Leczenie zakażenia HIV

ANITA WNUK

Cele terapii

• kliniczne
• wirusologiczne
• immunologiczne
• terapeutyczne
• epidemiologiczne

Cel kliniczny leczenia HIV

• Przedłużenie życia oraz poprawa

jakości życia

Cel kliniczny leczenia HIV

CD4 cell count

(baseline)

Probability of AIDS or

death (3-years risk)

<50/mm3

22%

50-100/mm3

16%

100-200/mm3

10%

200-350/mm3

4%

>350/mm3

3%

Cel kliniczny leczenia HIV

Viral load

Probability of AIDS or

death (3-years risk)

<1000 c/mL

4%

1000-10,000 c/mL

6%

10,000-100,000 c/mL 6%

>100,000 c/mL

13%

Wirusologiczny cel terapii

• *Osiągnięcie redukcji wiremii (<20-50 HIV-

RNA copies/ml) tak szybko jak to możliwe i na
jak najdłużej:

• *zatrzymanie progresji choroby
• *zapobieganie lub odsunięcie w czasie

lekooporności

• !uwaga: nawet redukcja wiremi doVL<5000

c/ml zmniejsza znacznie ryzyko rozwoju infekcji
oportunistycznych

Immunologiczny cel

terapii

• Rekonstrukcja immunologiczna

jest dwojaka:

• * ilościowa = prawidłowa liczba

limfocytów CD4

• * jakościowa = prawidłowa czyli

specyficzna odpowiedź na
patogeny

Terapeutyczny cel

leczenia

• Terapia „celowana”, czyli racjonalny

dobór leków ARV daje możliwość

realizacji celów klinicznych,

wirusologicznych i immunologicznych

poprzez:

• * utrzymanie opcji terapeutycznej
• **zminimalizowanie efektów

ubocznych i toksyczności

• ***zmaksymalizowanie „adherencji”

Epidemiologiczny cel

terapii

• Redukcja transmisji HIV

Jak działają leki ARV?

Zgony na AIDS a stosowanie

inhibitorów proteazy: Palella F.J.

i wsp., NEJM, 1998,338,853

HIV life cycle

HIV life cycle

Używane skróty

• ARV = antyretrowirusowe/y
• ART. = leczenie antyretrowirusowe
• HAART = high active antiretroviral treatment

=wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa

• PI`s = protease inhibitors=inhibitory proteazy
• NRTI`s = nucleoside reverse transcriptase

inhibitors = nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy

• NNRTI`s = non-nucleoside reverse transcriptase

inhibitors=nienukleozydowe inhibitory RT

Wskazania do leczenia

ARV

Clinical

category

CD4 cell

count

HIV-

RNA

recommendation

Symptomatic

(cat.A,B,C)

Any value Any

value

treat

asymptomatic

(AIDS)

<200

cell/mm3

Any

value

treat

asymptomatic 200 to

350

cell/mm3

Any

value

Treatment should be

offered

asymptomatic >350

>55,000

c/mL

Treat or defer therapy

Kiedy zacząć ART.?

Status

Recommendations

Symptomatic HIV

Treatment recommended

Asymptomatic with

CD4 < 200 cells/mm3

Treatment recommended

Asymptomatic with

CD4 > 200 cells/mm3

Treatment individualized based on:

*CD4 count

*CD4 rate of decline>100/mm3/year
*VL>50,000 c/mL

*risk of toxicity and drug-drug

interactions

Czynniki wpływające na

długotrwałą supresję

wirusologiczną

• Adherencja
• Wyjściowe VL
• Poprzednio stosowane leczenie ARV
• Najniższa VL
• Szybkość odpowiedzi

wirusologicznej(VL poniżej detekcji)

• Wybór schematy leczniczego

Korelacja pomiędzy

„przyleganiem do terapii”

a odpowiedzią

wirusologiczną

• Adherence to HAART VL <400 c/mL at

6 months

• >95% adherence 78%
• 90 to 95% adherence 45%
• 80 to 90% adherence 33%
• 70 to 80% adherence 29%
• <70% adherence 18%

Wyjściowe VL

• Most studies demonstrate a direct

correlation between baseline VL
and probability of achieving viral
suppresion to <400 c/mL

• The baseline VL also predict time

required to reach undetectable
virus

Poprzednio stosowane leki

ARV

• Wśród pacjentów, którzy uzyskali

VL poniżej detekcji,
prawdopodobieństwo
utrzymaniaVL<400 c/mL przez 2
lata jest 80% dla treatment-naive
pts w porównaniu z 62% dla
treatment-experienced.

Szybkość odpowiedzi

wirusologicznej

• Optymalny i skuteczny czas uzyskania odpowiedzi

wirusologicznej u pts otrzymujących HAART :

• * decrease to <5,000 c/mL at 4 weeks
• * decrease to <400 c/mL at 8 to 16 weeks and

<50 at 16 to 24 weeks

• Niepowodzenie w osiągnięciu tego celu sugeruje:

zbyt słaby potencjał antywirusowy leków, „non-
adherence”, oporność lub nieprawidłowy poziom
leków, złe wchłanianie, etc.

Wybór schematu

leczniczego

• „FIRST CHOICE IS THE BEST

CHOICE”

• „FIRST CHOICE AS LONG AS

POSSIBLE”

Czynniki sprzyjające

progresji (AIDS lub zgon)

po rozpoczęciu HAART

• wyjściowa VL > 100,000 c/mL
• wiek > 50 lat
• narkotyki dożylnie
• hemoglobina <14% (M) i <12% (K)

Wybór schematu

(jeden z kolumny A i jeden z

kolumny B)

Leczenie inicjujące (wg IAS-

USA)

• 2 NRTI`s + 1 PI ± low dose RTV
• 2 NRTI`s +1 NNRTI
• 3 NRTI`s

Monitorowanie leczenia ARV

test

when

comment

Viral load

baseline

After starting

or changing

therapy

4 weeks, 8 to

12 weeks, 16

to 24 weeks

Expect viral suppression with goal

of<400 c/mL at 8 weeks and continued

with goal<50 c/mL at 16 to 24 weeks

Chronic

therapy

Every 3 to 4

month

CD4 count

Baseline

After starting

or changing

therapy

4 weeks, 8 to

12 weeks, 16

to 24 weeks

Expect increase by>50 cells/mm3 at 4 to

8 weeks

Chronic

therapy

Every 3 to 4

months

Expect additional increase of 50-100

cells/mm3/year

Efekty uboczne leczenia

ARV

• Kwasica mleczanowa/stłuszczenie wątroby
• hepatotoksyczność
• Hyperglikemia/insulinooporność
• Zaburzenia dystrybucji tkanki tłuszczowej

(lipodystrfia)

• hyperlipidemia (=>CVD)
• osteonekroza, osteopenia i osteoporoza
• wysypki
• Zaburzenia mentalne

Zaburzenia dystrybucji

tkanki tłuszczowej

(lipodystrofia)

*Nieprawidłowe gromadzenie i rozmieszczenie

tkanki tłuszczowej jest pierwotnie związane z
zastosowaniem PI`s

• Pacjent prezentuje ubytek tkanki tłuszczowej

na kończynach i/lub na twarzy(„lipoatrophy”)
i/lub akumulację na brzuchu (”Crix-belly” or
„protease paunch”), karku („buffalo hump”),
piersiach (gynecomastia) oraz tkance
podskórnej (peripheral lipomatosis)

Zaburzenia dystrybucji

tkanki tłuszczowej

• Leczenie:
• * dieta niskotłuszczowa i

niskowęglowodanowa, aktywność fizyczna

• *testosteron (przyrost masy mięśniowej)
• *hormon wzrostu (redukuje akumulację

tłuszczu)

• *chirurgia plastyczna
• *zmiana schematu leczniczego (?)

Kwasica

mleczanowa/stłuszczenie

wątroby

• Poziom mleczanów w surowicy>2mmol/l.

Objawy kwasicy mleczanowej:

*asymptomatyczna, *objawy zagrażające życiu
( m.in. niewydolność oddechowa),*objawy

niespecyficzne: osłabienie, bóle mięśniowe,
nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha,
utrata wagi ciała, duszność.

• Diagnoza na podstawie wzrostu mleczanów,

poziomu CPK, LDH, amylazy lub AST i KT lub
biopsji wątroby z obrazem jej stłuszczenia.

Kwasica mleczanowa

• Leczenie
• * poziom<5 mmol/l nie wymaga leczenia i

modyfikacji terapii ARV

• * pacjenci objawowi>5mmol/l wymagają

odstawienia NRTI`s

• * poziom mleczanów>10 mmol/l

powinien być monitorowany w OIOM
(leczenie podtrzymujące=wlewy i.v,
mechaniczna wentylacja, i/lub dializa)

Hepatotoksyczność

• Wszystkie ARV są potencjalnie

hepatotoksyczne

• Najczęściej hepatotoksyczność

ARV ujawnia się u pacjentów z
koinfekcją HCV - lub HBV

Hyperglikemia/insulinoop

orność

• Screening: poziom glukozy na

czczo i HgA1c

• Leczenie jak w cukrzycy typu II

Hyperlipidemia

• Zmiany poziomu lipidów

(hyperlipidemia ze wzrostem LDL
cholesterolu, trójglicerydów,
cholesterolu całkowitego i lipidów)

• Leczenie: dieta, aktywność

fizyczna i redukcja wagi ciała, leki
obniżające stężenie lipidów,
odstawienie PI`s

Pierwotna i wtórna

profilaktyka zakażeń

oportunistycznych

• Profilaktyka pierwotna=prewencja

pierwszego epizodu OI; typ
profilaktyki zależy od liczby
limfocytów CD4

• wtórna=prewencja następnego

epizod OI; stop profilaktyka, gdy
CD4>200/mm3

Profilaktyka pierwotna i

wtórna infekcji

oportunistycznych

CD4 cells count pathogen primary secondary

all patients regardless Mycobacterium INH no
of CD4 level tuberculosis
CD4<200 Pneumocistis carini Trimethoprim/sulfamethoxazole
CD4<100 Toxoplasma gondii TMP/SMX TMP/SMX
CD4<50 MAC Claritromycin Claritromycin

Cytomegalovirus Valgancycloviv Valgancyclovir

candida species,
cryptococcus flukonazole flukonazole

Immune reconstitiution

syndrome (IRIS) – zespół

odbudowy immunologicznej

• Pacjent otrzymujący HAART w

ciągu pierwszych kilku miesięcy
rozwija „choroby” definiujące
AIDS.

• Ta „paradoksalna reakcja” jest

objawem odbudowy układu
immunologicznego (dobra
odpowiedź na leczenie)

Manifestacje kliniczne

zespołu odbudowy

immunologicznej

Opportunistic infection common clinical presentation after HAART
manifestation
Parvovirus B-19 anemia, AIDS-wasting syndrome anemia
Cryptoccocus neoformans meningitis overt meningitis
Chronic hepatitis B asymptomatic acute hepatitis
Cytomegalovirus retinitis uveitis
Chronic hepatitis C asymptomatic acute hepatitis
Herpes zoster typical zoster typical zoster
Pulmonary tuberculosis tbc worsening of tbc

Transmisja wertykalna

zakażenia HIV

(Mother-to-child

transmission=MTCT)

Pryncypia

• Nie jest znany wpływ ciąży na

zakażenie HIV i odwrotnie

• Prawdopodobieństwo transmisji

wertykalnej wzrasta gdy:

• *VL oznaczalna w czasie rozwiązania
• *użycie narkotyków w ciąży
• *pęknięcie błon płodowych
• *HCV koinfekcja (z 5% do 15%)
• *poród przewczesny

Pryncypia

• Prawdopodobieństwo MTCT:
• * bez leczenia od 20% do 28% (w

krajach rozwijających się: 30% -
60%)

• *z monoterapią AZT: 8% - 11%
• *z HAART: 1% - 2%

Pryncypia

• HAART jest rekomendowane jako

profilaktyka u każdej ciężarnej HIV(+) z
VL > 1000 c/mL.

• Z VL < 1000 c/mL (bez leczenia ARV)

rozważyć AZT w monoterapii

• Elektywne cięcie cesarskie (ecc) redukuje

ryzyko transmisji wertykalnej i powinno
być oferowane każdej ciężarnej HIV(+) w
38 tyg. ciąży (4-krotna redukcja ryzyka
transmisji)

Czynniki redukujące

transmisję wertykalną

• VL: wprost proporcjonalna

korelacja pomiędzy matczynym VL
a prawdopodobieństwem
transmisji wertykalnej: gdy
VL>100,000 c/mL to MTCT 41%;
gdy VL 1,000 - 10,000 to 17%; gdy
VL <1000 c/mL to 0%

Czynniki wpływające na

redukcję transmisji

wertykalnej

• Transmission rate
• study format treatment c-section vaginal delivery

• observational *no AZT 10,4% 19%
• *AZT 2% 7,3%
• randomized trial *no AZT 4% 20%
• *AZT 1% 4%

Czynniki wpływające na

redukcję transmisji

wertykalnej

• Elektywne cięcie cesarskie w 38

tygodniu ciąży zmniejsza ryzyko
transmisji wertykalnej 4-krotnie

• Karmienie piersią: ryzyko

transmisji to 16%; jest zabronione,
ale tylko w krajach rozwiniętych

Protokół ACTG 076

• Antepartum: AZT 300 mg bid from

week 14 to delivery

• intrapartum: AZT i.v. 2 mg/kg first

hour, then 1 mg/kg/hour until delivery

• postpartum: AZT syrup, 2 mg/kg q6h

for 6 weeks for the infant

10.40%

7.30%

2.00%

0.00%

2.00%

4.00%

6.00%

8.00%

10.00%

12.00%

E.C.C.

AZT

E.C.C. +

AZT

RYZYKO Z.O. HIV -

MOŻLIWOŚCI INTERWENCJ I

International Perinatal HIV Group, NEJM,
1999, 340, 977

ACTG 076 - modyfikacje

• VL>1,000 c/mL: HAART w zależności

od liczby CD4; unikać EFV
(teratogenic), d4T + ddI (lactic
acidosis), d4T +AZT (pharmacologic
antagonism)

• VL<1,000 c/mL i liczba CD4 >350

cells/mm3: AZT w monoterapii zgodnie
z protokołem ACTG 076

• Poród tylko przez ecc !!

Profilaktyka po ekspozycji

zawodowej na HIV, HCV i

HBV

Anita Wnuk

Klinika Chorób Zakaźnych i

Hepatologii PAM

ZAKAŻENIE HIV NALEŻY DO

ZAKAŻEŃ szerzących się

drogą naruszenia ciągłości

tkanek:

• Przetoczenie krwi i preparatów

krwiopochodnych

• Przeszczepy, zapłodnienie

zakażonym nasieniem

• Iniekcje, zabiegi inwazyjne

medyczne i niemedyczne

• Kontakt seksualny = STD
• Z matki na dziecko

Pracownik medyczny, który

może ulec ekspozycji

zawodowej to osoba:

• Pracująca z pacjentem
• Z jego materiałem

biologicznym

• W laboratorium
• Przy utylizacji materiałów

biologicznych

EKSPOZYCJA ZAWODOWA

NA ZAKAŻENIE HIV, HBV,

HCV

(

naruszenie ciągłości tkanek)

• Zakłucie igłą lub zacięcie ostrym

narzędziem zanieczyszczonym
„zakaźnym” materiałem biologicznym

• Pochlapanie błon śluzowych

„zakaźnym” materiałem biologicznym

• Kontakt skóry uszkodzonej z

„zakaźnym” materiałem biologicznym

„ZAKAŹNY” MATERIAŁ

BIOLOGICZNY

• KREW I PREPARATY KRWIOPOCHODNE
• NASIENIE
• WYDZIELINA POCHWOWA
• PŁYN MÓZGOWO-RDZENIOWY
• PŁYN OWODNIOWY
• PŁYN Z OPŁUCNEJ, OTRZEWNEJ, OSIERDZIA,

STAWOWY

• MLEKO
• NIEUTRWALONE TKANKI I NARZĄDY

POCHODZĄCE OD CZŁOWIEKA ŻYWEGO LUB ZE
ZWŁOK

• KOMÓRKI LUB HODOWLE TKANKOWE
• KAŻDA WYDZIELINA I WYDALINA ZAWIERAJĄCA

WIDOCZNĄ KREW

„

NIEZAKAŹNY” MATERIAŁ

BIOLOGICZNY

• STOLEC
• MOCZ
• ŁZY
• ŚLINA
• POT
• WYMIOTY
• WYDZIELINA

NOSOWO-

GARDŁOWA

• AEROZOLE

Ekspozycja zawodowa –

ryzyko transmisji

• Ryzyko transmisji HIV:
• zakłucie igłą - 0,33%
• ekspozycja na błony śluzowe - 0,09%
• ekspozycja na uszkodzoną skórę -

0%

• (uszkodzona skóra=dermatitis,

otarcie naskórka, rany)

Ekspozycja zawodowa na

ostre narzędzia od

zakażonego „źródła”

• Źródło ryzyko
• HBV (pracownik sł.zdr.nieszczepiony):
• źródło HBeAg(+) 37% - 62%
• źródłoHBeAg(-) 23% - 37%

• HCV 1,8%
• HIV 0,3%

UŻYCIE ŚRODKÓW OCHRONY

OSOBISTEJ

• „Omnia homini,

dum vivit,
speranda sunt”

(Dopóki człowiek

żyje, powinien
spodziewać się
wszystkiego)

PRZY ZAKŁUCIU PRZEZ

RĘKAWICZKĘ LATEKSOWĄ:

* igłą pełną - usunięciu

ulega

86% krwi

*igłą wydrążoną – usunięciu

ulega

od 46% do 63% krwi

Monitorowanie ekspozycji

zawodowej

• Test na HIV: w momencie zakłucia, w

6 tyg., po 3 m-cach i po 6 m-cach

• Uwaga: abstynencja seksualna lub

seks bezpieczny do 6 m-cy od
ekspozycji oraz zakaz oddawania krwi

• Czas podania leków ARV: tak szybko

jak to możliwe, optymalnie w ciągu 1-
2 godzin do 24 godzin po ekspozycji

Profilaktyka po ekspozycji

na HIV

Status of source

exposure

Source

HIV+ and

low risk

Source HIV+

and high risk

HIV status of source

is unknown

Not severe: solid needle,

superficial

2 drug

PEP

3 drug PEP

Usually none

Severe: large bore, deep

injury, visible blood in

device, needle in

patient artery/vein

3 drug

PEP

3 drug PEP

Consider 2 drug PEP

Postępowanie po ekspozycji

na błony śluzowe i skórę

uszkodzoną

exposure

Source

HIV+ and

low risk

Status of

source

Source

HIV+and

high risk

unknown

Small

volume

(drops)

Large

volume

(major

blood

splash)

Consider 2

drug PEP

2 drug

PEP

2 drug

PEP

3 drug

PEP

No PEP

No PEP

Ekspozycja na HBV

• Pracownik sł.zdrowia

HBsAg(+) źródło nieznane

• nieszczepiony HBIG+szczepienie pełne szczepienie

pełne

• szczepiony
*responder nic nic
* non responder jak u nieszczepionego
• Status serologiczny szczepionego=test na p/ciała anty-

HBs;

*anty-HBs>10 mlU/mL - nic
*anty-HBs<10 mlU/mL - HBIG + 1 dawka szczepienia
*anty-HBs = 0 mlU/mL (non-responder): HBIG +
szczepienie pełne

Schematy szczepień

Podstawowy

0-1-6 m

Jeśli pożądane jest szybkie uzyskanie

optymalnej odpowiedzi immunologicznej

0-1-2-12 m

W wyjątkowych przypadkach u dorosłych
gdy wymagane jest szybkie przeprowadzenie

szczepienia pierwotnego

0-7-21dni-12
m

W przypadkach bezpośredniego ryzyka
zakażenia
( np. ukłucie skażoną igłą ), pierwszą dawkę

szczepionki należy podać równocześnie z
HBIG, jednak iniekcje te muszą być

wykonane w dwa różne miejsca.

0-1-2-12 m

Dla osób z zaburzeniami odporności ( np.

dla osób dializowanych ) – szczepienia

dawką 40 mcg. Schemat może być
zmieniony tak, aby miano przeciwciał anty

HBs pozostawało powyżej minimalnego

ochronnego poziomu 10 j.m./l

0-1-2-6 m

Profilaktyka po ekspozycji na

HCV

• Ryzyko: 1,8% po zakłuciu ostrym

narzędziem

• Źródło : test na anty-HCV; nie wykonuje się

testu na HCV-RNA

• Pracownik sł.zdr.:test na anty-HCV i ALT w

momencie ekspozycji oraz w 6 tyg. 3, 6 i 12
m-cu po ekspozycji

• HCV RNA u pracownika, gdy ALT↑ i/lub

anty-HCV (+)

• Nie ma profilaktyki!

PROTOKÓŁ POSTĘPOWANIA

PROTOKÓŁ POSTĘPOWANIA

POEKSPOZYCYJNEGO

POEKSPOZYCYJNEGO

1.

Data ekspozycji

2.

Rodzaj procedury i użytego narzędzia

3.

Rodzaj ekspozycji

4.

STOSOWANE ŚRODKI OCHRONY

OSOBISTEJ?

5.

„źródło” HCV, HBV, HIV ?

6.

Eksponowany HCV ? Szczepienie HBV

? HIV?

7.

POTWIERDZENIE PRZEZ

SZEFA/ŚWIADKA

HIV

HBV

• Dawka krwi

0,1 ml 0,00004

ml

• Odporność na temperaturę

56

0

C 120

0

C

• Wrażliwość na związki TAK NIE
chemiczne

• Przeżycie wirusa
poza organizmem kilka h ~7 dni