1
WYBRANE ZABURZENIA
GOSPODARKI WĘGLOWODANOWEJ
HOMEOSTAZA ENERGETYCZNA
PATOFIZJOLOGIA CUKRZYCY
PATOFIZJOLOGIA GŁODU
Sem. 01
2
REZERWY ENERGETYCZNE
• Źródła energii: trójglicerydy, kwasy tłuszczowe,
glukoza, mleczany, alanina, glutamina, ciała
ketonowe.
• Podstawowy zapas energetyczny -
tłuszcze (ok. 100 000 kcal).
• Rezerwa węglowodanowa - glikogen (1 000
kcal).
• Regulacja gospodarki tłuszczami - potrzeby
tkanek zabezpieczone z nadmiarem.
• Precyzyjna regulacja gospodarki glukozą –
względnie stałą wartość stężenia glukozy: 3,7-5,0
mM (65-90mg%) po posiłku 9-10 mM (160-180
mg%).
3
METABOLIZM POSZCZEGÓLNYCH
NARZĄDÓW
• MÓZG - podstawowy substrat – glukoza
- możliwa adaptacja do zużywania związków
ketonowych
• KOMÓRKI KRWI – tylko glukoza
• MIĘŚNIE - podstawowy substrat - kwasy tłuszczowe
- możliwy metabolizm glukozy i związków ketonowych;
• NERKI
- kora nerki - metabolizuje kwasy tłuszczowe, związki
ketonowe, glutaminę, mleczan, pirogronian i
cytrynian
- rdzeń nerki - glukoza
• WĄTROBA – główny narząd katabolizujący aminokwasy
4
BIAŁKA TRANSPORUJĄCE GLUKOZĘ
Transport
er
Km
glukoz
y
Tkanki
Charakterystyk
a
GLUT-1
20 mM Mózg, erytrocyty,
śródbłonek, komórki
Konstytutywny
nośnik
GLUT-2
42 mM Nerki, jelita, wątroba,
komórki
Nośnik o niskim
powinowactwie
GLUT-3
10 mM Neurony, łożysko
Nośnik o
wysokim
powinowactwie
GLUT-4
2-10
mM
Mięśnie szkieletowe,
serce, tkanka
tłuszczowa
Nośnik
insulino-
zależny
GLUT-5
-
Różne tkanki
Transport
fruktozy
5
Nośnik insulino-zależny
6
REGULACJA HORMONALNA
REZERWAMI ENERGETYCZNYMI
Insulin
a
Glukagon /
adrenalina
Hormon
wzrostu
Kortyzol
Cukry
Glikoliz
a
Glukoneogen
eza
Glukoneogen
eza
Glukoneogen
eza
Glikoge
n
Syntez
a
Rozkład
Synteza
Redystrybucj
a
Synteza
Białka
Syntez
a
Rozkład
Synteza
Rozkład
Tłuszcz
e
Syntez
a
lipoliza
Lipoliza
Redystrybucj
a
Synteza
7
CUKRZYCA – DEFINICJA
• Cukrzyca – grupa chorób metabolicznych, w
których stwierdza się podwyższony poziom
glukozy spowodowany zaburzeniami w
wydzielaniu insuliny, działaniu insuliny lub
obiema przyczynami równocześnie.
• Przewlekła hiperglikemia występująca w
cukrzycy powoduje z czasem uszkodzenia,
zaburzenia funkcji i niewydolność różnych
narządów: oczu, nerek, nerwów, serca i
naczyń krwionośnych.
Banting i
Best
8
CUKRZYCA – ETIOLOGIA - I
CUKRZYCA:
• Typ 1 – cukrzyca insulinozależna – ok.10% chorych
(7 nowych zachorowań na 100 000 ludności)
• Typ 2 – cukrzyca insulinoniezależna – ok. 90% chorych (118
nowych zachorowań na 100 000 ludności)
• Cukrzyca ciężarnych – 2-5% wszystkich ciężarnych
(15% tych ciężarnych zachoruje na cukrzycę w okresie 10-
15 lat)
9
CUKRZYCA – ETIOLOGIA - II
INNE SWOISTE TYPY CUKRZYCY
• choroby trzustki: zapalenia, nowotwory,
urazy/pankreatektotomia,
mukowiscydoza, hemochromatoza
• zaburzenia hormonalne: choroba i zespół Cushinga,
glukagonoma,
akromegalia, zespół Conna, guz chromochłonny
• polekowa: tiazydy, diazoksyd, beta-blokery, sterydy,
pentamidyna
niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), hormony tarczycy
• zakażenia: różyczka wrodzona, cytomegalia
• genetyczne defekty funkcji komórek β lub działania insuliny
oraz inne zespoły genetyczne, związane niekiedy z cukrzycą
(np. z. Downa, z. Pradera-Willego)
10
CUKRZYCA – KRYTERIA ROZPOZNANIA
• Badanie przedmiotowe
objawy kliniczne sugerujące chorobę:
utrata masy ciała, nadmierne pragnienie,
wielomocz, osłabienie, stany zapalne
zewnętrznych narządów płciowych
• Badania laboratoryjne:
- pomiar glikemii o dowolnej porze
- krzywa cukrowa
11
CUKRZYCA – KRYTERIA ROZPOZNANIA
Badania laboratoryjne
•
Pomiar glikemii o dowolnej porze
(krew żylna - 100-180 mg%; 5,6-10,0mM)
•
Pomiar glikemii w osoczu na czczo (FPG) oraz
2 godz. po wypiciu roztworu 75g glukozy (OGTT)(krzywa
cukrowa) :
norma
FPG < 110mg% (6,1mM); OGTT < 140 mg% (7,8mM)
nieprawidłowa tolerancja glukozy
FPG 110-126 mg% (6,1-7,0 mM); OGTT 140-200 mg% (7,8-
11,1mM)
cukrzyca
FPG > 126mg% (7,0mM); OGTT > 200 mg% (11,1mM)
12
CUKRZYCA – TESTY PRZESIEWOWE
•
Dwukrotne przypadkowe stwierdzenie poziomu glukozy >
200 mg% (11,1mM )
•
Badanie obecności glukozy w moczu - próg nerkowy 160-
180 mg%
•
Wykrywanie przeciwciał przeciw komórkom trzustki
(ICAs), insulinie (IAAs), dekarboksylazie kwasu
glutaminowego (GAD65) – występują przed ujawnieniem
objawów klinicznych
13
CUKRZYCA – MONITOROWANIE
LECZENIA
• Ocena glikowanej hemoglobiny
(HbA1c)
- zdrowi do 7%
- prawidłowo leczeni cukrzycy do 7%
- ciężarna z cukrzycą między 6-8%
• Ocena glikowanej fruktozaminy
14
CUKRZYCA – PATOFIZJOLOGIA
• W typie 1 cukrzycy komórki beta trzustki
ulegają stopniowemu niszczeniu co
powoduje, że poziom insuliny jest za niski
w porównaniu do zapotrzebowania
organizmu.
15
Patogeneza cukrzycy typu 1
16
CUKRZYCA – PATOFIZJOLOGIA
• W typie 2 cukrzycy insulina przestaje działać wydajnie
(zmniejsza się wrażliwość tkanek na insulinę).
• Patologiczny sposób wydzielania: początkowo hiperinsulinemia, sztywne
wydzielanie, następnie wyczerpanie sekrecji.
17
Insulinooporność komórkowa
• Receptor dla insuliny - mutacje
• Zwiększenie wątrobowej produkcji glukozy
• Oporność mięśni szkieletowych na insulinę
• Zwiększona oksydacja kw. tłuszczowych w
powstawaniu poreceptorowej
insulinooporności
• Nasilenie działania glukagonu – komórki α
• Amylina – oporność wątroby na insulinę
• Zaburzenia czynności osi jelitowo-
trzustkowej
• Żywienie i masa ciała – zmniejszenie
wrażliwości adypocytów na insulinę
• Bezczynność ruchowa – zmniejszenie
liczby i powinowactwa receptorów
insulinowych
• Wpływ wieku
• Płeć i płodność
The Insulin Resistant cell
has only 5,000 receptora
18
CUKRZYCA – PATOFIZJOLOGIA
• Pierwotny defekt => niedobór insuliny =>
hiperglikemia i glikozuria.
• Glikozuria => diureza osmotyczna => wielomocz,
utrata elektrolitów, odwodnienie
(kompensacyjnie zwiększone pragnienie)
• Odwodnienie =>stres fizjologiczny.
• Wtórne zmiany obserwowane w cukrzycy zależą
od wzrostu poziomu hormonów stresu
(adrenalina, kortyzol, hormon wzrostu i glukagon).
19
CUKRZYCA – PATOFIZJOLOGIA
Zmiany wywołane wzrostem poziomu hormonów
stresu:
• upośledzenie wydzielania insuliny – adrenalina
• antagonizowanie działania insuliny – adrenalina,
kortyzol, h. wzrostu
• pobudzenie glikogenolizy, glukoneogenezy,
lipolizy, ketogenezy – glukagon, adrenalina, h.
wzrostu, kortyzol
• zmniejszenie zużytkowania glukozy i klirensu
glukozy – adrenalina, h. wzrostu, kortyzol
20
21
CUKRZYCA – OBJAWY
• cukrzyca typu 1 (ostre powikłanie - śpiączka ketonowa)
1. częste oddawanie moczu (poliuria)
2. wzmożone pragnienie (polidypsja)
3. spadek masy ciała
4. osłabienie, spowolnienie
• cukrzyca typu 2 (ostre powikłanie - śpiączka
hiperosmotyczna)
1. infekcje dróg moczowych
2. zmiany skórne- grzybice, czyraki
3. świąd skóry
4. zaburzenia widzenia
5. osłabienie
6. zaburzenia potencji
22
POWIKŁANIA W CUKRZYCY
Ostre powikłania cukrzycy:
• śpiączka ketonowa (typ 1)
• śpiączka hiperosmotyczna (typ 2)
• wstrząs hipoglikemiczny (hipoglikemia)
Późne powikłania cukrzycy:
• makroangiopatia - głównie związane z cukrzycą typu
2 (miażdżyca)
• mikroangiopatia - głównie związane z cukrzycą typu 1
nefropatia cukrzycowa
retinopatia cukrzycowa
• neuropatia cukrzycowa
23
ŚPIĄCZKA KETONOWA
• Niedoboru insuliny i nadmiar glukagonu powoduje
przesunięcie metabolizmu wolnych kwasów tłuszczowych
w kierunku powstawania ketonów (-hydroksymaślanu i
acetooctanu)
• Przekroczenie możliwości zużytkowania obwodowego i
wydalania ketokwasów powoduje kwasice metaboliczną.
• Odwodnienie spowodowane diurezą osmotyczną prowadzi do
niewydolności nerek i załamania się mechanizmów
kompensujących kwasicę.
• We wstrząsie oligowolemicznym dochodzi zmniejszenia
przepływu krwi przez mózg, czego konsekwencją jest
śpiączka
• Toksyczny wpływ ketonów na mózg
24
TYPOWY PRZEBIEG TERAPII
ŚPIĄCZKI CUKRZUCOWEJ
Time post admission (hours)
K
mmol/l
pH
Gluc
mmol/l
[K]
[pH]
[Gluc]
Potassium infusion
25
ŚPIĄCZKA HIPEROSMOTYCZNA
Występuje zazwyczaj u starszych chorych z 2
typem cukrzycy.
Cechy charakterystyczne:
• Odwodnienie hipertoniczne:
- poziom glukozy – 900-1180 mg% (50-60mM)
- 50% wzrost poziomu Na > 150 mM
• brak lub nieznaczna ketoza
• nieketotyczna kwasica (mleczanowa)
26
ŚPIĄCZKA HIPEROSMOTYCZNA
Przewlekła hiperosmolalność może powodować:
• upośledzenie odczuwania pragnienia
• zniesienie lipolitycznego efektu adrenaliny
• hamowanie ketogenezy przez minimalne ilości
insuliny
• skłonność do tworzenia się zatorów tętniczych i
żylnych naczyń mózgowych – główna przyczyna
zgonów
27
ŚPIĄCZKA HIPOGLIKEMICZNA
Objawy neuroglikopeniczne: zaburzenia
koncentracji, drażliwość, ból głowy, utrata
przytomności, drgawki
Objawy wegetatywne: bladość, poty, tachykardia,
zwiększenie ciśnienia tętniczego
• Poziom glukozy < 40mg% - 2,2 mM
• Efekt intensywnej insulinoterapii lub błędnej
diagnozy.
• Jeśli masz wątpliwości o charakter śpiączki - podaj
glukozę
28
Rozwój objawów hipoglikemii
HIPOGLIKEM
IA
Podwzgórzowe
ośrodki
autonomiczne
Włókna współczulne
Kora mózgowa
Gruczoły potowe
Mięśnie
Rdzeń nadnerczy
Serce
Poty
Drżenia
Adrenalina
Niepokój
Kołatanie serca
Objawy autonomiczne
Objawy
neuroglikop
enii
29
Przewlekła hiperglikemia
Hiperglikemia
Hamowanie kompetycyjne
↑ Sorbitol
↓ Sodozależny wychwyt mioinozytolu
↓ aktywność Na/K ATP-azy
↓ aktywność kinazy białkowej C
↓ komórkowy mioinozytol
↓ metabolizm fosfatydyloinozytolu
↓ dostępność diacyloglicerolu
30
Przewlekła hiperglikemia
Mechanizmy angiopatii i neuropatii
• nagromadzenie sorbitolu i niedobór mioinozytolu
• komórki śródbłonka naczyniowego, pericyty,
neurony i komórki glejowe
• zmniejszenie dokomórkowego transportu np.
aminokwasów, przeciążenie komórki sodem i
wodą oraz zwolnienie przemian katalizowanych
przez enzymy zależne od wapnia i aktywowane
przez kinazę C
31
Przewlekła hiperglikemia
Hiperglikemia
↑ glikacji
↓ Aktywność AT III
↓ Aktywność białka C
↑ Lepkość osocza
↑ Aktywności makrofagów
↑ ”sieciowania”
kolagenu
Nadkrzepliwość
Zaburzenia przepływu
↑ czynników
wazoaktywnych
↑ przepuszczalności
naczyń
Pogrubienie błony podstawnej
↑
czynników
zapalnych
Glikowany
kolagen
Glikowane
białka
osocza
Glikowane
białka
osocza
32
Przewlekła hiperglikemia
Mechanizmy angiopatii
• wzrost glikacji (nieenzymatycznej glikozylacji)
• zaburzenia hemodynamiki mikrokrążenia
• aktywacja układu krzepnięcia
• wzrost przepuszczalności naczyń
• pogrubienie błony podstawnej naczyń
33
Przewlekła hiperglikemia
Hiperglikemia
↑ glikacja białek
↑
wolnych rodników
↓ EC SOD
Nieaktywny cz. XII
Aktywny cz. XII
Prekalikreina
Kalikreina
Kininogen
Kininy
↑ Przepuszczalność naczyń
Angiopatia
Pozakomórkowa
dysmutaza ponadtlenkowa
34
Przewlekła hiperglikemia
Wpływ hiperglikemii na stres oksydacyjny
• Wzrost aktywności procesów generujących
wolne rodniki tlenowe
• Zmniejszenie, wskutek glikacji, aktywności
enzymów antyoksydacyjnych
35
Przewlekła hiperglikemia
Hiperglikemia
↑ Aktywność oksydaz
↑ Samoutlenianie katalizowane
przez jony metali
↑ Rodnik ponadtlenkowe; nadtlenek wodoru
↓Dysmutaza ponadtlenkowa
↓Katalaza i peroksydaza glutationowa
↓Witaminy: E, C i A
Lipidy, białka, biopolimery
Wiązania krzyżowe
Utlenianie fragmentacja
hamowanie
↑ glikacji
36
GŁÓD ( NIEDOŻYWIENIE )
• Głód względny – spożywane pokarmy nie
pokrywają w pełni zapotrzebowania
energetycznego
• Głód bezwzględny – całkowity brak
przyjmowania posiłków
• Stan głodu charakteryzuje się zużywaniem
przez organizm własnych zapasów
energetycznych
37
KRÓTKOTRWAŁE GŁODZENIE - I
• po 3 dniach głodzenia - nowy stan równowagi
energetycznej organizmu
• zmniejsza się o 30% stężenie glukozy oraz
insuliny
• zwiększa się poziom glukagonu
• zwiększenie lipolizy, proteolizy, glukoneogenezy,
ketogenezy
• w wątrobie kwasy tłuszczowe są metabolizowane
do ketonów
• głównym aminokwasowym prekursorem
glukoneogenezy jest alanina
• wzrasta wykorzystanie glicerol jako prekursora
glukozy
• glukoneogeneza głównie w wątrobie
38
KRÓTKOTRWAŁE GŁODZENIE - II
Źródła energii dla poszczególnych tkanek:
• wątroba – początkowo aminokwasy, później
kwasy tłuszczowe
• komórki krwi – glukoza metabolizowana do
mleczanu i pirogronianu
• mózg – glukoza, ale stopniowo
metabolizowane są związki ketonowe (po
tygodniu stanowią 50% energii)
• mięśnie - przestają zużywać glukozę i
czerpią energię z kwasów tłuszczowych
39
PRZEDŁUŻONE GŁODZENIE - I
• po kilku tygodniach zmieniają się
mechanizmy adaptacyjne organizmu –
oszczędzanie białek
• maleje proteoliza i również glukoneogeneza
• nerka staje się głównym narządem
wytwarzającym glukozę (głównie z glicyny)
• wątroba resyntezuje glukozę z mleczanów i
pirogronianów
• wątroba z kwasów tłuszczowych syntetyzuje
-hydroksymaślan i acetooctan
• zależnie od warunków wyjściowych, można
żyć 40 – 100 dni, mając dostęp do wody
40
PRZEDŁUŻONE GŁODZENIE - II
Źródła energii dla poszczególnych tkanek:
• wątroba – tylko kwasy tłuszczowe
• komórki krwi – nadal glukoza
metabolizowana do mleczanu i pirogronianu
• nerki – główny narząd zużywający związki
ketonowe (-hydroksy-maślan)
• mózg – zwiększa zużycie związków
ketonowych (acetooctan)(75%), ale w
stanie krańcowym tylko glukozę
• mięśnie - tylko kwasów tłuszczowych
• po 24 godzinach od wyczerpania się
zapasów kwasów tłuszczowych – śmierć
41
PRZEDŁUŻONE GŁODZENIE - III
Obraz kliniczny
• kwasica metaboliczna
• osteoporoza (uzupełnianie niedoboru wapnia i fosforu)
• obniżona wartość przemiany podstawowej
• zaburzenia emocjonalne
• brak apetytu (uaktywniony podwzgórzowy ośrodek
sytości)
• obniżona temperatura ciała
• rozległe obrzęki narządów, wodobrzusze
• niedokrwistość
• niestrawność (przy próbie karmienia)
• podatność na infekcje (niedobory immunologiczne)
42
GŁÓD I CUKRZYCA
GŁÓD
CUKRZYCA
Rezerwy energetyczne
Zużywane
Zużywane
Poziom glukozy w krwi
Niski
Wysoki
Poziom glukozy w
komórkach
insulinozależnych – np.
mięśnie
Niski
Niski
Poziom glukozy w
komórkach
insulinoniezależnych – np.
mózg
Niski
Wysoki
Ketogeneza
TG -
prawidłowy
Związki
ketonowe –
wysoki
TG – wysoki
Związki
ketonowe –
wysoki
Kwasica metaboliczna
+ / -
+ + +