniczne:
Objawy kliniczne:
Zmiany skórne w postaci ksantomatozy
Zmiany skórne w postaci ksantomatozy
Rąbek starczy przed IV dekadą życia
Rąbek starczy przed IV dekadą życia
Nawracające zapalenia trzustki
Nawracające zapalenia trzustki
Objawy przedwczesnej ChNS lub tętnic
Objawy przedwczesnej ChNS lub tętnic
obwodowych
obwodowych
Rzadziej- objawy neuropatii obwodowej
Rzadziej- objawy neuropatii obwodowej
Ostre wędrujące zapalenie dużych
Ostre wędrujące zapalenie dużych
stawów
stawów
OBJAWY KLINICZNE
OBJAWY KLINICZNE
HIPERLIPIDEMII
HIPERLIPIDEMII
1.Kępki żółte
1.Kępki żółte
2.Rąbek starczy
2.Rąbek starczy
3.Żółtaki płaskie
3.Żółtaki płaskie
4.Żółtaki ścięgien
4.Żółtaki ścięgien
5.Żółtaki guzowate i guzowato-
5.Żółtaki guzowate i guzowato-
wysiewne
wysiewne
6.Żółtaki wysiewne
6.Żółtaki wysiewne
7.Brunatne bruzdy skórne
7.Brunatne bruzdy skórne
8.Lipemia siatkówki
8.Lipemia siatkówki
Kępki żółte
Kępki żółte
1.złogi lipidowe, głównie
1.złogi lipidowe, głównie
cholesterolu występujące często
cholesterolu występujące często
symetrycznie w skórze powiek i
symetrycznie w skórze powiek i
oczodołu
oczodołu
Rąbek starczy
Rąbek starczy
Odkładanie się estrów cholesterolu
Odkładanie się estrów cholesterolu
w okolicy przyrąbkowej rogówki
w okolicy przyrąbkowej rogówki
tworzy charakterystyczną obwódkę
tworzy charakterystyczną obwódkę
lipidową.
lipidową.
Pojawienie się rąbka przed 50
Pojawienie się rąbka przed 50
rokiem życia jest objawem niemal
rokiem życia jest objawem niemal
swoistym dla rodzinnej
swoistym dla rodzinnej
hipercholesterolemii.
hipercholesterolemii.
Żółtaki płaskie
Żółtaki płaskie
Pomarańczowożółte lekko uniesione
Pomarańczowożółte lekko uniesione
lipidowe złogi skórne występujące
lipidowe złogi skórne występujące
głównie na pośladkach i na dłoniach
głównie na pośladkach i na dłoniach
najczęściej między kciukiem i
najczęściej między kciukiem i
palcem wskazującym
palcem wskazującym
Żółtaki ścięgien
Żółtaki ścięgien
Złogi lipidowe składające się głównie
Złogi lipidowe składające się głównie
z cholesterolu, występujące w
z cholesterolu, występujące w
ścięgnach m. prostowników- na
ścięgnach m. prostowników- na
grzbiecie ręki, w obrębie stawu
grzbiecie ręki, w obrębie stawu
łokciowego, rzepki, w ścięgnie
łokciowego, rzepki, w ścięgnie
Achillesa.
Achillesa.
Są twarde, nieprzesuwalne względem
Są twarde, nieprzesuwalne względem
ścięgna i przeważnie bezbolesne
ścięgna i przeważnie bezbolesne
Żółtaki guzowate i
Żółtaki guzowate i
guzowato-wysiewne
guzowato-wysiewne
Obecne na kończynach, głównie w
Obecne na kończynach, głównie w
miejscach narażonych na ucisk
miejscach narażonych na ucisk
(łokcie, kolana)
(łokcie, kolana)
Są przesuwalne wobec tkanki
Są przesuwalne wobec tkanki
podskórnej
podskórnej
Żółtaki wysiewne
Żółtaki wysiewne
Czerwonawe, okrągłe wykwity
Czerwonawe, okrągłe wykwity
skórne wielkości ziarna soczewicy z
skórne wielkości ziarna soczewicy z
żółtawą grudką w środku, niekiedy
żółtawą grudką w środku, niekiedy
swędzące.
swędzące.
W skład ich wchodzą makrofagi z
W skład ich wchodzą makrofagi z
pochłoniętymi chylomikronami.
pochłoniętymi chylomikronami.
Lipemia siatkówki
Lipemia siatkówki
Na tle żółto zabarwionej siatkówki
Na tle żółto zabarwionej siatkówki
naczynka krwionośne, które zwykle
naczynka krwionośne, które zwykle
są czerwone, odznaczają się żółtym
są czerwone, odznaczają się żółtym
zabarwieniem.
zabarwieniem.
Występują przy TG> 8000 mg/dL
Występują przy TG> 8000 mg/dL
Rozpoznanie
Rozpoznanie
hiperlipidemii
hiperlipidemii
TC- cholesterol całkowity
TC- cholesterol całkowity
LDL-C-cholesterol LDL
LDL-C-cholesterol LDL
HDL-C- cholesterol HDL
HDL-C- cholesterol HDL
TG- triglicerydy
TG- triglicerydy
Wzór Friedewalda
Wzór Friedewalda
LDL-C (mg/dL)= TC (mg/dL)-HDL (mg/dL)-0,2xTG (mg/dL)
LDL-C (mg/dL)= TC (mg/dL)-HDL (mg/dL)-0,2xTG (mg/dL)
LDL-C (mmol/l)= TC (mmol/L)-HDL (mmol/L)-0,45xTG
LDL-C (mmol/l)= TC (mmol/L)-HDL (mmol/L)-0,45xTG
(mmol/L)
(mmol/L)
TG<400 mg/dL (4,6 mmol/L)
TG<400 mg/dL (4,6 mmol/L)
Cholesterol w mg/dL x 38,7= cholesterol w mmol/L
Cholesterol w mg/dL x 38,7= cholesterol w mmol/L
Triglicerydy w mg/dL x 88,5= triglicerydy w mmol/L
Triglicerydy w mg/dL x 88,5= triglicerydy w mmol/L
Prawidłowy lipidogram
Prawidłowy lipidogram
TC < 190 mg/d
TC < 190 mg/d
HDL-C
HDL-C
M> 40 mg/dL:
M> 40 mg/dL:
K> 50 mg/dL
K> 50 mg/dL
TG<150 mg/dL
TG<150 mg/dL
Lp(a)< 30 mg/dL
Lp(a)< 30 mg/dL
Zasady modyfikacji LDL –C
Zasady modyfikacji LDL –C
w zależności od ryzyka
w zależności od ryzyka
Kategoria ryzyka
Kategoria ryzyka
Docelowe
Docelowe
stężenie LDL
stężenie LDL
Stężenie LDL, przy
Stężenie LDL, przy
którym należy
którym należy
rozważyć
rozważyć
farmakoterapię
farmakoterapię
ChNS lub jej
ChNS lub jej
ekwiwalent
ekwiwalent
10 letnie ryzyko >
10 letnie ryzyko >
20%
20%
<100 mg/dl
<100 mg/dl
< 70 mg/dL ?
< 70 mg/dL ?
≥
≥
130
130
100-129 mg/dL
100-129 mg/dL
leczenie
leczenie
farmakologiczne
farmakologiczne
opcjonalne
opcjonalne
Wiele czynników
Wiele czynników
ryzyka (>2)
ryzyka (>2)
10-letnie ryzyko
10-letnie ryzyko
≤
≤
20%
20%
< 130 mg/dl
< 130 mg/dl
10letnie ryzyko 10-
10letnie ryzyko 10-
20%,
20%,
≥ 130 mg/dl
≥ 130 mg/dl
10 letnie ryzyko
10 letnie ryzyko
<10%;
<10%;
≥
≥
160 mg/dL
160 mg/dL
Jeden lub brak
Jeden lub brak
czynników ryzyka
czynników ryzyka
(10-letnie ryzyko
(10-letnie ryzyko
<10%)
<10%)
<160 mg/dl
<160 mg/dl
≥
≥
190 mg/dL
190 mg/dL
160-189 mg/dL
160-189 mg/dL
leczenie
leczenie
farmakologiczne
farmakologiczne
opcjonalne
opcjonalne
EKWIWALENTY ChNS
EKWIWALENTY ChNS
1.CUKRZYCA
1.CUKRZYCA
2.MIAŻDŻYCA TĘTNIC OBWODOWYCH
2.MIAŻDŻYCA TĘTNIC OBWODOWYCH
3.TĘTNIAK AORTY BRZUSZNEJ
3.TĘTNIAK AORTY BRZUSZNEJ
4.OBJAWOWE ZWĘŻENIE
4.OBJAWOWE ZWĘŻENIE
MIAŻDŻYCOWE TĘTNIC SZYJNYCH
MIAŻDŻYCOWE TĘTNIC SZYJNYCH
5.WIELE CZYNNIKÓW RYZYKA, KTÓRE
5.WIELE CZYNNIKÓW RYZYKA, KTÓRE
ŁĄCZNIE ZWIĘKSZAJĄ 10-LETNIE
ŁĄCZNIE ZWIĘKSZAJĄ 10-LETNIE
RYZYKO ChNS PONAD 20%
RYZYKO ChNS PONAD 20%
Hipertriglicerydemia
Hipertriglicerydemia
pierwotna
pierwotna
1.Zespół chylomikronemii
1.Zespół chylomikronemii
Niedobór lipazy lipoproteinowej
Niedobór lipazy lipoproteinowej
Wzrost TG> 1000 mg/dL
Wzrost TG> 1000 mg/dL
Objawy: nawracające epizody ostrego
Objawy: nawracające epizody ostrego
zapalenia trzustki; żółtaki wysiewne,
zapalenia trzustki; żółtaki wysiewne,
lipemia siatkówki
lipemia siatkówki
Surowica – wygląd mleczny, śmietanowy
Surowica – wygląd mleczny, śmietanowy
Test zimnej flotacji
Test zimnej flotacji
HIPERCHOLESTEROLEMIA
HIPERCHOLESTEROLEMIA
RODZINNA
RODZINNA
Przyczyna- mutacja genu kodującego
Przyczyna- mutacja genu kodującego
syntezę receptora LDL
syntezę receptora LDL
Wzrost LDL, ksantomatoza ścięgien,
Wzrost LDL, ksantomatoza ścięgien,
wczesne występowanie ChNS
wczesne występowanie ChNS
1.homozygotyczna-cecha autosomalna
1.homozygotyczna-cecha autosomalna
dominująca-całkowity brak receptorów
dominująca-całkowity brak receptorów
LDL-w dzieciństwie objawy miażdżycy
LDL-w dzieciństwie objawy miażdżycy
2.heterozygotyczna-najczęstsza
2.heterozygotyczna-najczęstsza
ZESPÓŁ
ZESPÓŁ
POLIMETABOLICZNY-
POLIMETABOLICZNY-
KRYTERIA
KRYTERIA
Cecha
Cecha
Kryterium
Kryterium
Otyłość brzuszna
Otyłość brzuszna
M
M
K
K
Obwód w pasie
Obwód w pasie
>94 cm
>94 cm
>80cm
>80cm
HDl-C M
HDl-C M
HDL-C K
HDL-C K
<40 mg/dL
<40 mg/dL
<50 mg/dL
<50 mg/dL
TG
TG
≥
≥
150 mg/dL
150 mg/dL
Glukoza na czczo
Glukoza na czczo
≥
≥
110 mg/dL
110 mg/dL
RR
RR
≥
≥
130/85 mmHg
130/85 mmHg
ZASADY LECZENIA
ZASADY LECZENIA
1.Dieta
1.Dieta
2.Zaprzestanie palenia papierosów
2.Zaprzestanie palenia papierosów
3.Redukcja masy ciała
3.Redukcja masy ciała
4.Regularny wysiłek fizyczny
4.Regularny wysiłek fizyczny
REDUKCJA MASY CIAŁA
REDUKCJA MASY CIAŁA
SPADEK MASY CIAŁA o 10KG
SPADEK MASY CIAŁA o 10KG
↓
↓
TG o 30%
TG o 30%
↑
↑
HDL-C o 8%
HDL-C o 8%
↓
↓
LDL-C o 15%
LDL-C o 15%
LEKI HIPOLIPEMICZNE
LEKI HIPOLIPEMICZNE
TC
TC
LDL-C
LDL-C
HDL-C
HDL-C
TG
TG
STATYNY
STATYNY
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↑
↑
↓
↓
FIBRATY
FIBRATY
↓↓
↓↓
↓
↓
↑↑
↑↑
↓↓↓
↓↓↓
KWAS NIKOTYNOWY
KWAS NIKOTYNOWY
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↑↑↑
↑↑↑
↓↓
↓↓
ŻYWICE
ŻYWICE
↓
↓
↓
↓
-
-
-
-
STATYNY
STATYNY
1.Inhibitor HMG-CoA reduktazy w
1.Inhibitor HMG-CoA reduktazy w
wątrobie
wątrobie
Zahamowanie syntezy LDL
Zahamowanie syntezy LDL
↓
↓
TC- 15-30%
TC- 15-30%
↓
↓
LDL-C 18-55%
LDL-C 18-55%
↓
↓
TG 7-30%
TG 7-30%
↑
↑
HDL 5-15%
HDL 5-15%
Schemat drogi syntezy cholesterolu i izoprenoidów. Miejsce
Schemat drogi syntezy cholesterolu i izoprenoidów. Miejsce
działania statyn
działania statyn
Acetyl – CoA
Acetyl – CoA
Acetoacetylo – CoA
Acetoacetylo – CoA
HMG – CoA
HMG – CoA
Stop Statyny
Stop Statyny
Kwas mewalonowy
Kwas mewalonowy
3-fosfo 5-pirofosforan mewalonianu
3-fosfo 5-pirofosforan mewalonianu
Pirofosforan izopentenylu
Pirofosforan izopentenylu
Pirofosforan geranylu
Pirofosforan geranylu
Pirofosforan farnezylu
Pirofosforan farnezylu
Skwalen 2-cis pirofosforan
Skwalen 2-cis pirofosforan
geranylgeranylu
geranylgeranylu
CHOLESTEROL
CHOLESTEROL
Dolichol
Dolichol
all-trans pirofosforan
all-trans pirofosforan
geranylgeranylu
geranylgeranylu
Ubichinon
Ubichinon
Prenylowane białka
Prenylowane białka
STATYNY
STATYNY
Wskazania
Wskazania
hipercholesterolemii, hiperlipidemia
hipercholesterolemii, hiperlipidemia
mieszana, jeśli stężenie LDL
mieszana, jeśli stężenie LDL
dominuje nad stężeniem
dominuje nad stężeniem
triglicerydów
triglicerydów
Brak skuteczności- zespół
Brak skuteczności- zespół
chylomikronemii
chylomikronemii
Statyny- działanie
Statyny- działanie
plejotropowe
plejotropowe
1.przedłużają życie pacjentom z
1.przedłużają życie pacjentom z
chorobą wieńcową
chorobą wieńcową
2.stabilizacja blaszki miażdżycowej
2.stabilizacja blaszki miażdżycowej
3.przeciwkrzepliwe działanie
3.przeciwkrzepliwe działanie
4.przeciwzapalne działanie
4.przeciwzapalne działanie
5.poprawiają dysfunkcję śródbłonka
5.poprawiają dysfunkcję śródbłonka
6.właściwości antyoksydacyjne
6.właściwości antyoksydacyjne
Działania niepożądane
Działania niepożądane
statyn
statyn
1.Upośledzenie czynności wątroby
1.Upośledzenie czynności wątroby
Wzrost aktywności enzymów
Wzrost aktywności enzymów
wątrobowych (ALAT, ASPAT > 3x górnej
wątrobowych (ALAT, ASPAT > 3x górnej
granicy normy)
granicy normy)
2.Miopatia, radbomioliza
2.Miopatia, radbomioliza
10x wzrost CPK
10x wzrost CPK
Interakcje z innymi lekami zwiększa
Interakcje z innymi lekami zwiększa
występowanie miopatii (cymetydyna,
występowanie miopatii (cymetydyna,
metotreksat,
metotreksat,
Najpoważniejsze działanie
Najpoważniejsze działanie
toksyczne statyn
toksyczne statyn
MIALGIA
MIALGIA
MIOPATIA
MIOPATIA
RABDOMIOLIZA
RABDOMIOLIZA
Objawy ze strony mięśni
Objawy ze strony mięśni
szkieletowych związane ze
szkieletowych związane ze
stosowaniem statyn
stosowaniem statyn
Miopatia związana ze stosowaniem statyn
Miopatia związana ze stosowaniem statyn
tj.każda dolegliwość ze strony mięśni
tj.każda dolegliwość ze strony mięśni
szkieletowych, spowodowana stosowaniem
szkieletowych, spowodowana stosowaniem
tych leków
tych leków
Bóle mięśniowe-
Bóle mięśniowe-
dolegliwość ze strony mięśni
dolegliwość ze strony mięśni
szkieletowych bez
szkieletowych bez
↑ CPK
↑ CPK
Zapalenie mięśni-
Zapalenie mięśni-
dolegliwość ze strony
dolegliwość ze strony
mięśni szkieletowych z ↑ CPK
mięśni szkieletowych z ↑ CPK
Rabdomioliza
Rabdomioliza
-znaczny ↑ CPK (10x powyżej
-znaczny ↑ CPK (10x powyżej
górnej granicy normy), ze zwiększeniem
górnej granicy normy), ze zwiększeniem
stężenia kreatyniny
stężenia kreatyniny
Rabdomioliza
Rabdomioliza
Ostry, piorunujący stan kliniczny, z
Ostry, piorunujący stan kliniczny, z
destrukcją mięśni szkieletowych,
destrukcją mięśni szkieletowych,
mioglobinemią i mioglobinurią,
mioglobinemią i mioglobinurią,
bardzo dużym wzrostem CK z
bardzo dużym wzrostem CK z
ciężkimi powikłaniami w postaci
ciężkimi powikłaniami w postaci
wewnątrznaczyniowego
wewnątrznaczyniowego
wykrzepiania, kwasicy
wykrzepiania, kwasicy
metabolicznej, niewydolności
metabolicznej, niewydolności
krążeniowo-oddechowej i nerek
krążeniowo-oddechowej i nerek
Rabdomioliza podczas terapii
Rabdomioliza podczas terapii
statynami
statynami
Czynniki usposabiające:
Czynniki usposabiające:
1.
1.
Zaawansowany wiek
Zaawansowany wiek
2.
2.
Inne choroby i zaburzenia metaboliczne
Inne choroby i zaburzenia metaboliczne
(niedoczynność tarczycy,cukrzyca)
(niedoczynność tarczycy,cukrzyca)
3.
3.
Stan po transplantacji narządów
Stan po transplantacji narządów
4.
4.
Równoczesne stosowanie leków hamujących
Równoczesne stosowanie leków hamujących
metabolizm statyn
metabolizm statyn
5.
5.
Terapia skojarzona: statyny+fibraty
Terapia skojarzona: statyny+fibraty
statyny +kwas
statyny +kwas
nikotynowy
nikotynowy
6.
6.
Duże dawki statyn
Duże dawki statyn
Statyny-kontrola terapii
Statyny-kontrola terapii
1.ALAT, AspAT
1.ALAT, AspAT
Wzrost > 3x górnej granicy normy
Wzrost > 3x górnej granicy normy
2.CPK
2.CPK
Wzrost> 10x górnej granicy normy
Wzrost> 10x górnej granicy normy
PRZECIWSKAZANIA
PRZECIWSKAZANIA
1.Nadwrażliwość na lek
1.Nadwrażliwość na lek
2.Czynna choroba wątroby
2.Czynna choroba wątroby
3.Wysoka aktywność aminotransferaz
3.Wysoka aktywność aminotransferaz
4.ciąża
4.ciąża
5.Karmienie piersią
5.Karmienie piersią
6.Kobiety w okresie rozrodczym nie
6.Kobiety w okresie rozrodczym nie
stosujące antykoncepcji- działanie
stosujące antykoncepcji- działanie
teratogenne
teratogenne
Statyna
Lipo-
Biodostępność
Wiązanie
Cmax
i hydrofilność
z białkami
1. Lowastatyna
lipofilna
5%
95%
2,8h
2. Simwastatyna
lipofilna
5%
95%
1,3-2,4h
3. Prawastatyna
hydrofilna
18%
48%
0,9-1,6h
4. Fluwastatyna
względnie hydrofilna 25%
>99%
0,5-1,5h
5. Atorwastatyna
lipofilna
12%
>98%
2-4h
6. Rosuwastatyna
hydrofilna
20%
88%
0,9-1,7h
Właściwości farmakokinetyczne statyn
Właściwości farmakokinetyczne statyn
Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001., Pharmacol. Therapeutis. 2003
Statyna
To,5
Wydzielanie
Wydzielanie
przez nerki
poprzez żółć z kałem
1. Lowastatyna
2,9h
10%
83%
2. Simwastatyna
2-3h
13%
58%
3. Prawastatyna
1,3-2,8h
20-48%
71%
4. Fluwastatyna
0,5-2,3h
6%
90%
5. Atorwastatyna
15-30h
bez znaczenia
główna droga
6. Rosuwastatyna
19h
10%
90%
Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001., Pharmacol. Therapeutis. 2003
Właściwości farmakokinetyczne statyn
Właściwości farmakokinetyczne statyn
Interakcje międzylekowe wynikające
Interakcje międzylekowe wynikające
z wątrobowego metabolizmu statyn
z wątrobowego metabolizmu statyn
Diklofenak
Diklofenak
Warfaryna
Warfaryna
Phenytoina
Phenytoina
Tolbutamid
Tolbutamid
Stężenie we krwi
Stężenie we krwi
CYP 450 diklofenaku, fenytoiny,
CYP 450 diklofenaku, fenytoiny,
2C9 tolbutamidu i warfaryny
2C9 tolbutamidu i warfaryny
Fluwastatyna
Fluwastatyna
Transon i wsp.Clin Pharmacol Ther 1995;58,4127
Transon i wsp.Clin Pharmacol Ther 1995;58,4127
Transon i wsp.Clin Pharmacol Ther 1996;50;209-15
Transon i wsp.Clin Pharmacol Ther 1996;50;209-15
Interakcje międzylekowe wynikające z
Interakcje międzylekowe wynikające z
wątrobowego metabolizmu statyn
wątrobowego metabolizmu statyn
Atorwastatyna
Atorwastatyna
Ceriwastatyna
Ceriwastatyna
Lowastatyna
Lowastatyna
Simwastatyna
Simwastatyna
CYP 450 Stężenie statyn
CYP 450 Stężenie statyn
Przypadki
Przypadki
Ketokonazol 3A4 we krwi
Ketokonazol 3A4 we krwi
rabdomiolizy
rabdomiolizy
Erytromycyna z
Erytromycyna z
lowastatyną
lowastatyną
Diltiazem i
Diltiazem i
simwastatyną
simwastatyną
Itrakonazol
Itrakonazol
Sok grejpfrutowy
Sok grejpfrutowy
Inne
Inne
Występowanie objawów mięśniowych
Występowanie objawów mięśniowych
zależy od :
zależy od :
1.
1.
Dawki statyn (koreluje dodatnio z
Dawki statyn (koreluje dodatnio z
wyższym stężeniem we krwi)
wyższym stężeniem we krwi)
MONOTERAPIA STATYNA -
MONOTERAPIA STATYNA -
Ryzyko rabdomiolizy u 0,1-0,5%
Ryzyko rabdomiolizy u 0,1-0,5%
leczonych osób
leczonych osób
TERAPIA SKOJARZONA-
TERAPIA SKOJARZONA-
Częstość miopatii wzrasta 10-krotnie
Częstość miopatii wzrasta 10-krotnie
TERAPIA SKOJARZONA
TERAPIA SKOJARZONA
STATYNY+ŻYWICE
STATYNY+ŻYWICE
STATYNY+FIBRATY
STATYNY+FIBRATY
STATYNY+KWAS NIKOTYNOWY
STATYNY+KWAS NIKOTYNOWY
STATYNY+EZETIMIB
STATYNY+EZETIMIB
Fibraty
Fibraty
Mechanizm działania:
Mechanizm działania:
Zmniejszają syntezę frakcji VLDL
Zmniejszają syntezę frakcji VLDL
-poprzez zmniejszenie lipolizy tkanki tłuszczowej i napływ
-poprzez zmniejszenie lipolizy tkanki tłuszczowej i napływ
WKT do wątroby
WKT do wątroby
Zwiększają katabolizm VLDL i IDL
Zwiększają katabolizm VLDL i IDL
-przez aktywację lipazy lipoproteinowej
-przez aktywację lipazy lipoproteinowej
Zmniejszają syntezę cholesterolu
Zmniejszają syntezę cholesterolu
-
poprzez hamujący wpływ na reduktazę HMG-CoA
poprzez hamujący wpływ na reduktazę HMG-CoA
Zmniejszają katabolizm LDL
Zmniejszają katabolizm LDL
-poprzez kompensacyjny wzrost aktywności receptorów LDL
-poprzez kompensacyjny wzrost aktywności receptorów LDL
↓↓
↓↓
TG o 40%
TG o 40%
↓
↓
LDL o 13-35%
LDL o 13-35%
↑↑
↑↑
HDL o 10-20%
HDL o 10-20%
FIBRATY- DZIAŁANIE
FIBRATY- DZIAŁANIE
PLEJOTROPOWE
PLEJOTROPOWE
1.wzrost insulinowrażliwości
1.wzrost insulinowrażliwości
2.działanie antyoksydacyjne
2.działanie antyoksydacyjne
3.działanie przeciwzapalne
3.działanie przeciwzapalne
4.działanie przeciwzakrzepowe
4.działanie przeciwzakrzepowe
5.poprawa metabolizmu glukozy
5.poprawa metabolizmu glukozy
6.obniżenie stężenia kwasu moczowego
6.obniżenie stężenia kwasu moczowego
7.obniżenie Lp(a)
7.obniżenie Lp(a)
POCHODNE KWASU
POCHODNE KWASU
FIBRYNOWEGO
FIBRYNOWEGO
Generacje fibratów
Generacje fibratów
Preparat
Preparat
Najczęściej
Najczęściej
stosowana dawka
stosowana dawka
mg/d
mg/d
1-sza generacja
1-sza generacja
klofibrat
klofibrat
-
-
2-ga generacja
2-ga generacja
benzafibrat
benzafibrat
3x200
3x200
1x400(retard)
1x400(retard)
gemfibrozyl
gemfibrozyl
1x900
1x900
2x600
2x600
fenofibrat (zwykły)
fenofibrat (zwykły)
3x100
3x100
3-cia generacja
3-cia generacja
Fenofibrat
Fenofibrat
mikronizowany
mikronizowany
1x200
1x200
ciprofibrat
ciprofibrat
1x100
1x100
FIBRATY-porównanie właściwości
FIBRATY-porównanie właściwości
farmakokinetycznych
farmakokinetycznych
bezafibrat
bezafibrat
ciprofibr
ciprofibr
at
at
fenofibr
fenofibr
at
at
gemfibroz
gemfibroz
yl
yl
Biodostępność
Biodostępność
100
100
60
60
100
100
T1/2- zdrowych (h)
T1/2- zdrowych (h)
1,5-3,0
1,5-3,0
81
81
19-27
19-27
1,3
1,3
T1/2 niewydolność
T1/2 niewydolność
nerek (h)
nerek (h)
9,2
9,2
172
172
143
143
Wiązanie z
Wiązanie z
białkami %
białkami %
95
95
99
99
>99
>99
98
98
Droga eliminacji
Droga eliminacji
nerki
nerki
nerki
nerki
nerki
nerki
nerki
nerki
Clin.Pharmacokinet.998,34,155
T ½- czas półtrwania
Fibraty-preparaty
Fibraty-preparaty
Bezafibrat (Bezamidin) – tabl. 0,2
Bezafibrat (Bezamidin) – tabl. 0,2
Fenofibrat (Lipanthyl 100, 200 M,
Fenofibrat (Lipanthyl 100, 200 M,
267M)
267M)
Gemfibrozil (Gemfibral 0,3; Lipozil
Gemfibrozil (Gemfibral 0,3; Lipozil
0,45)
0,45)
Ciprofibrat (Lipanor 0,1)
Ciprofibrat (Lipanor 0,1)
Klofibrat (kamica żółciowa)
Klofibrat (kamica żółciowa)
Fibraty- działania
Fibraty- działania
niepożądane
niepożądane
1.Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
1.Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
2.Kamica żółciowa- wzrost gęstości
2.Kamica żółciowa- wzrost gęstości
żółci
żółci
3.Uszkodzenie wątroby
3.Uszkodzenie wątroby
4.Miopatia
4.Miopatia
5.Wypadanie włosów
5.Wypadanie włosów
6.Impotencja
6.Impotencja
FIBRATY-WSKAZANIA
FIBRATY-WSKAZANIA
Hiperlipidemia mieszana z
Hiperlipidemia mieszana z
dominującym wzrostem TG
dominującym wzrostem TG
Chylomikronemia
Chylomikronemia
Niski poziom HDL
Niski poziom HDL
Choroba remnantów
Choroba remnantów
Hipercholesterolemia przy
Hipercholesterolemia przy
przeciwwskazaniach do statyn
przeciwwskazaniach do statyn
Nietolerancja glukozy
Nietolerancja glukozy
Kwas nikotynowy
Kwas nikotynowy
Mechanizm działania
Mechanizm działania
1.hamowanie lipolizy w tkance
1.hamowanie lipolizy w tkance
tłuszczowej, przez co zmniejsza się
tłuszczowej, przez co zmniejsza się
możliwość wykorzystania wolnych
możliwość wykorzystania wolnych
kwasów tłuszczowych do syntezy VLDL
kwasów tłuszczowych do syntezy VLDL
2.zmniejszone uwalnianie VLDL z
2.zmniejszone uwalnianie VLDL z
wątroby
wątroby
3.hamowanie aktywności lipazy
3.hamowanie aktywności lipazy
wątrobowej
wątrobowej
4.zahamowanie katabolizmu HDL
4.zahamowanie katabolizmu HDL
Kwas nikotynowy
Kwas nikotynowy
1.Zmniejsza TG o 30-40%
1.Zmniejsza TG o 30-40%
2.LDL o 15-20%
2.LDL o 15-20%
3.zmniejsza Lp(a)
3.zmniejsza Lp(a)
4.podwyższa HDL
4.podwyższa HDL
Żywice jonowymienne
Żywice jonowymienne
Działanie miejscowe w przewodzie
Działanie miejscowe w przewodzie
pokarmowym- hamowanie
pokarmowym- hamowanie
wchłaniania cholesterolu
wchłaniania cholesterolu
↓
↓
LDL, o 13%
LDL, o 13%
Żywice jonowymienne
Żywice jonowymienne
Cholestyramina i kolestypol
Cholestyramina i kolestypol
(Colestid-
(Colestid-
granulat do sporządzenia zawiesiny
granulat do sporządzenia zawiesiny
p.os 5g)
p.os 5g)
- wiążą kwasy żółciowe w jelitach i
- wiążą kwasy żółciowe w jelitach i
zapobiegają ich reabsorpcji oraz w
zapobiegają ich reabsorpcji oraz w
krążeniu jelitowo-wątrobowemu
krążeniu jelitowo-wątrobowemu
- podwyższają TG
- podwyższają TG
Żywice jonowymienne-
Żywice jonowymienne-
działania niepożądane
działania niepożądane
1.zaburzenia żołądkowo-jelitowe
1.zaburzenia żołądkowo-jelitowe
2.zaburzenia wchłaniania kwasu
2.zaburzenia wchłaniania kwasu
foliowego, żelaza
foliowego, żelaza
3.zaburzenia wchłaniania witamin
3.zaburzenia wchłaniania witamin
rozpuszczalnych w tłuszczach
rozpuszczalnych w tłuszczach
4.zaburzenia wchłaniania leków:
4.zaburzenia wchłaniania leków:
chlorotiazydu, digoksyny, warfaryna
chlorotiazydu, digoksyny, warfaryna
Leki powinny być przyjmowane minimum
Leki powinny być przyjmowane minimum
1h przed lub 4-6h po podaniu żywicy
1h przed lub 4-6h po podaniu żywicy