1

Krzysztof Przesmycki

Koanalgetyki

w leczeniu bólu

neuropatycznego

według

Wytycznych postępowania w bólu

przewlekłym

PZWL, II Wyd. Warszawa 2003

[e-mail]

2

Wspomagające leczenie przeciwbólowe
(koanalgezja)



KOANAGETYKI

– leki, których główne

zastosowanie jest inne niż przeciwbólowe,
które w pewnych sytuacjach klinicznych
wykazują oprócz swojego działania
podstawowego również działanie uśmierzające
ból.



Mogą być stosowane na wszystkich

szczeblach drabiny analgetycznej i również w
połączeniu z opioidami.



Dzięki synergizmowi z opioidami możliwe

jest wzmocnienie działania przeciwbólowego
przy mniejszej dawce opioidów i mniejszym
ryzyku objawów niepożądanych

[Scottish

Intercollegiate Guidelines Network, Scottish Cancer Therapy
Network. Control of Pain in Patients with Cancer - A National
Clinical Guideline. Publication number 44. June 2000.
www.sign.ac.uk]

3

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne



amitriptylina,



imipramina,



doksepina,



klomipramina,



dezipramina.

Leki przeciwdepresyjne o budowie innej niż
trójpierścieniowa


czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny



mianseryna,



selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

serotoniny



fluoksetyna,



fluwoksamina,



citalopram,



sertralina,



paroksetyna,



leki o „podwójnym" mechanizmie działania -

serotoninergicznym i noradrenergicznym



wenlafaksyna,



mirtazapina.

4

Leki przeciwdrgawkowe - przeciwpadaczkowe



karbamazepina,



kwas walproinowy,



fenytoina,



klonazepam,



gabapentyna,



topiramat



Baklofen

Glikokortykosteroidy



prednizon



deksametazon.

Leki znieczulające miejscowo



lidokaina,



meksyletyna,



tokainid,



flekainid.

5

Antagoniści receptora n-metylo-d-asparginianu
(NMDA)



ketamina,



dekstrometorfan,



amantadyna,



niektóre opioidy (metadon,

dekstropropoksyfen).

Leki przeciwlękowe i uspokajające



Hydroksyzyna



Pochodne benzodiazepiny

Agoniści



-2 adrenergiczni



klonidyna

6

Trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne

W bólu przewlekłym, szczególnie
neuropatycznym - powinno się próbować
leczenia



lekami przeciwdepresyjnymi

trójpierścieniowymi (TPLPD) i (lub)



lekami

przeciwdrgawkowymi

[Scottish Intercollegiate Guidelines

Network, Scottish Cancer Therapy Network. Control of Pain in
Patients with Cancer - A National Clinical Guideline. Publication
number 44. June 2000. www.sign.ac.uk]

Główne wskazania:

przewlekły ból

nowotworowy, fibromialgia, neuropatyczny
(polineuropatia cukrzycowa, bóle fantomowe).

Główne leki:



amitriptylina,



imipramina,



doksepina,



klomipramina,



dezipramina.

7

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Skuteczne szczególnie w bólach
neuropatycznych:



neuralgii popółpaścowej



neuropatii cukrzycowej

Pomimo różnych chorób wyjściowych -
skuteczność leków jest podobna – co
prawdopodobnie wskazuje na podobny
patomechanizm.
Nie ma wiarygodnych dowodów wskazujących
na przewagę któregoś TPLPD, nie ma również
dowodów, żeby leki te były mniej skuteczne
niż leki nowej generacji o innej budowie.

Najpowszechniej stosowana jest amitriptylina

Wykazano, że działanie przeciwbólowe
występuje niezależnie od działania
przeciwdepresyjnego (działają przeciwbólowo
per se), zależy od dawki leku

[Wytyczne

postępowania w bólu przewlekłym, PZWL, Warszawa 2003]

8

Amitriptylina



Zaczyna się od dawki 25 mg (przed snem),

następnie zwiększa się ją o 25 mg co 2-3 dni, aż
do dawki 50-75 mg, stosowanej przez 3-4 tygodnie
(>75 mg/dobę  działań nieporządanych).



Jeżeli działanie jest niewystarczające, dawkę

dobową można zwiększać stopniowo do 100-150
mg i stosować przez kolejne 3-4 tygodnie (efekt p-
bólowy po 2-4 tyg).



Przy braku efektu

przeciwbólowego należy stopniowo wycofać się z
podawania leku.



Przy dobrej odpowiedzi, stosować przez 3-6

miesięcy, a następnie próbować ustalić
najmniejszą skuteczną dawkę.



Razem z opioidami zwiększa stężenie wolnych

opioidów w surowicy i wzmaga siłę działania
morfiny.



W neuropatii cukrzycowej wykazano

skuteczność przeciwbólową również klomipraminy
i dezipraminy.



Jeżeli TPLPD zmniejszają natężenie bólu, można

je stosować zamiennie z nietrójpierścieniowe LPD
w celu zmniejszenia objawów niepożądanych
nietolerowane przez chorego.

9

Leki przeciwdepresyjne o budowie innej niż
trójpierścieniowa

Obiecujące doniesienia dotyczące
skuteczności nowych antydepresantów w
leczeniu bólu przewlekłego, przy lepszej
tolerancji niż leki z grupy TPLPD, skłaniają do
wniosku, że konieczne jest wykonanie w tej
dziedzinie dalszych, badań klinicznych

10

Leki przeciwdepresyjne o budowie innej niż
trójpierścieniowa

 

Główne wskazania:

przewlekłe zespoły bólowe.

Jest to niejednorodna grupa leków:



czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny



mianseryna,



selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

serotoniny



fluoksetyna,



fluwoksamina,



citalopram,



sertralina,



paroksetyna,



leki o „podwójnym" mechanizmie działania -

serotoninergicznym i noradrenergicznym



wenlafaksyna,



mirtazapina.

11

Mianseryna

doświadczenie empiryczne - obserwacje
kliniczne.
Dobrze tolerowana - stosowana u chorych z
przeciwwskazaniami do podania TPLPD.
Istnieją rozbieżności opinii na temat
skuteczności - znaczącego efektu
przeciwbólowego do twierdzenia, że jej
działanie jest dyskusyjne

[Wytyczne postępowania w

bólu przewlekłym, PZWL, Warszawa 2003]

 

Fluoksetyna

skuteczna w leczeniu bólu przewlekłego.
Działanie to może zależeć od skuteczności jej
działania przeciwdepresyjnego.

Skuteczność

działania przeciwbólowego zależy od poprawy
stanu psychicznego już po 14 dniach
podawania.

12

Fluwoksamina

działanie podobne do fluoksetyny
Efekt działania przeciwbólowego - po ok. 2
miesiącach - nie zależy od ustąpienia objawów
depresji.

 

Citalopram

podobnie skuteczny w przewlekłych zespołach
bólowych jak wyżej wymienione leki.

 

Sertralina

skuteczna w leczeniu bólu przewlekłego.
szczególnie skuteczna w połączeniu z
rehabilitacją w leczeniu przewlekłych
zespołów bólowych mieśniowo-powieziowych
(tzw. Myofascial Pain Syndrome, MPS).

13

Paroksetyna

dobry lek przeciwbólowy w niektórych
rodzajach bólu neuropatycznego. Skuteczna w
leczeniu bólów w neuropatii cukrzycowej.
Metaanaliza wykazała, że działa
porównywalnie lub nieco słabiej niż
imipraminy.

 

Wenlafaksyna

ze względu na swój mechanizm działania ma
być przynajmniej tak skuteczna jak leki z
grupy TPLPD w leczeniu bólu przewlekłego,
przy znacznie lepszej tolerancji, mniejszej
liczbie działań niepożądanych i unikalnej,
minimalnej interakcji z cytochromem P-450.

Mirtazapina

Zgodnie z doniesieniami naukowymi może być
również skuteczna w leczeniu bólu
przewlekłego.

14

Leki przeciwdrgawkowe - przeciwpadaczkowe

W leczeniu bólu neuropatycznego są lekami z
wyboru

Szczególnie skuteczne w bólach opisywanych
jako przeszywające, napadowe, palące,
rozdzierające.
 

Główne leki:



karbamazepina,



kwas walproinowy,



fenytoina,



klonazepam,



gabapentyna,



topiramat

15

Leki przeciwdrgawkowe - przeciwpadaczkowe

Należy nie rzadziej niż co 3 miesiące
kontrolować obraz krwi.
Ich stosowanie zakłada podobieństwo
patofizjologii bólu neuropatycznego i
padaczki.
 

Karbamazepina

lek z wyboru w leczeniu neuralgii nerwu
trójdzielnego.

16

Gabapentyna

Nie ma zgodności w ocenie skuteczności w
leczeniu bólów neuropatycznych. Niektóre
doniesienia sugerują, że nie jest bardziej
skuteczna od karbamazepiny. Inne
podkreślają znaczenie w leczeniu neuropatii
cukrzycowej i neuralgii popółpaścowej,
podając ją jako lek pierwszego rzutu w
leczeniu bólu neuropatycznego.
 

Pregabalina

analog GABA (jaka gabapentyna). Wykazane
jej skuteczność w doświadczalnej neuropatii
oraz neuropatii cukrzycowej u ludzi.
Skuteczność w innych bólach
neuropatycznych wymaga jeszcze
potwierdzenia.

17

Fenytoina

Siła działania przeciwbólowego - oceniana
jako słaba do umiarkowanej - lek drugiego
rzutu w leczeniu neuralgii nerwu
trójdzielnego, w razie nieskuteczności lub złej
tolerancji karbamazepiny.
 

Lamotrigina

ocena działania przeciwbólowego
niejednoznaczna, stosowana w bólu
neuropatycznym, w tym w neuralgii nerwu
trójdzielnego.

Karbamazepina i gabapentyna

Zgodna ocena o istotnym znaczeniu w
leczeniu bólu neuropatycznego.

18

Topiramat

skuteczny (jak fenytoiny i karbamazepiny),
działanie potwierdzone empirycznie.
Zachęcające wyniki w różnego rodzajach
neuropatii –
z wyjątkiem neuropatii cukrzycowej.

Mechanizm działania

wielokierunkowy;



moduluje i hamuje aktywność kanałów

sodowych i

wapniowych

(sterowanych napięciem),



zwiększa hamujący wpływ układu

GABA,



hamuje zwiększoną neurotransmisję

glutaminergiczną (blokuje receptory kainowe
typu

AMPA).

Wielokierunkowy mechanizm działania
wskazuje na jego przydatność nie tylko w
leczeniu bólów przewlekłych neuropatycznych
ale również dla neuroprotekcyji.

19

Baklofen
Główne wskazania:

ból,



szczególnie w połączeniu ze

spastycznością,



w przebiegu stwardnienia rozsianego,



po urazie rdzenia,



w przypadku wiądu rdzenia,



neuralgii popółpaścowej,



neuralgii nerwu trójdzielnego.

Doustnie -

w dawkach podzielonych,

zwiększanych się stopniowo. Przy odstawieniu
powoli zmniejszać dawkę.

Podpajęczynówkowo

- za pomocą specjalnej wszczepionej pompy.
Działa przeciwbólowe w bólach mięśniowo-
szkieletowych związanych ze spastycznością,
natomiast nie znosi przewlekłego bólu
neurogennego powstałego w wyniku
uszkodzenia rdzenia kręgowego.

20

Baklofen



nie jest zalecany w spastyczności w

przebiegu choroby Parkinsona i po udarach
mózgu

[Dobrogowski i wsp. Ból i jego leczenie. SpringerPWN.

Warszawa 1996]



potwierdzona skuteczność w bólu

przewlekłym, w tym neuropatycznym

[Przesmycki i

wsp. Neuropharmacology 1998; 37(2):
207-214]



Sugerowany jest nieopioidowy mechanizm

przeciwbólowego działania baklofenu.

[Santos T i

wsp. Arą Neuropsiąuiatr 1999; 57(3B): 753-760.



W przeciwieństwie do morfiny, po 14 dniach

nieprzerwanego stosowania baklofenu nie
występuje tolerancja na jego efekt
przeciwbólowy.

21

Glikokortykosteroidy

Główne wskazania:

bóle związane ze



wzmożonym ciśnieniem śródczaszkowym i



uciskiem na rdzeń kręgowy (kortykosteroidy

są lekami z wyboru),



z obrzękiem lub uciskiem struktur

nerwowych,



z nowotworowymi naciekami tkanek

miękkich,



bóle kostne,



bóle w masywnych przerzutach do wątroby.

Wykorzystuje się głównie działanie -
przeciwzapalne i przeciwobrzękowe oraz ich
wpływ na poprawę samopoczucia, zwiększenie
łaknienia i działanie przeciwwymiotne.

22

Glikokortykosteroidy

wspomagają leczenie bólu przewlekłego



prednizon



deksametazon.

rozważyć stosowanie dużych dawek
deksametazonu (jeżeli tylko nie ma
przeciwwskazań do stosowania
glikokortykosteroidów).
W niektórych przypadkach konieczne
stosowanie dożylne.

Przy długotrwałym leczeniu należy pamiętać o
podawaniu leków zgodnie z rytmem dobowym
wydzielania hormonów endogennych.
Nie wykazano działania przeciwbólowego
kortykosteroidów w przewlekłym bólu po
cholecystektomii ani w bólach po
odgięciowym urazie kręgosłupa szyjnego.

23

Leki znieczulające miejscowo

oraz ich doustne pochodne o działaniu
przeciwarytmicznym

Podawane ogólnie mogą być skuteczne w
leczeniu bólów neuropatycznych o charakterze
ciągłym lub przeszywającym.

Główne wskazania:



ból neuropatyczny,



ból pochodzenia ośrodkowego.

Główne leki:



lidokaina,



meksyletyna,



tokainid,



flekainid.

24

Lidokaina

dożylnie wykazuje skuteczne działanie
przeciwbólowe w uszkodzeniu nerwów
obwodowych, neuropatii cukrzycowej,
neuralgii popółpaścowej i neuralgii nerwu
trójdzielnego.

Nie wykazano skuteczności działania
przeciwbólowego
w bólach nowotworowych i w przerzutach
nowotworowych do kości. Jedynie w
pojedynczych przypadkach opisywano
krótkotrwały efekt bezpośrednio po podaniu.

Nie powinna być stosowana w leczeniu bólu
przewlekłego.

25

Meksyletyna

skuteczna w leczeniu bólu związanego z
uszkodzeniem nerwów i w neuropatii
cukrzycowej, jednak jej stosowanie niesie za
sobą duże ryzyko wystąpienia działań
niepożądanych.

Skuteczność jest niewielka bólach
nowotworowych.

Przed rozpoczęciem podawania należy
sprawdzić efekt przeciwbólowy podając
dożylnie lidokainę.

26

Antagoniści receptora n-metylo-d-
asparginianu (NMDA)

Główne wskazania:

bóle oporne na leczenie,

bóle neuropatyczne (w tym popółpaścowy),
bóle fantomowe.

Główne leki:



ketamina,



dekstrometorfan,



amantadyna,



niektóre opioidy (metadon,

dekstropropoksyfen).

27

Ketamina

w dawce subanestetycznej



0,4-0,5 mg/kg mc. i.v.,



10-15 mg s.c. co 4-6 godz, lub w ciągłym wlewie

podskórnym - pomimo krótkotrwałego działania,
wywiera długo trwające działanie przeciwbólowe u
niektórych chorych z bólem przewlekłym
Mało skuteczna w bólu nowotworowym.

Działanie prawdopodobnie – poprzez antagonizm
w stosunku do receptorów NMDA.

Różne działanie u różnych chorych (brak
działania, działanie krótko trwające - poniżej 2 h,
działanie długotrwałe) może świadczyć o różnych
mechanizmach bólu neuropatycznego (NMDA-
zależnych i NMDA-niezależnych ?).

28

Ketamina

Nie ma zgodności co do skuteczności ketaminy
podawanej drogą doustną w leczeniu bólu
przewlekłego.
Droga podskórna nie jest wskazana ze względu na
odczyny skórne

Nie ma zastrzeżeń do podawania ketaminy drogą
dożylną i domięśniową.
Nie ma zgody w ocenie neurotoksyczności
ketaminy podanej podpajęczynówkowo i
zewnątrzoponowo.

Nie jest zalecane stosowanie ambulatoryjne -

ze

względu na możliwość wystąpienia działań
niepożądanych

Korzystne jest łączne stosowanie ketaminy z
anestetykami (midazolam i/lub propofol) i
opioidami, co pozwala zmniejszyć objawy
niepożądane i zmniejszyć dawkę oraz uniknąć
szybkiego rozwoju tolerancji na opioidy.

29

Leki przeciwlękowe i uspokajające
Główne wskazanie:

ból nowotworowy

Glówne leki:

hydroksyzyna

(pochodne diolu),

diazepam, klonazepam

(pochodne

benzodiazepiny).

Nie mają bezpośredniego działania
przeciwbólowego, jednak poprzez działanie
uspokajające i przeciwlękowe wspomagają
leczenie chorych z bólem przewlekłym.

30

Hydroksyzyna

poza działaniem

przeciwlękowym i
przeciwwymiotnym
wzmacnia działanie opioidów, co
pozwala na zmniejszenie ich dawek.

Nie ma zgodności co do działania
przeciwbólowego. Konieczne są dalsze
badania.

31

Pochodne benzodiazepiny

nie wykazują bezpośredniego działania
przeciwbólowego,
ze względu na działanie obniżające napięcie
mięśniowe oraz
działanie przeciwlękowe, uspokajające i
przeciwwymiotne
są pomocne w leczeniu wspomagającym,
szczególnie u chorych

ze wzmożonym napięciem mięśniowym,
w psychogennych napięciowych bólach

głowy oraz

we wzmożonym napięciu nerwowym z

reakcją lękową

32

Klonidyna
Glówne wskazania:

ból neuropatyczny,
ból nowotworowy,
ból pooperacyjny.

Podana podpajęczynówkowo lub
zewnątrzoponowo wykazuje działanie
przeciwbólowe głównie
w bólach neuropatycznych i bólach
nowotworowych.

Ponadto, wzmaga przeciwbólowe działanie

opioidów
lidokainy

Klonidyna wykazuje również działanie
przeciwbólowe po podaniu dożylnym.
Natomiast efekty po podaniu doustnym lub
przezskórnym leku są niewielkie.