1

PATOFIZJOLOGIA ZABURZEŃ

GOSPODARKI

WĘGLOWODANOWEJ

2

Glukoza a tkanki

• Podstawowy, a

czasem prawie

wyłączny substrat

energetyczny

• W neuronach:

– Brak syntezy
– Brak istotnych zapasów

(glikogenu)

– ODCZUWALNY NIEDOBÓR

GLUKOZY PO KILKU

MINUTACH HIPOGLIKEMII

3

Glukoza:
1 – 5 – 10
mM

Glukoza:
3.6 5 mM

KOMÓRKI A GLUKOZA….

środowisko
pozakomórkowe
(ECF)

cytoplaz
ma

zużycie
(metabolizm)
produkcja ATP

gromadzenie
(glikogen)

Większość komórek ssaków i człowieka nie
wytwarza glukozy, muszą ją pobierać ze
środowiska pozakomórkowego

TRANSPORTERY
(NOŚNIKI)

4

Transportery glukozy przez błony

komórkowe

Nośnik

Główne miejsca

występowania

Charakterystyka

SGLUT 1 Śluzówka jelit, cewki

nerkowe

Kotransport glukoza (galaktoza)/2 Na

+

Nie transportuje fruktozy.

GLUT-1

Mózg, erytrocyty

śródbłonki, komórki

płodowe

Transporter glukozy o wysokim

powinowactwie oraz galaktozy. Nie

transportuje fruktozy.

Obecny w wielu typach komórek.

GLUT-2

Wątroba, komóki beta

trzustki, jelito cienkie,

nerka.

Transporter glukozy, galaktozy i fruktozy

o niskim powinowactwie oraz wysokiej

pojemności; służy jako

CZUJNIK

GLUKOZY

w komórkach beta trzustki.

GLUT-3

Mózg, łożysko, jądro

Transporter glukozy o wysokim

powinowactwie oraz galaktozy. Nie

transportuje fruktozy. Główny transporter

glukozy w NEURONACH.

GLUT-4

Mięśnie szkieletowe i

serca, adipocyty

Transporter glukozy o wysokim

powinowactwie,

WRAŻLIWY NA

INSULINĘ

.

GLUT-5

Jelito cienkie,

plemniki, mózg, nerka,

adipocyty, mięśniówka

WYBIÓRCZY transporter fruktozy.

5

HOMEOSTAZA GLIKEMII

NORMOGLIKEMIA

WZROST

GLIKEMI

I

OBNIŻENI

E

GLIKEMII

GLUKOZA

GLIKOGEN

GLIKOGEN

GLUKOZA

RECEPTORY

GLIKEMII

RECEPTORY

GLIKEMII

NORMOGLIKEMIA

INSULINA

GLUKAGON

+

-

PRACA

JEDZENIE

OUN

6

Glukoza

osoczowa

PARAKRYNNE HAMOWANIE WYSP

LANGERHANSA PRZEZ INSULINĘ

TKANKI DOCELOWE

(wątroba, mięśniówka, tk.

tłuszczowa…)

GLUKAGON

T1/2 ok. 10 min

INSULINA

T1/2 ok. 5

min

WYDZIELANI

E

INSULINY

GLUKOZA:

- SYNTEZA

- MOBILIZACJA

WYDZIELANI

E

GLUKAGONU

Glukoza

osoczowa

GLUKOZA:

- POBÓR

- ZUŻYCIE (E)

-
MAGAZYNOWANIE

Trzustka

komórki



Trzustka

komórki 

Regulacja poziomu glukozy

7

FIZJOLOGICZNA ROLA INSULINY

Utrzymanie normalnego (stałego) poziomu glukozy w

osoczu pomimo znacznych wahań związanych z

odżywianiem

ZACHOWANIE MAGAZYNÓW

ENERGII

STYMULACJA TRANSPORTU

STYMULACJA ZUŻYCIA

SZYBKI POBÓR GLUKOZY

POKARMOWEJ

ZUŻYCIE GLUKOZY

POKARMOWEJ

STYMULACJA OKSYDACJI GLUKOZY

STYMULACJA SYNTEZY LIPIDÓW

STYMULACJA SYNTAZY GLIKOGENU

ZAHAMOWANIE DEGRADACJI GLIKOGENU

ZAHAMOWANIE GLUKONEOGENEZY

ZAHAMOWANIE LIPOLIZY

ZAHAMOWANIE PROTEOLIZY

P

O

P

O

S

IŁ

K

U

N

A

C

Z

C

Z

O

8

SUR

OKSYDACJ

A

GLUKOZY

GLIKOLIZA

ATP/ADP

ATP

Ca

2+

WYDZIELANIE

INSULINY

K

+

Ca

2+

-

GLUK

OKIN

AZA

Km ~

10m

M

GLUT2

K

M

>15mM

GLUKOZA

K

+

Ca

2+

GLUKOZA

G

LU

T

2

dep

ola

ryza

cja

MECHANIZM
WYDZIELANIA
INSULINY

9

INSULINA – DZIAŁANIE -1

GLUKOZA

ŚRODOWISK
O

CYTOPLAZM
A

JĄDRO

ODPOWIEDZI

METABOLICZN

E:

Transpor
t
glukozy
(mięśnie,
adipocyt
y)

Aktywna
kinaza
tyrozylow
a

INSULINA

+

RECEPTOR

Transdukcja sygnału
(fosforylacja IRS, SHC, PLC..)

Aktywacja fosfataz 

defosforylacja
(aktywacja) enzymów:
GLIKOLIZA, metabolizm
GLIKOGENU,
LIPOGENEZY, syntezy
CHOLESTEROLU

GLUT4

OP

OP

PO
PO

Kaskada kinaz

Synteza
mRNA

Replikacja
DNA

WZROST

I

PROLIFERACJA

Synteza
białek

X

10

INSULINA – DZIAŁANIE -2

Egzocytoza i fuzja błon

GLUKOZA

Endocytoza

Pęcherzyki cytoplazmatyczne

GLUT 4

X

11

Tu chodzi o homeostazę

energetyczną organizmu….

Dwa typy sygnałów utrzymujących równowagę:

• krótkookresowe

 skala czasowa: pomiędzy kolejnymi posiłkami
 określają ilość pożywienia pobranego podczas posiłku

• długookresowe

 wrażliwe na skład i ilość czynników odżywczych
 zależą od masy tkanki tłuszczowej

krążące składniki odżywcze (glukoza, lipidy…)

adipokiny (np.

leptyna

)

hormony:

insulina

i hormon wzrostu

12

Insulina, leptyna i równowaga

energetyczna

Niski poziom
leptyny i insuliny:

Stymulacja jedzenia
Obniżenie zużycia
energii
Wyhamowanie
katabolizmu

Stężenia leptyny i
insuliny we krwi:

Proporcjonalne do
zawartości tłuszczu i
zależne od
metabolizmu

Leptyna i insulina:

Działają na
podwzgórze, hamują
obwody stymulujące
jedzenie i hamujące
zużycie energii,
stymulują ścieżki
kataboliczne o
odwrotnym działaniu

Kontrola
stanu
nasycenia
(ilości
pobranego
pokarmu

13

Jądro łukowate podwzgórza zawiera

m.in. receptory dla insuliny …

• Powodują

odpowiedź

anorektyczną

(utratę łaknienia,

zmniejszenie

przyjmowania

pokarmu)

• działanie

poprzez

zahamowanie

sekrecji

neuropeptydu Y

(NPY/AgRP) i

innych

14

Możliwe zaburzenia poziomu

i/lub zużycia węglowodanów

ZDROWIE

C

H

O

R

O

B

A

C

H

O

R

O

B

A

Ś

M

IE

R

Ć

Ś

M

IE

R

Ć

NIEDOBÓR - KOMPENSACJA ODCHYLENIA - NADMIAR

PEŁNA

PEŁNA

CZĘŚCIOWA

CZĘŚCIOWA

OSOCZE KRWI:

HIPOGLIKEMIA

 NORMOGLIKEMIA 

HIPERGLIKEMIA

_

+

15

CUKRZYCA –

NIEDOBÓR

INSULINY

LUB JEJ

DZIAŁANIA

GLUKOZA

TRIGLICERYDY

GLIKOGEN

TKANKA
TŁUSZCZOWA
(ADIPOCYTY)

AMINOKWASY

BIAŁKA

GLICEROL

KWASY TŁUSZCZOWE

KETOKWASY

Przewaga GLUKAGONU

ENERGIA
(ATP)

16

EPIDEMIOLOGIA CUKRZYCY

• 150 milionów chorych na świecie

• 0.1/100,000 na rok (Chiny) do 36/100,000

(Finlandia)

– >350-krotna różnica częstości (genetyka?)

• Wzrost zachorowań 2-5% rocznie

17

CUKRZYCA - KLASYFIKACJA

• Typ I – zniszczenie komórek β trzustki (

BRAK INSULINY

) na tle:

• immunologicznym (NK, CD8+) z komponentą autoimmunizacyjną

• idiopatycznym (podłoże genetyczne?)

• Typ II – obwodowa

oporność na insulinę

:

• obniżona produkcja insuliny

• wzmożona produkcja glukozy w wątrobie

• udział czynników genetycznych

• Typ III – specyficzne odmiany:

• Defekty genetyczne komórek β (np. glukokinazy) –

zmniejszona produkcja

• Mutacje receptorów

dla insuliny

• Inne

genetyczne

– z. Turnera, Klinefeltera, z. Downa

• Choroby cz. zewnątrzwydzielniczej trzustki

• Nadmiar glikokortykoidów, katecholamin, STH

• Wrodzone infekcje wirusowe (np. różyczka, cytomegalia)

• Typ IV – cukrzyca ciężarnych:

• każda nietolerancja glukozy pojawiająca się po raz pierwszy w czasie

ciąży

• insulinooporność + obniżone wydzielanie hormonu

U kobiet do 30 r.ż., u których wystąpiła cukrzyca IV, które leczono insuliną
i u których wykryto autoprzeciwciała (anty-GAD) zwiększone
prawdopodobieństwo
wystąpienia cukrzycy typu I i/lub II. (Diabetes care 2006, 29:607-612)

18

Cukrzyca typu 1 (wrażliwa na

insulinę)

• Występuje proporcjonalnie u obu płci
• Częstsza u osób rasy kaukaskiej
• ZWYKLE (chociaż nie zawsze) rozwija

się u dzieci i młodych dorosłych

• Może występować rodzinnie (~20%

przypadków)

• wielogenowość przyczyn?

19

Czynniki genetyczne cukrzycy

typu 1

• 18 genów związanych z wystąpieniem

choroby

• 2 najważniejsze obszary/geny

– Region HLA (Chromosom 6)
– Gen insuliny (Chromosom 11)

• Nieznane mechanizmy udziału
• Złożone interakcje

20

Metabolizm glukozy w cukrzycy

typu 1

21

Etiologia cukrzycy typu 1 - 1

• Choroba autoimmunologiczna

• Krążące przeciwciała przeciwko komórkom β
• Selektywna destrukcja komórek β przez limfocyty

T

• Przyczyna ataku

autoimmunologicznego???

• Infekcje wirusowe?
• Czynniki genetyczne i środowiskowe – DIETA?!

22

Znane lub proponowane

autoantygeny w cukrzycy typu 1

(wykryto przeciwciała lub odpowiedź komórkową)

• Preproinsulina: 10-15% całkowitego białka komórek beta, obecna

odpowiedź limfocytów T u chorych

• Dekarboksylaza kwasu glutaminowego (GAD65) – odpowiedź

limfocytów T obecna w 50% nowych zachorowań

• Fosfatazy białkowe (tyrozylowe) IA-2 i fogryna - odpowiedź limfocytów T

obecna w 60-70% nowych zachorowań, u 50% zdrowego rodzeństwa

• Karboksypeptydaza E(H) – kosekrecja z insuliną, obecne

autoprzeciwciała, ale brak odpowiedzi komórek T

• Amylina (wyspowy polipeptyd amyloidowy IAPP – funkcja nieznana,

podejrzewany o udział w kontroli apetytu i masy ciała) – może tworzyć złogi

pozakomórkowe, udział w cukrzycy typu 2?

• Hsp65 (Hsp60) – działanie ochronne (przeciwcukrzycowe) – indukcja

specyficznych limfocytów T produkujących IL-10; bakteryjny Hsp65 – silny

antygen, indukuje limfocyty T atakujące komórki beta

23

Rola HLA klasy II w

patogenezie cukrzycy typu 1

• DR

– Allele DR3 i DR4 1 obecne u 95%

chorych

– Allel DR2 ochronny

• DQ

– DQB1*02.0302 występuje u 22.2%

chorych

– DQB1*0602.03 ochronny

24

HLA DR3 a HLA DR4 w rozwoju

cukrzycy typu 1

• Cukrzycy o fenotypie DR3+ (DR4-)

– Późniejszy rozwój choroby
– Może towarzyszyć rozwój

autoimmunologicznego zapalenia tarczycy

• Cukrzycy DR4+ (DR3-)

– Wcześniejszy rozwój cukrzycy
– Odpowiedź immunologiczna przeciwko insulinie

• Cukrzycy DR3+ DR4+

– Rozwój cukrzycy NAJWCZEŚNIEJSZY

25

• Allel wysokiego ryzyka HLA-DQB1*02.0302

częstszy wśród dzieci (23.4% vs. 8.5%)

• Częste autoprzeciwciała wobec antygenów komórek

beta

• Wyższa częstość infekcji poprzedzających

• Ochronny allel HLA-DQB1*0602.03 częstszy

wśród dorosłych (10.2 % vs. 1.6%)

HLA DQ w rozwoju cukrzycy

typu 1

26

Rola infekcji wirusowych - 1

• Coxsackie, świnka, różyczka….
• Mechanizmy diabetogenności enterowirusów:

– Infekują komórki beta i niszczą je bezpośrednio

(litycznie)

– Indukują odpowiedź autoimmunologiczną



Uszkodzenie in vitro indukuje

interferon-
 i HLA klasy I w komórkach 



Mimikra molekularna (białko 2C

enterowirusa i GAD65)



Pewne dowody tylko w badaniach

na
zwierzętach

27

– Skojarzenie występowania choroby z infekcjami

wirusowymi gdy porównywano przypadki zachorowań i

kontrole ze względu na wiek, płeć i typ HLA, a także w

badaniach prospektywnych

– Obecność uszkodzenia komórek beta u osób z

ciężkimi infekcjami enterowirusowymi

– Potwierdzenie epidemiologiczne (przeciwciała

antywirusowe, RNA wirusa, odporność komórkowa)

– Skojarzenie specyficzne dla infekcji

enterowsirusowych, nie obserwowane dla innych

infekcji wirusowych

Rola infekcji wirusowych - 2

28

ROLA DIETY: Białka mleka krowiego

jako czynnik diabetogenny

• 5 głównych białek (w tym kazeina, albumina, insulina

wołowa)

• Główne teorie udziału:

–

Mimikra molekularna & wiek

dziecka w momencie
wprowadzenia mleka do diety

–

Załamanie tolerancji antygenów

pokarmowych w związku z
zaburzeniami regulacji w GALT

29

Za i przeciw mlecznej teorii

cukrzycy…

• Za:

– obecność

przeciwciał

wobec białek mleka u

chorych na cukrzycę 1

– silna

odpowiedź

komórkowa

wobec białek

mleka u chorych

– podobieństwo

sekwencji

białek mleka i

autoantygenów w

cukrzycy

• podwyższone miano

przeciwciał wobec

insuliny

wołowej

u dzieci

nie karmionych piersią

• Przeciw:

– Nie wszystkie badania

potwierdzają

obserwacje

– Rózne nasilenie reakcji

immunologicznej

– Reakcja u zdrowych

osób podobna do

obserwowanej u

chorych

– Problemy

metodologiczne

30

ROLA DIETY: zmiany w układzie

odpornościowym jelita (GALT)

Dwie możliwe odpowiedzi

wobec antygenu
pokarmowego:
-

tolerancja

-

immunizacja

31

Dowody na udział GALT w

etipatogenezie cukrzycy typu 1

• Dieta modyfikuje rozwój cukrzycy

autoimmunologicznej u zwierząt modelowych
(NOD, BB) poprzez rozwój autoreaktywnych
cytotoksycznych limfocytów T

• Limfocyty T naciekające wyspy trzustkowe

wykazują ekspresję receptora dokowania
związanego z jelitem - integryny 7

• Transfer limfocytów T z węzłów krezkowych

myszy cukrzycowych NOD wywołuje cukrzycę u
biorców

32

Rola komórek Schwanna w

autoimmunizacji wobec wysp

trzustkowych

33

Jak giną komórki beta w cukrzycy

typu 1?

• APOPTOZA

– Fas-FasL

– Perforyna

– Uszkodzenie przez wolne rodniki tlenowe

• Kolejność gromadzenia się komórek układu

odpornościowego w wyspach trzustkowych w

trakcie insulitis:

– Makrofagi i komórki dendrytyczne

– Limfocyty T CD4+, CD8+

– Komórki NK

– Limfocyty B

34

Infiltracja wysp trzustki przez komórki

zapalne prowadzi do selektywnego

zniszczenia komórek ß

• Predyspozycja

genetyczna i czynniki
środowiskowe

• Przeciwciała
• Auto-reaktywne

limfocyty T

• Aktywacja odpowiedzi

zapalnej

– dopełniacz
– makrofagi
– cytokiny i MMP

35

CUKRZYCA typu I – KONSEKWENCJE

NIEDOBORU INSULINY (3P)

• GLIKEMIA NA CZCZO > 126 mg/dL

• Hiperglikemia

 osmotyczne zagęszczenie

cytoplazmy (odwodnienie komórek)  zaburzenia

wodno-elektrolitowe (HIPERKALIEMIA,

pseudohiponatremia)

• Niedostateczna resorpcja zwrotna glukozy w

nerkach



glikozuria

• P

oliuria

+

glikozuria

 diureza osmotyczna

odwodnienie 

P

olidypsja

• Brak insuliny  zmniejszony transport GLC do

cytoplazmy  „wygłodzenie” komórek uczucie

głodu 

P

olifagia

36

OBJAWY I KONSEKWENCJE

HIPERGLIKEMII – cd.

•   

poliuria

•   polidypsja

•   polifagia

•  

• utrata masy ciała,   nudności, wymioty

•   zmęczenie, zawroty głowy

•   drażliwość

•   

• zaburzenia widzenia (utrata ostrości wzroku)

•   sucha, ciepła skóra.

•   infekcje skóry i śluzówek, nawracające,

trudno

gojące się

•   suchość w ustach

•   impotencja

Ostrej:

Przewlekłej:

37

POWIKŁANIE CUKRZYCY TYPU 1 –

KWASICA KETONOWA - 1

• Konsekwencja

nadprodukcji

ketokwasów

z aminokwasów i

kwasów tłuszczowych w wątrobie

• Hiperglikemia

> 250 mg/dL +

ketoza/ketonemia

+

kwasica

(pH<7.3, HCO

3

<15 mEq/L)

38

KWASICA KETONOWA - 2

• Objawy (poza 3P) rozwijają się w ciągu 1-2 dni :

• wymioty,

• ospałość,

• bóle brzucha (

u dzieci mogą być I objawem choroby

),

• śpiączka;

• Normo- lub hiperkaliemia z hipokalią, pseudohiponatremia

• Zapach acetonu („owocowy”) w wydychanym powietrzu

• Obniżone ciśnienie krwi (hipowolemia) aż do objawów

niewydolności krążenia

• Tachykardia (kompensacja hipowolemii)

• Przyspieszony i pogłębiony oddech (kompensacja kwasicy)

39

CUKRZYCA TYPU II

• Obwodowa insulinooporność
• Zaburzenia sekrecji insuliny:

hiperinsulinemia reaktywna 

hipoinsulinemia z wyczerpania
komórek β

• Nadprodukcja glukozy w wątrobie
• Znaczna,

powoli narastająca

hiperglikemia

40

ZABURZENIA METABOLICZNE W

CUKRZYCY TYPU II

• Nadwaga (

czynnik ryzyka, przyczynowy –

TAKŻE U DZIECI

)

• Hiperlipidemia / hipertrójglicerydemia

• Obniżony poziom HDL

• Nadciśnienie tętnicze

• Obniżona fibrynoliza

• Choroba wieńcowa serca

• Nadmierna aktywność PPARγ2 stwierdzona

w tkance tłuszczowej osób otyłych

ZESPÓŁ INSULINOOPORNOŚCI, ZESPÓŁ X, ZESPÓŁ METABOLICZNY

41

PPARγ

• PPARγ – peroxisome proliferator-activated

receptor

• Czynnik transkrypcyjny
• Kontrola proliferacji

• Kontrola metabolizmu cukrów

• Kluczowy dla różnicowania preadipocytów

w adipocyty

• Stymuluje syntezę i gromadzenie lipidów (lipogenezę)

• Receptor tiazolidynodionów (substancji

(leków) uczulających na insulinę)

42

POWIKŁANIA CUKRZYCY TYPU II

• HIPERGLIKEMIA 

GLIKACJA 

przedwczesne

starzenie się?

• USZKODZENIA MIKROKRĄŻENIA

• Neuropatie

obwodowe (somatyczne, autonomiczne)

• Nefropatia

(uszkodzenie kłębkówmikroalbuminuria)

• Retinopatia

(uszkodzenie naczyń siatkówki)  utrata wzroku

• USZKODZENIA MAKROKRĄŻENIA

• Miażdżyca

• Choroba wieńcowa serca

• „STOPA CUKRZYCOWA”

• Neuropatia Zanik czucia bólu

• Zaburzone krążenie w drobnych naczyniach skóry stopy

• Zmiany troficzne  owrzodzenia

43

Zespół hiperglikemii

hiperosmotycznej bez ketozy

• Powikłanie:

• cukrzycy typu II
• ostrego zapalenia trzustki
• silnej infekcji
• zawału serca

• Glikemia > 600 mg/dL
• Osmolalność osocza >310 mOsm/L
• OBJAWY:

• hiperosmotyczne odwodnienie komórek nerwowych

 zaburzenia świadomości i inne neurologiczne,

• odwodnienie i pragnienie

+

-

44

HIPOGLIKEMIA

• Poziom glukozy poniżej 50 mg/dL
• Obniżona podaż – głodzenie

• Głód spowodowany brakiem pokarmu
• Anoreksja (GŁÓD PSYCHOGENNY)

• Nadmierne zużycie w stosunku do podaży

• Nasilony metabolizm (produkcja ATP)

– Wysiłek fizyczny
– Stymulacja hormonalna (T3, T4)

• Hiperinsulinizm (insulinoma)

• Przedawkowane leki przeciwcukrzycowe

(INSULINA)

• Alkoholizm lub nadużycie alkoholu

45

HIPOGLIKEMIA - zaburzenia

• Pierwotne zaburzenia kliniczne –

ośrodkowy układ nerwowy

– GLUKOZA jest podstawowym źródłem

energii w OUN

• UWAGA: przy długotrwałym niedoborze

glukozy (np. długotrwałe głodzenie),
każda komórka organizmu ulega
uszkodzeniu

46

OBJAWY HIPOGLIKEMII

• Uczucie głodu

• Drażliwość

• Nadmierne pocenie się

• Zawroty głowy

• Senność

• Dezorientacja

• Zaburzenia mowy

• Lęk i/lub osłabienie

• „koszmary nocne”

• Zlewne poty we śnie

• Zmęczenie, drażliwość i/lub dezorientacja po

obudzeniu

47

Efekt Somogyi w cukrzycy leczonej

insuliną

• Insulina  HIPOGLIKEMIA wzrost

poziomu katecholamin, glukagonu, kortyzolu
i STH  wzrost mobilizacji i produkcji glukozy

(glikogenoliza, glukoneogeneza) 

HIPERGLIKEMIA  oporność na insulinę

• Zjawisko cykliczne, występuje nawet przy

bezobjawowej hipoglikemii

• Zapobieganie – dokładne dawkowanie

insuliny w celu uzyskania

NORMOGLIKEMII