14-17.12.2009

Paweł Domagała



Pionowy wzór rodowodu



Chorują głównie
heterozygoty, b. rzadko
homozygoty



Jednakowa częstość
objawów K/M



Ryzyko odziedziczenia
zmiany – 50%



75% (gdy dwoje chorych
rodziców)



FH



pląsawica Huntingtona



wielotorbielowatość nerek



zespół Marfana



achondroplazja



nerwiakowłókniakowatość



osteogenesis imperfecta



HNPCC



ZMIENNA EKSPRESJA



ZMNIEJSZONA PENETRACJA

PENETRACJA = CHORZY / NOSICIELE



MOZAIKOWATOŚĆ GERMINALNA =
zmiany tylko w części komórek gonad
=>



zdrowi rodzice => chore dzieci



Mutacja genu receptora

LDL

,

apoB-100

(FDB =familial defective APOB-100) i

PCSK9



Podwyższony poziom LDL, TG, CH



Częstość występowania:



Postać hetero - 1:500



Postać homo – 1: 1 000 000

TC mg/dl

LDL-Ch mg/dl

norma

< 200 - 250

< 135 - 155

heterozygoty

250 – 500

200 - 400

homozygoty

> 700

> 500

Soutar AK and Naoumova RP (2007) Mechanisms of Disease: genetic causes of familial
hypercholesterolemia
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 4: 214–225



> 1000



10x częściej niż mutacje apoB-100



Występują w każdym exonie,



ale najwięcej w 4

Genetic heterogeneity of
autosomal dominant
hypercholesterolemia. Clin
Genet 2008; 73: 1-13.



HETEROZYGOTY



żółtaki ścięgien (xanthoma)



s. Achillesa, prostowniki ręki , stóp



kępki żółte na powiekach (xanthelasma) i rąbek
rogówki



nasilona miażdżyca po 30 roku życia



zgrubienie zastawek aorty i zgrubienie pnia
aorty – niegomykalność aorty lub stenoza aorty



IHD



ryzyko zgonu wieńcowego jest zwiększone 100x



HOMOZYGOTY



żółtaki w skórze (cutaneous xanthomas) od 3
r.ż.



miażdżyca jest b. ciężka, rozsiana i
obejmuje tętnice wieńcowe, szyjne, biodrowe,
udowe oraz początkowy odcinek aorty.



miażdżyca n. wieńcowych, i zawał mięśnia
sercowego, zwykle przed 20 r.ż..



Rzadko dożywają 20 r.ż.



DANE RODOWODOWO-KLINICZNE



WYNIKI TESTÓW BIOCHEMICZNYCH



TESTY DNA (LDL-R, ApoB-100, PCSK9)



u wszystkich -

zmiana stylu życia

(dieta, ruch)



rozpocząć stosowanie leków

zmniejszających [LDL]



statyny

stanowią leki pierwszego wyboru



żywice jonowymienne

(w skojarzeniu ze

statynami, jeśli to konieczne)



jeśli to konieczne, rozważyć

leczenie

trójlekowe

(statyna + żywica

jonowymienna + kwas nikotynowy)



leczenie za pomocą diety nieskuteczne



żywice jonowymienne nieskuteczne



kwas nikotynowy mało skuteczny



statyny mogą być umiarkowanie skuteczne
u niektórych chorych



zespolenie omijające jelito kręte
nieskuteczne



przeszczep wątroby skuteczny, ale
niepraktyczny



obecnie stosuje się LDL-aferezę

(usuwa

VLDL i LDL)



W przyszłości – terapia genowa ?



POSTAĆ DZIECIĘCA – ARPKD 1:20 000



POSTAĆ DOROSŁYCH – ADPKD

1:1 000



o bardzo znacznej penetracji



MOŻE WYJĄTKOWO UJAWNIĆ SIĘ U DZIECI !



W bardzo rzadkich sytuacjach wykrywana w
badaniach prenatalnych.



Mutacje w genach PKD1 i PKD2



Najczęstsza spośród dziedzicznych
nefropatii



4 przyczyna PNN 7-15%



Zwykle Late-onset



Zaburzenie wielonarządowe

Dwa geny związane są z ADPKD:



PKD1, dotyczy 85% chorych – przebieg
szybki



PKD2, dotyczy 15% chorych – przebieg
wolny



PKD1 Policystyna 1



PKD2 Policystyna 2



mnóstwo pojedynczych mutacji

Autosomal dominant polycystic
kidney disease: emerging
concepts of pathogenesis and
new treatments. Cleve Clin J
Med. 2009 Feb;76(2):97-104.



we wczesnym okresie brak objawów, później mogą się
pojawić: bóle brzucha, nadciśnienie, krwiomocz



zmiany torbielowate

zazwyczaj w obu nerkach



zmiany torbielowate w innych narządach:



wątroba (90%), trzustka (9%), śledziona, płuca



pęcherzyki nasienne,



pajęczynówka;



zaburzenia naczyniowe

:



tętniaki wewnątrzczaszkowe- tt.podstawy
mózgu – 12%



poszerzenie pnia aorty



rozwarstwienie aorty piersiowej



wypadanie płatka zastawki mitralnej

(mitral valve prolapse) – najczęstsza
wada zastawkowa (25% chorych)



przepukliny brzuszne, uchyłkowatość
jelita grubego



Manifestacja nerkowa ADPKD zawiera:



nadciśnienie



ból nerek



niewydolność



Zmiany policystyczne wątroby to najcz.

pozanerkowa manifestacja.



20% w III dekadzie do 75% po 60 r.ż.



Średnio 50% chorych z ADPKD -

schyłkowa NN do 60 r.ż.



Zmienność narządowa, ciężkość zmian

różni się u członków tej samej rodziny.



Wywiad rodzinny 50%



Testy laboratoryjne



Zmiany w obrazowaniu nerek – USG/CT



RR, ECHO, angiografia OUN



Kryteria dgn u osób z dodatnim wywiadem
rodzinnym :



Co najmniej 2 jedno- lub obustronne torbiele u
młodszych niż 30 lat; [5 bez wywiadu rodzinnego]



2 torbiele w każdej nerce u 30-59 latków; [5]



4 torbiele w każdej nerce ≥ 60 r.ż. [8]



objawowe



Celem leczenia jest spowolnienie tempa
rozwoju NN oraz minimalizowanie
objawów:
nadciśnienia
bólu
ZUM



7-10% chorych leczonych nerko-zastępczo
z powodu NN to chorzy z ADPKD

Nadciśnienie 



Nie ustalono stałego schematu leczenia
(USA)



Z uwagi na rolę układu R-A w patogenezie
nadciśnienia w ADPKD, zaleca się
stosowanie:



IKA



Antagonistów receptora angiotensyny II.



zwiększają przepływ nerkowy,



mało efektów ubocznych,



redukują proliferację mięśniówki naczyń

Ból



Leki nienarkotyczne – często stosowane.
Ostrożnie – efekt nefrotoksyczny



TLPD- pomocne w leczeniu długotrwałych
zespołów bólowych



Leki narkotyczne – zarezerwowane dla
ostrych epizodów



Blokada zwojów trzewnych - czasowa
terapia



Odnerwienie nerek – u 1 chorego

[

Chapuis et al 2004

].



Krwawienia do torbieli i ich nadmierny
wzrost



Zakażenia torbieli (50%)



Kamica nerkowa (20%)



Krwiomocz (30-50%)



Nadciśnienie tętnicze (70%)



Niewydolność nerek



Średni czas przeżycia

od 1 objawów

NN wynosi ok.

10 lat



Czynniki przyspieszające NN



Nawracające ZUM



Źle kontrolowane HA



Główna przyczyna zgonu obok
niewydolności narządowej –

pęknięcie

tętniaka

częstość 1:15 000



Pełna, zależna od wieku penetracja genu

Wiek pene

tracj
a

30

10%

40

30%

50

60%

60

85%

70

95%



Przebieg choroby postępujący



1 objawy w wieku 3-80 lat (średnio 40
rż)



Nieuchronnie prowadzi do śmierci
P. typowa – 17 lat
P. młodzieńcza – 7 lat



Postać młodzieńcza (Westphala)



10%

(przed 20 rokiem życia)



Od początku choroby

dominuje sztywność



Pojawiają się

napady padaczkowe



Objawia się ona początkowo trudnościami w
nauce, czasami drobnymi zmianami pisma czy
pewną ociężałością ruchów.



Gen huntingtyny –

IT-15



Mutacja polega na wystąpieniu nadmiernej

liczby powtórzeń trójnukleotydowej sekwencji

CAG

(glutamina) na końcu 5’ genu

(...CAGCAGCAG...) >36



Zdrowi średnio 10-29 powtórzeń



Chorzy od

36

(średnio 45-55)



W zakresie 36-39 penetracja jest niepełna



Wiek zachorowania koreluje z liczbą powtórzeń



Zmiana od matki – ta sama liczba CAG



Zmiana od ojca –

WZROST LICZBY

POWTÓRZEŃ !!!, POSTAĆ MŁODZIEŃCZA (83%)



Antycypacja!



Mimowolne ruchy pląsawicze

występujące

w różnych częściach ciała



Pląsawiczy chód

– taneczny ale przerywany

nagłym zatrzymaniem i prostowaniem ciała



Wzmożenie ruchów mimowolnych przy

wykonuwaniu ruchów celowych a redukcja

nasilenia ruchów w czasie snu



Postępujący

zespół otępienny



Zaburzenia mowy, połykania

(zachłystowe

zapalenie płuc 85% † )



Zaburzenia psychiczne - niewytłumaczalne

zmiany nastroju, apatia, aspołeczność,

drażliwość



Zaburzenie skokowych ruchów gałek ocznych



W końcowej fazie – sztywność pozapiramidowa



trudność w utrzymywaniu wysuniętego
języka



zaburzenie rozpoznawania grymasu
obrzydzenia na prezentowanej twarzy



test Luria-Nebraska

CT , MRI, PET



Znacznego stopnia zanik jądra
ogoniastego i skorupy z wyraźnym
poszerzeniem układu komór i zanikiem
kory



Zmiany neuropatologiczne pojawiają się
z opóźnieniem w stosunku do objawów
klinicznych



Jeśli penetracja rodzinnej polidaktylii
(choroba dziedziczona AD) wynosi 80%
to jakie jest prawdopodobieństwo, że
kobieta z rodzinną polidaktylią będzie
miała fenotypowo zdrowe dziecko?



Całkowite prawdopodobieństwo posiadania

zdrowego dziecka będzie wynosiło:

prawdopodobieństwo że dziecko jest
zdrowe +
prawdopodobieństwo że dziecko jest

nosicielem fenotypowo zdrowym

50%

+ (20% z 50%)

=

½ + (2/10 x 5/10) =

3/5 = 60%