Chłoniaki złośliwe

Chłoniaki złośliwe

diagnostyka i leczenie

diagnostyka i leczenie

Rafał Becht

Rafał Becht

Klinika Hematologii PAM

Klinika Hematologii PAM

Nowotwór

Nowotwór

„

„

Nowotwór – tkanka pochodząca z

Nowotwór – tkanka pochodząca z

tkanek ustroju, ale dla niego obca,

tkanek ustroju, ale dla niego obca,

złożona z komórek nieodwracalnie

złożona z komórek nieodwracalnie

zmienionych w stosunku do komórki

zmienionych w stosunku do komórki

macierzystej, rozrastająca się

macierzystej, rozrastająca się

autonomicznie, wbrew potrzebom

autonomicznie, wbrew potrzebom

gospodarza, i to nawet po

gospodarza, i to nawet po

wyeliminowaniu przyczyny, jeżeli jest

wyeliminowaniu przyczyny, jeżeli jest

to możliwe”

to możliwe”

S. Kruś Patomorfologia kliniczna, PZWL 1996

S. Kruś Patomorfologia kliniczna, PZWL 1996

Nowotwór

Nowotwór

„

„

Nowotwór to niekontrolowany rozplem

Nowotwór to niekontrolowany rozplem

własnych, lecz zmienionych funkcjonalnie (

własnych, lecz zmienionych funkcjonalnie (

i przeważnie morfologicznie ) komórek

i przeważnie morfologicznie ) komórek

ustroju. Nowotwór jest chorobą u podłoża

ustroju. Nowotwór jest chorobą u podłoża

której leżą zaburzenia genetyczne – zatem

której leżą zaburzenia genetyczne – zatem

słowo „ niekontrolowany” należy rozumieć

słowo „ niekontrolowany” należy rozumieć

przede wszystkim jako brak kontroli

przede wszystkim jako brak kontroli

wzrostu w następstwie nieprawidłowości

wzrostu w następstwie nieprawidłowości

molekularnych.”

molekularnych.”

R. Kordek – Nowotwory zarys patologii onkologicznej, Łódź 2003.

R. Kordek – Nowotwory zarys patologii onkologicznej, Łódź 2003.

Morfologiczne kryteria

Morfologiczne kryteria

złośliwości nowotworu

złośliwości nowotworu



Atypia

Atypia



Wysoki indeks mitotyczny

Wysoki indeks mitotyczny



Naciekanie tkanek otaczających

Naciekanie tkanek otaczających



Dawanie wznów

Dawanie wznów



Zdolność do przerzutów

Zdolność do przerzutów

Proces nowotworowy jako

Proces nowotworowy jako

zaburzenie regulacji :

zaburzenie regulacji :



Niepohamowany wzrost

Niepohamowany wzrost



Zaburzenia dojrzewania

Zaburzenia dojrzewania



Brak zaprogramowanej śmierci

Brak zaprogramowanej śmierci

komórki

komórki



Neoangiogeneza

Neoangiogeneza

Chłoniaki złośliwe

Chłoniaki złośliwe



Chłoniak ziarniczy ( ziarnica złośliwa,

Chłoniak ziarniczy ( ziarnica złośliwa,

choroba Hodgkina)

choroba Hodgkina)



Chłoniak nieziarniczy ( NHL- non-

Chłoniak nieziarniczy ( NHL- non-

Hodgkin’s lymphoma)

Hodgkin’s lymphoma)

Chłoniaki nieziarnicze (NHL)

Chłoniaki nieziarnicze (NHL)

NHL- to grupa układowych chorób

NHL- to grupa układowych chorób

nowotworowych charakteryzująca się

nowotworowych charakteryzująca się

klonalnym rozrostem komórek

klonalnym rozrostem komórek

limfoidalnych, odpowiadających

limfoidalnych, odpowiadających

różnym stadiom zróżnicowania

różnym stadiom zróżnicowania

limfocytów B, limfocytów T lub

limfocytów B, limfocytów T lub

komórek naturalnej cytotoksyczności

komórek naturalnej cytotoksyczności

(NK).

(NK).

Epidemiologia NHL

Epidemiologia NHL



NHL stanowią

NHL stanowią

4-5%

4-5%

nowotworów

nowotworów

złośliwych w Polsce

złośliwych w Polsce



2-18 przypadków na 100 tys. mężczyzn

2-18 przypadków na 100 tys. mężczyzn



1-11 przypadków na 100 tys. kobiet

1-11 przypadków na 100 tys. kobiet



NHL : dwa szczyty zachorowań: 2 i 3

NHL : dwa szczyty zachorowań: 2 i 3

dekada życia oraz 6 i 7 dekada życia

dekada życia oraz 6 i 7 dekada życia



NHL B (86%), NHL T (12%), NHL NK

NHL B (86%), NHL T (12%), NHL NK

(2%)

(2%)

Etiologia i czynniki ryzyka

Etiologia i czynniki ryzyka

NHL

NHL



Istotną rolę odgrywają czynniki środowiskowe:

Istotną rolę odgrywają czynniki środowiskowe:

1.

1.

Czynniki chemiczne (pestycydy, herbicydy,

Czynniki chemiczne (pestycydy, herbicydy,

rozpuszczalniki organiczne)

rozpuszczalniki organiczne)

2.

2.

Narażenie zawodowe ( pracownicy przemysłu

Narażenie zawodowe ( pracownicy przemysłu

chemicznego, gumowego, malarze, drukarze,

chemicznego, gumowego, malarze, drukarze,

rolnicy)

rolnicy)

3.

3.

Czynniki fizyczne ( promieniowanie jonizujące)

Czynniki fizyczne ( promieniowanie jonizujące)

4.

4.

Czynniki biologiczne ( wirusy: EBV, HTLV-1, HCV,

Czynniki biologiczne ( wirusy: EBV, HTLV-1, HCV,

HIV; bakterie: Helicobacter pylori- NHL żołądka)

HIV; bakterie: Helicobacter pylori- NHL żołądka)

5.

5.

Niedobory odporności ( wrodzone:

Niedobory odporności ( wrodzone:

hipogammaglobulinemia; nabyte: AIDS, biorcy

hipogammaglobulinemia; nabyte: AIDS, biorcy

przeszczepów narządów i szpiku, choroby z

przeszczepów narządów i szpiku, choroby z

autoagresji: zespół Sjogrena, toczeń trzewny).

autoagresji: zespół Sjogrena, toczeń trzewny).

Etiologia i czynniki ryzyka NHL

Etiologia i czynniki ryzyka NHL

cd.

cd.



Wcześniejsza chemio- i / lub radioterapia

Wcześniejsza chemio- i / lub radioterapia

zwiększa ryzyko zapadalności na chłoniaki

zwiększa ryzyko zapadalności na chłoniaki



Aberacje chromosomalne odgrywają znaczącą

Aberacje chromosomalne odgrywają znaczącą

rolę w patogenezie NHL ( głównie translokacje,

rolę w patogenezie NHL ( głównie translokacje,

które są wynikiem

które są wynikiem

przegrupowania onkogenów

przegrupowania onkogenów

lub ich fragmentów

lub ich fragmentów

w rejon łańcuchów lekkich

w rejon łańcuchów lekkich

i ciężkich immunoglobulin – chromosom 14,

i ciężkich immunoglobulin – chromosom 14,

lub receptora komórek T,

lub receptora komórek T,

co prowadzi do ich

co prowadzi do ich

aktywacji (bcl-2, bcl-1, c-myc).

aktywacji (bcl-2, bcl-1, c-myc).

translokacja (14, 18) występuje w 85% chłoniaków grudkowych, 28%

translokacja (14, 18) występuje w 85% chłoniaków grudkowych, 28%

chłoników o wysokim stopniu złośliwości ( DLBCL),

chłoników o wysokim stopniu złośliwości ( DLBCL),

translokacja ( 11, 14) występuje w chłoniaku z komórek płaszcza (MCL),

translokacja ( 11, 14) występuje w chłoniaku z komórek płaszcza (MCL),

translokacja ( 8,14) w chłoniaku Burkitta, translokacja (14, 19) w

translokacja ( 8,14) w chłoniaku Burkitta, translokacja (14, 19) w

chłoniakach limfocytarnych.

chłoniakach limfocytarnych.

Klasyfikacja patomorfologiczna

Klasyfikacja patomorfologiczna

NHL

NHL

Aktualnie obowiązuje klasyfikacja WHO z

Aktualnie obowiązuje klasyfikacja WHO z

2000 roku oparta na obrazie

2000 roku oparta na obrazie

morfologicznym, immunohistochemicznym

morfologicznym, immunohistochemicznym

badaniu antygenów , obrazie klinicznym.

badaniu antygenów , obrazie klinicznym.

Klasyfikacja ta dzieli nowotwory układu

Klasyfikacja ta dzieli nowotwory układu

chłonnego na pochodzące z linii B oraz linii

chłonnego na pochodzące z linii B oraz linii

T/ NK; w obrębie każdej z linii wyróżnia się

T/ NK; w obrębie każdej z linii wyróżnia się

nowotwory z komórek prekursorowych

nowotwory z komórek prekursorowych

( niedojrzałych) oraz komórek

( niedojrzałych) oraz komórek

obwodowych (dojrzałych).

obwodowych (dojrzałych).

Klasyfikacja NHL wg WHO/

Klasyfikacja NHL wg WHO/

REAL (2000)

REAL (2000)

Limfocyty B

Limfocyty B

Limfocyty T i kom. NK

Limfocyty T i kom. NK

Ostra białaczka / Chłoniak

Ostra białaczka / Chłoniak

limfoblastyczny linii B

limfoblastyczny linii B

Ostra białaczka / Chłoniak

Ostra białaczka / Chłoniak

limfoblastyczny linii T

limfoblastyczny linii T

Przewlekła białaczka limfocytowa/

Przewlekła białaczka limfocytowa/

Chłoniak limfocytowy B

Chłoniak limfocytowy B

komórkowy

komórkowy

Przewlekła białaczka limfocytowa/

Przewlekła białaczka limfocytowa/

Chłoniak limfocytowy T

Chłoniak limfocytowy T

komórkowy

komórkowy

Białaczka włochotokomórkowa

Białaczka włochotokomórkowa

Szpiczak

Szpiczak

Chłoniak pozawęzłowy strefy

Chłoniak pozawęzłowy strefy

brzeżnej typu MALT

brzeżnej typu MALT

Chłoniak grudkowy (FL)

Chłoniak grudkowy (FL)

Chłoniak z komórek płaszcza

Chłoniak z komórek płaszcza

(MCL)

(MCL)

Chłoniak rozlany

Chłoniak rozlany

wielkokomórkowy linii B

wielkokomórkowy linii B

Chłoniak Burkitta / białaczka z

Chłoniak Burkitta / białaczka z

komórek Burkitta

komórek Burkitta

Ziarniniak grzybiasty/ zespół

Ziarniniak grzybiasty/ zespół

Sezary’ego

Sezary’ego

Chłoniak obwodowy T komórkowy

Chłoniak obwodowy T komórkowy

Chłoniak angioimmunoblstyczny T

Chłoniak angioimmunoblstyczny T

komórkowy

komórkowy

Chłoniak anaplastyczny

Chłoniak anaplastyczny

wielkokomórkowy linii T

wielkokomórkowy linii T

Podział kliniczny NHL

Podział kliniczny NHL



NHL o małym stopniu złośliwości

NHL o małym stopniu złośliwości

( FL, SLL, MZBL,

( FL, SLL, MZBL,

CLL -B) – powolne tempo wzrostu, w 85%

CLL -B) – powolne tempo wzrostu, w 85%

przypadków w momencie rozpoznania proces jest

przypadków w momencie rozpoznania proces jest

zaawansowany; współczesne metody leczenia nie

zaawansowany; współczesne metody leczenia nie

wpływają na przedłużenie życia chorych. U 30%

wpływają na przedłużenie życia chorych. U 30%

chorych dochodzi do transformacji chłoniaka w

chorych dochodzi do transformacji chłoniaka w

postać bardziej złośliwą ( zespół Richtera) co wiąże

postać bardziej złośliwą ( zespół Richtera) co wiąże

się ze zlym rokowaniem.

się ze zlym rokowaniem.



NHL o wysokim stopniu złośliwości

NHL o wysokim stopniu złośliwości

( DLBCL, MCL, NHL-T, chłoniaki limfoblastyczne i

( DLBCL, MCL, NHL-T, chłoniaki limfoblastyczne i

chłoniak Burkitta)- szybkie tempo wzrostu, wysoka

chłoniak Burkitta)- szybkie tempo wzrostu, wysoka

frakcja wzrostowa komórek, tendencja do

frakcja wzrostowa komórek, tendencja do

ekspansywnego wzrostu z krytycznym

ekspansywnego wzrostu z krytycznym

umiejscowieniem (śródpiersie, jama brzuszna, OUN);

umiejscowieniem (śródpiersie, jama brzuszna, OUN);

wtórna oporność na ch-th.

wtórna oporność na ch-th.

Objawy kliniczne NHL

Objawy kliniczne NHL



Objawy ogólne: gorączka, utrata masy

Objawy ogólne: gorączka, utrata masy

ciała > 10% mc. wyjściowej / 6 m-c,

ciała > 10% mc. wyjściowej / 6 m-c,

potliwość nadmierna szczególnie nocą.

potliwość nadmierna szczególnie nocą.



Męczliwość i osłabienie, świąd skóry.

Męczliwość i osłabienie, świąd skóry.



Niebolesne powiększające się węzły

Niebolesne powiększające się węzły

chłonne.

chłonne.



Zajęcie innych narządów ( żołądek,

Zajęcie innych narządów ( żołądek,

jelita, OUN, jądro, jajnik, skóra, szpik,

jelita, OUN, jądro, jajnik, skóra, szpik,

tarczyca, pierścień Waldeyera,

tarczyca, pierścień Waldeyera,

śródpiersie, kość).

śródpiersie, kość).

Diagnostyka NHL

Diagnostyka NHL

Rozpoznanie opiera się wyłącznie na

Rozpoznanie opiera się wyłącznie na

badaniu histopatologicznym pobranego

badaniu histopatologicznym pobranego

całego węzła chłonnego lub fragmentu

całego węzła chłonnego lub fragmentu

zajętego narządu, uzupełnione

zajętego narządu, uzupełnione

badaniem immunohistochemicznym.

badaniem immunohistochemicznym.

Dodatkowo:

Dodatkowo:

-

Cytometria przepływowa

Cytometria przepływowa

-

Badania molekularne i cytogenetyczne

Badania molekularne i cytogenetyczne

Diagnostyka NHL celem oceny

Diagnostyka NHL celem oceny

CS

CS



Badanie podmiotowe: stan ogólny, objawy

Badanie podmiotowe: stan ogólny, objawy

ogólne choroby;

ogólne choroby;



Badanie przedmiotowe: ocena węzłów

Badanie przedmiotowe: ocena węzłów

chłonnych lub obszarów pozawęzłowych;

chłonnych lub obszarów pozawęzłowych;



Badania dodatkowe:

Badania dodatkowe:

morfologia krwi z rozmazem, parametry

morfologia krwi z rozmazem, parametry

nerkowe, parametry wątrobowe, markery

nerkowe, parametry wątrobowe, markery

ogólnej masy komórek nowotworowych

ogólnej masy komórek nowotworowych

( LDH i

( LDH i

β

β

2mikroglobulina, badania

2mikroglobulina, badania

serologiczne ( białko monoklonalne),

serologiczne ( białko monoklonalne),

badania wirusowe ( HBS, HCV, HIV, CMV,

badania wirusowe ( HBS, HCV, HIV, CMV,

EBV)

EBV)

Diagnostyka NHL celem oceny

Diagnostyka NHL celem oceny

CS

CS



Badanie rtg / KT klatki piersiowej;

Badanie rtg / KT klatki piersiowej;



Badanie usg /KT j. brzusznej;

Badanie usg /KT j. brzusznej;



Biopsja szpiku kostnego;

Biopsja szpiku kostnego;



NMR gdy podejrzenie zmian w OUN ;

NMR gdy podejrzenie zmian w OUN ;



Badanie PMR w zajęciu OUN;

Badanie PMR w zajęciu OUN;



Endoskopia- przy zajęciu przewodu

Endoskopia- przy zajęciu przewodu

pokarmowego;

pokarmowego;



Scyntygrafia Ga / PET – w wykrywaniu

Scyntygrafia Ga / PET – w wykrywaniu

choroby resztkowej

choroby resztkowej

Stadium zaawansowania

Stadium zaawansowania

klinicznego (CS) NHL wg Ann Arbor

klinicznego (CS) NHL wg Ann Arbor

I / IE-

I / IE-

zajęcie jednej grupy węzłów chłonnych lub narządu

zajęcie jednej grupy węzłów chłonnych lub narządu

chłonnego (I) albo jednego narządu pozalimfatycznego

chłonnego (I) albo jednego narządu pozalimfatycznego

(IE);

(IE);

II / II E-

II / II E-

zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych

zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych

po jednej stronie przepony (II) ewentualnie z

po jednej stronie przepony (II) ewentualnie z

dodatkowym zajęciem jednego narządu

dodatkowym zajęciem jednego narządu

pozalimfatycznego po tej samej stronie przepony (IIE);

pozalimfatycznego po tej samej stronie przepony (IIE);

III / III E-

III / III E-

zajęcie grup węzłów chłonnych lub narządów

zajęcie grup węzłów chłonnych lub narządów

chłonnych po obu stronach przepony (III), czemu może

chłonnych po obu stronach przepony (III), czemu może

towarzyszyć zajęcie jednego narządu

towarzyszyć zajęcie jednego narządu

poazlimfatycznego;

poazlimfatycznego;

IV-

IV-

rozsiane zajęcie kilku narządów pozalimfatycznych, z

rozsiane zajęcie kilku narządów pozalimfatycznych, z

lub bez zajęcia węzłów i narządów chłonnych

lub bez zajęcia węzłów i narządów chłonnych

A- brak objawów ogólnych, B- obecność objawów

A- brak objawów ogólnych, B- obecność objawów

ogólnych

ogólnych

Czynniki rokownicze w NHL i

Czynniki rokownicze w NHL i

Międzynarodowy Wskaźnik Rokowniczy

Międzynarodowy Wskaźnik Rokowniczy

(IPI)

(IPI)



Wiek ( > 60 lat)

Wiek ( > 60 lat)



Stan sprawności ( wg. ECOG > 2)

Stan sprawności ( wg. ECOG > 2)



Liczba lokalizacji pozawęzłowych

Liczba lokalizacji pozawęzłowych

( >1)

( >1)



Zaawansowanie kliniczne wg Ann

Zaawansowanie kliniczne wg Ann

Arbor (>II)

Arbor (>II)



Stężenie LDH w surowicy

Stężenie LDH w surowicy

IPI

IPI

Grupa ryzyka:

Grupa ryzyka:

liczba czynników

liczba czynników

rokowniczych:

rokowniczych:

Małego

Małego

< 1

< 1

Pośredniego małego

Pośredniego małego

2

2

Pośredniego dużego

Pośredniego dużego

3

3

Dużego

Dużego

> 4

> 4

Leczenie HNL

Leczenie HNL



Chemioterapia

Chemioterapia



Radioterapia

Radioterapia



Immunoterapia

Immunoterapia



Radioimmunoterapia

Radioimmunoterapia



Wysokodawkowana chemioterapia z

Wysokodawkowana chemioterapia z

auto- transplantacją

auto- transplantacją

Ziarnica złośliwa

Ziarnica złośliwa

Jest układową chorobą nowotworową

Jest układową chorobą nowotworową

przebiegającą z zajęciem węzłów

przebiegającą z zajęciem węzłów

chłonnych i często innych narządów.

chłonnych i często innych narządów.

W histopatologii obecne duże,

W histopatologii obecne duże,

wielojądrowe komórki Reed –

wielojądrowe komórki Reed –

Sternberga (R-S) oraz ich

Sternberga (R-S) oraz ich

jednojądrowych prekursorów , tzw.

jednojądrowych prekursorów , tzw.

komórek Hodgkina.

komórek Hodgkina.

Ziarnica złośliwa

Ziarnica złośliwa



Około 800 nowych zachorowań rocznie;

Około 800 nowych zachorowań rocznie;



Zapadalność 2-3 /100 tys./ rok;

Zapadalność 2-3 /100 tys./ rok;



Dwa szczyty zachorowań: 25 rok życia,

Dwa szczyty zachorowań: 25 rok życia,

i po 50 roku życia;

i po 50 roku życia;



Duża wyleczalność- ponad 80% 10

Duża wyleczalność- ponad 80% 10

letnich wyleczeń;

letnich wyleczeń;



Czynniki środowiskowe ( EBV),

Czynniki środowiskowe ( EBV),

predyspozycje genetyczne

predyspozycje genetyczne

Ziarnica złośliwa

Ziarnica złośliwa

klasyfikacja patomorfologiczna

klasyfikacja patomorfologiczna

Klasyfikacja chłoniaka Hodgkina wg

Klasyfikacja chłoniaka Hodgkina wg

REAL/WHO 2000

REAL/WHO 2000

1.

1.

Chłoniak Hodgkina z przewagą limfocytów

Chłoniak Hodgkina z przewagą limfocytów

( nodular LP):

( nodular LP):

około 5%, klinicznie zwykle

około 5%, klinicznie zwykle

postać zlokalizowana, przebieg powolny,

postać zlokalizowana, przebieg powolny,

wznowy późne, więcej niż 90% 15 letnich

wznowy późne, więcej niż 90% 15 letnich

przeżyć, bliżej do chłoniaka grudkowego

przeżyć, bliżej do chłoniaka grudkowego

niż do ziarnicy złośliwej, komórki

niż do ziarnicy złośliwej, komórki

odmienne niż typowe RS, nazwane

odmienne niż typowe RS, nazwane

„popcorn cells”, inne antygeny niż w

„popcorn cells”, inne antygeny niż w

klasycznej ziarnicy złośliwej.

klasycznej ziarnicy złośliwej.

Ziarnica złośliwa

Ziarnica złośliwa

klasyfikacja patomorfologiczna

klasyfikacja patomorfologiczna

2. Klasyczny chłoniak Hodgkina

2. Klasyczny chłoniak Hodgkina

:

:



Typ włóknienia guzkowego (NS)- 75%

Typ włóknienia guzkowego (NS)- 75%



Typ mieszanokomórkowy (MC)-

Typ mieszanokomórkowy (MC)-



Typ z dużą ilością limfocytów

Typ z dużą ilością limfocytów

( dawniej LP diffuse)

( dawniej LP diffuse)



Typ z zanikiem limfocytów (LD)- złe

Typ z zanikiem limfocytów (LD)- złe

rokowanie .

rokowanie .

Ziarnica złośliwa

Ziarnica złośliwa

Rozpoznanie histopatologiczne jest

Rozpoznanie histopatologiczne jest

podstawą do rozpoczęcia leczenia

podstawą do rozpoczęcia leczenia

onkologicznego.

onkologicznego.

Leczenie uzależnione jest od stadium

Leczenie uzależnione jest od stadium

klinicznego zaawansowania :

klinicznego zaawansowania :

stosujemy chemioterapię a następnie

stosujemy chemioterapię a następnie

radioterapię lub jeśli stadium

radioterapię lub jeśli stadium

klinicznego zaawansowania jest niskie

klinicznego zaawansowania jest niskie

czynniki rokownicze dobre stosujemy

czynniki rokownicze dobre stosujemy

samodzielną radioterapię.

samodzielną radioterapię.

Ziarnica złośliwa

Ziarnica złośliwa

Indeks prognostyczny:

Indeks prognostyczny:

Wiek>45 lat

Wiek>45 lat

Płeć M

Płeć M

CS IV

CS IV

Albuminy < 4 mg/dl

Albuminy < 4 mg/dl

Hgb <10,5g/dl; WBC> 15tys/mm3,

Hgb <10,5g/dl; WBC> 15tys/mm3,

limfocyty<8%

limfocyty<8%

Ziarnica złośliwa

Ziarnica złośliwa

5 letnie przeżycie:

5 letnie przeżycie:

84% ( brak czynników złego

84% ( brak czynników złego

rokowania)

rokowania)

77% ( 1 czynnik)

77% ( 1 czynnik)

67% ( 2 czynniki)

67% ( 2 czynniki)

60% ( 3 i więcej)

60% ( 3 i więcej)

HD vs NHL

HD vs NHL

HD

HD

NHL

NHL

Szerzy się przez ciągłość rzadko

Szerzy się przez ciągłość rzadko

b. rzadko

b. rzadko

zajęcie

zajęcie

pierścienia

pierścienia

jądro,

jądro,

p.pokarmowy,

p.pokarmowy,

OUN

OUN

Zajęcie szpiku rzadko

Zajęcie szpiku rzadko

Zajęcie w chłonnych brzucha- rzadko

Zajęcie w chłonnych brzucha- rzadko

CZĘSTO

CZĘSTO

Zajęcie wątroby- rzadko

Zajęcie wątroby- rzadko