Tadeusz Robak

Ostre białaczki i przewlekłe

zespoły

mieloproliferacyjne

Choroby mieloproliferacyjne

Klonalne choroby komórki pnia
przebiegające z proliferacją jednej lub wielu
linii mieloidalnych

•Przewlekła białaczka szpikowa
•Przewlekła białaczka neutrofilowa
•Czerwienica prawdziwa
•Nadpłytkowość samoistna
•Przewlekła mielofibroza idiopatyczna
•Przewlekła białaczka eozynofilowa/zespół
hipereozynofilowy

Przewlekła białaczka szpikowa

(PBS) –definicja

• PBS jest klonalną chorobą

rozrostową układu krwiotwórczego
spowodowaną nabytym defektem
genetycznym wielopotencjalnej
komórki macierzystej

John Hughes Bennett 1812-
1875

Edinburgh physician.

Credited with the first report of
leukaemia, in 1845

Virchow in Vienna published a
similar report 5 weeks later,
noting in 1847 the association
with an enlarged spleen

Henry Fuller (St Georges,
London) noted in 1850 that
there were different sorts of
blood cells in leukaemia.

Leukos =

White
Aima

= Blood

•www.cmlsupport.org.uk/ Templates/CMLSeminar.aspx?action=RC accessed June 06

John Hughes Bennett
1812-1875

Bennett later thought
that leukaemia was
due to a peculiar
infection, maybe in the
spleen.

Virchow argued that
leukaemia arose
because of disturbance
in marrow production
of blood cells, and
proposed ‘splenic’ and
‘lymphatic’ forms.

WRONG

RIGHT

•www.cmlsupport.org.uk/ Templates/CMLSeminar.aspx?action=RC accessed June 06

•

Mężczyzną między 35 a 70 rokiem życia, (rzadziej chorują kobiety, M:K=1,3:1,
wyjątkowo rzadko dzieci). Średni wiek w momencie zachorowania to 50 lat

•

•

Wśród 1 miliona mieszkańców można się spodziewać około 10 nowych chorych
w ciągu roku

CML Incidence vs Age

•

• Overall incidence rate = 1 to 2 patients per 100,000 people per year

1

1. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. N Engl J Med. 1999;341:164-172.

Incidence of CML Increases With Age

Age

Etiologia PBS

•W większości przypadków nieznana

•Narażenie na promieniowanie jonizujace
(po wybuchu bomby atomowej, po
radioterapii innego nowotworu)

Ref -http://info.cancerresearchuk.org/cancerandresearch/cancers/leukaemiachronic/ accessed
Aug 06

Patogeneza PBS

Obecność chromosomu Philadelphia i genu
BCR-ABL jest kluczowa dla rozwoju PBS

Ref -http://info.cancerresearchuk.org/cancerandresearch/cancers/leukaemiachronic/ accessed
Aug 06

History

History of the Philadelphia
Chromosom

Source: http://www.medscape.com/viewarticle/448490_1, Nowell, P. C.; Hungerford, D. A. :

A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 132: 1497, 1960.

In 1960, Nowell and Hungerford identified the Philadelphia chromosome
of chronic myeloid leukemia. It was called the Philadelphia chromosome
because it was thought to be useful to follow the practice of
hemoglobinologists and name anomalous chromosomes after the city of
discovery.

History

History of the Philadelphia
Chromosom

Source: http://www.medscape.com/viewarticle/448490_1, Nowell, P. C.; Hungerford, D. A. :

A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 132: 1497, 1960.

„These findings suggest a
causal relationship
between the chomosome
abnormality and chronic
granulocytic leukemia“

The Philadelphia Chromosome

2

3

4

5

1

7

8

9

1
0

11

12

6

13

14

15

16

17

18

20

21

22

X

Y

19

BCR-ABL Gene Structure

•

1. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM. Ann Intern Med. 1999;131:207-219.

•

2. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al N Engl J Med. 1999;341:164-172.

• Dokonuje jej kinaza tyrozynowa (TK) - 2 typy

enzymu:

– Receptorowa kinaza tyrozynowa (RTKs): c-

Kit, PDGF-R

– Niereceptorowa wewnątrzkomórkowa

kinaza tyrozynowa (TKs): Bcr-Abl, Abl

• Każda z TK jest wysoce specyficzna dla swych

substratów

• Dokonuje jej kinaza tyrozynowa (TK) - 2 typy

enzymu:

– Receptorowa kinaza tyrozynowa (RTKs): c-

Kit, PDGF-R

– Niereceptorowa wewnątrzkomórkowa

kinaza tyrozynowa (TKs): Bcr-Abl, Abl

• Każda z TK jest wysoce specyficzna dla swych

substratów

Fosforylacja Tyrozyny -2

Fosforylacja Tyrozyny -2

Kinazy tyrozynowe

Kinazy tyrozynowe

Badania laboratoryjne w PBS

• Morfologia krwi obwodowej

• Badanie cytologiczne szpiku kostnego

• Badanie cytogenetyczne

• Badanie techniką FISH (fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ)

• Badania molekularne techniką PCR (reakcji łańcuchowej

polimerazy)

• Jakościowe

• Ilościowe

PBS KREW OBWODOWA

neutrophil

basophil

metamyeloc
yte

myelocytes

http://meds.queensu.ca/medicine/deptmed/hemonc/dload/cllcml.ppt

accessed June 06

PBS SZPIK KOSTNY

AKTYWNOŚĆ
FAG

What’s a cytogenetic response and

why does it matter?

Type of
response

% of
Philadelphi
a-positive

cells

Minor/mini

mal

More than

35%

Partial

Less than
35%

Complete

0%

M

a

jo

r

re

sp

o

n

se

www.ncrn.org.uk/cml/Documents/ Patient%20forum/Pt_meeting_Milano.ppt –accessed June 06

Test performed on a sample of bone marrow every 6 months or so

Ph

9

22 der(9)

BCR

ABL

Detection of BCR/ABL fusion using

dual-fusion (D-FISH) system

A kind gift from Dr Marin

http://www.leukemia-lymphoma.org accessed June 06

FISH (fluorescence in situ
hybridization)

What are the

Different Phases of

CML?

• Chronic Phase (CP)
• Accelerated Phase (AP)
• Blast Phase (BP) / Blast Crisis (BC)

Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic Myelogenous Leukaemia: Update on Biology and Treatment. Oncology. 1999;13:169-
184. accessed aug 06

Clinical Course: Disease

Progression (untreated)

• 1. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. N Engl J Med. 1999;341:164-172.

• 2. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM. Ann Intern Med. 1999;131:207-219.

Clinical Criteria for the Phases of
CML

 

Chronic

Accelerated

Blast Crisis

WBC

≥ 20 x 10

9

/L

↑

↑

Blasts

<15%

15%-30%

>30%

Basophils

↑

≥ 20%

-

Platelets

Normal or ↑

↑ / ↓

↓

Marrow

cellularity

↑

↑

↑

Chromosome Ph+

Ph+

Ph+

http://

www.glivec.com/content/target_cml/about_cml.jsp accessed

Aug 06

Czynniki prognostyczne PBS

Wskaźnik Sokala

(

Blood, 1984, 63:789-799)

-

dotyczy jedynie chorych w fazie przewlekłej

-opracowany dla chorych leczonych

busulfanem

Zróżnicowany czas przeżycia chorych
rozpoznanych w fazie przewlekłej

Wskaźnik Hasforda

(

J Natl Cancer Inst. 1998

3;90:850-8.)

-

dotyczy jedynie chorych w fazie przewlekłej

-opracowany dla chorych leczonych

interferonem

Wskaźnik Sokala

Sokal<0,8

Sokal  0,8-1,2

Sokal  1,2

Blood, Apr 1998; 91: 2713 - 2721.

Wskaźnik Hasforda

Cel leczenia

przewlekłej białaczki

szpikowej

Zmniejszenie ilości

komórek

nowotworowych aż do

ich całkowitej

eliminacji

Cele pośrednie leczenia

PBS

Cytoredukcja

Remisja cytogenetyczna

Remisja molekularna

Wyleczenie

•

Typowa dawka: początkowo 2g/m

2

a

następnie 1-2 g/dobę

•

Inhibitor syntezy DNA (hamuje reduktazę
rybonukleotydów), działa na późne
prekursory hematopoezy

•

Nie wywołuje nieodwracalnej hipoplazji
szpiku - jest bezpieczniejszy niż wcześniej
stosowany busulfan, wydłuża 5 letnie
przeżycie chorych z 32 do 44 miesięcy
(p=0,008)

Hydroksymocznik

Hydroksymocznik

Dalsza eliminacja komórek

Ph+ po osiągnięciu

cytoredukcji

Tylko 3 dostępne metody

leczenia:

1. Allogeniczna transplantacja komórek

hematopoetycznych - od 1970

2. Zastosowanie interferonu alfa - od

1980

3. Zastosowanie imatinibu - od 1998

Medycyna oparta na faktach

ery „interferonowej”

1. Całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CCR)

najlepszym wskaźnikiem wydłużenia
przeżycia

2. Ponowny wzrost ilości komórek Ph+ po

uzyskaniu odpowiedzi cytogenetycznej
rozwój oporności na stosowane leczenie +
zapowiedź fazy transformacji blastycznej
kwalifikacja do transplantacji lub innych
form leczenia

1. Najlepsza metoda leczenia- jak najwięcej chorych

uzyskuje MCR, a najlepiej CCR i utrzymuje ją jak
najdłużej

2. Konieczność jak najlepszego monitorowania leczenia

Odpowiedź

Odpowiedź

cytogenetyczna a przeżycie

cytogenetyczna a przeżycie

Guilhot F et al.. N Engl J Med.. 1997:337:223-229

Pr

a

w

d

o

p

o

d

o

b

ie

ń

st

w

o

Większa
odpowiedź

Brak lub mniejsza
odpowiedź

Miesiące po leczeniu

1.

0

0.

9

0.

8

0.

7

0.

6

0.

5

0.

4

0.

3

0.

2

0.

1

0.

0

P < .001

12

24

36

48

60

Brian J. Druker, M.D

.

28 May
2001

Wiązanie imatinibu do kinazy BCR-

ABL

• Kinaza BCR-ABL nieustannie zmienia konformację
(z nieaktywnej na aktywną i na odwrót)

•Imatinib ma zdolność wiązania się wyłącznie z
nieaktywną formą kinazy BCR-ABL.

• Od momentu przyłączenia się imatinibu, kinaza
BCR-ABL pozostaje w konformacji nieaktywnej, co
w konsekwencji zapobiega fosforylacji substratów i
prowadzi do zahamowania szlaków przewodzenia
sygnału (STI- signal transduction inhibitor)

• Imatinib powoduje również zmiany strukturalne
w pętli P (P loop), która ma wpływ na zdolność
wiązania leku i stabilność kinazy BCR-ABL w
konformacji nieaktywnej.

Leczenie celowane imatinibem

Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med.. 344:1084-1086

Imatinib Mesylate:

Mechanism of Action

• Imatinib

mesylate

occupies the ATP

binding pocket of

the Abl kinase

domain

• This prevents

substrate

phosphorylation

and signaling

• A lack of

signaling inhibits

proliferation and

survival

P

P

P P

ATP

SIGNALING

Imatinib

mesylate

Garcia-Manero et al. Cancer. 2003;98:437- 457. Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.

ABL Kinase domain

Glivec

®

is a trademark of Novartis

Europharm Ltd

Administration

•

Very dark yellow to brownish-orange film-coated
tablet in 100mg or 400mg strengths.

•

The prescribed dose should be administered
orally with a meal and a large glass of water to
minimise the risk of gastrointestinal irritations.

•

Doses of 400 mg or 600 mg should be
administered once daily, whereas a daily dose of
800 mg should be administered as 400 mg twice
a day, in the morning and in the evening.

Glivec SmPC; updated Feb 2006

Dosing

• The recommended dosage of Glivec

®

is 400

mg/day for patients in chronic phase CML

• The recommended dosage of Glivec

®

is 600

mg/day for patients in accelerated phase or blast

crisis

• Dose increases to 600mg or 800mg per day are

permitted in the absence of severe toxicity under

some circumstances…

Glivec SmPC; updated Feb 2006

Glivec

®

is a trademark of Novartis

Europharm Ltc

Wnioski (1)

• Imatinib powinien być stosowany jako

pierwsza linia terapii u pacjentów z
nowo rozpoznaną PBS

• Całkowite przeżycie 89%

(śmiertelność związana z PBS<5%) po
5 latach terapii imatinibem jest
wynikiem lepszym niż uzyskiwano za
pomocą wcześniej stosowanych
terapii

Wnioski (2)

• Ryzyko progresji ulega zmniejszeniu w

kolejnych latach terapii

• Osiągnięcie CCR po 12 miesiącach leczenia

jest istotnym czynnikiem prognostycznym
PFS (istotniejszym niż skala Sokala i
Hasforda)

• Osiągnięcie CCR i CMoR (bez względu na

czas i wyjściowy stopień zaawansowania)
jest najistotniejszym czynnikiem
prognostycznym

Badania przy rozpoznaniu

PBS

• Morfologia krwi obwodowej z

rozmazem

• Badanie cytogenetyczne (metodą

prążkową)

• Badanie FISH (del9q+)
• Zabezpieczenie materiału do badań

molekularnych (jakościowy PCR,
ilosciowy PCR, analiza mutacji)

Całkowita remisja

hematologiczna

• PLT < 450 X 10

9

/L

• WBC < 10 x 10

9

/L

• Rozmaz bez niedojrzałych form

granulocytów (mielocytów,

promielocytów, mieloblastów), < 5%

bazofilów

• Śledziona niepowiększona
* Morfologia co 2 tygodnie do uzyskania

remisji hematologicznej, potem co 1-3

miesiące

Odpowiedź cytogenetyczna

• Całkowita Ph+ 0
• Częściowa Ph+ 1-35%
• Mniejsza Ph+ 36-65%
• Minimalna Ph+ 66-95%
• Brak Ph+ > 95%

*Co 6 miesięcy, do osiągnięcia całkowitej remisji

cytogenetycznej, potem co 12 miesięcy

**FISH wyjściowy, potem tylko jeżeli nie można

uzyskać materiału do klasycznej cytogenetyki

Analiza mutacji

• Przed leczeniem – zabezpieczenie

materiału do badań

• Podczas leczenia:
- w przypadku niepowodzenia

leczenia lub odpowiedzi
suboptymalnej

- w przypadku wzrostu poziomu

transkryptu BCR-ABL (2 log?)

Odpowiedź optymalna

• 3 miesiące – całkowita odpowiedź

hematologiczna

• 6 miesięcy – częściowa odpowiedź

cytogenetyczna (Ph+ < 35%)

• 12 miesięcy – całkowita odpowiedź

cytogenetyczna (0 Ph+)

• 18 miesięcy – większa odpowiedź

molekularna

Dylemat przy niepowodzeniu
terpii Glivekiem

Czy rekomendować

transplantacje szpiku

czy leczenie

innymi inhibitorami

kinazy

•

szansę nie tylko całkowitego
przeżycia, ale również przeżycia
najbliższych lat

•

wyniki leczenia w danej grupie
wiekowej

•

czynniki rokownicze

•

preferencje i sytuacje chorego

Wybór optymalnej metody leczenia

Wybór optymalnej metody leczenia

Powinien uwzględniać:

Allogeniczna transplantacja komórek

Allogeniczna transplantacja komórek

hematopoetycznych

hematopoetycznych

•

Jedyna metoda leczenia pozwalająca na
trwałe wyleczenie u większości chorych

•

Najlepsze wyniki osiągane są przy
przeszczepieniu szpiku w przewlekłej
fazie choroby, w jak najkrótszym czasie
od rozpoznania PBS (< 1 roku) oraz u
chorych młodszych i mających dawców
rodzinnych lub w pełni zgodnych
(10/10) dawców niespokrewnionych

Prawdopodobieństwo przeżycia chorych z

PBS po allogenicznej transplantacji szpiku,

1996-2001

z uwzględnieniem typu dawcy i czasu trwania choroby

P

R

A

W

D

O

P

O

D

O

B

IE

Ń

S

T

W

O

,

%

100

0

20

40

60

80

LATA

HLA-zgodne rodzeństwo

, 1 rok (N

= 2,720)

HLA-zgodne rodzeństwo, 1 rok (N =

1,317)

Niespokrewnione 

1 rok (N = 677

)

Niespokrewnione, 1 rok (N = 951

)

0

1

2

3

4

6

5

P = 0.0001

70%

50%

Allogeniczna transplantacja komórek

Allogeniczna transplantacja komórek

hematopoetycznych

hematopoetycznych

•

Większość niepowodzeń (80-90%)

występuje w ciągu pierwszego roku po

transplantacji.

•

Najczęściej (60-70%) wiążą się z chorobą

przeszczep przeciw gospodarzowi,

powikłaniami infekcyjnymi i rzadziej (10-

15%) toksycznością związaną z

postępowaniem przygotowawczym

•

Skala Gratwohla pozwala przewidzieć

ryzyko powikłań

okołotransplantacyjnych

FAZA ZAAWANSOWANA

FAZA AKCELERACJI PBS

FAZA AKCELERACJI PBS

Obowiązują te same zasady co w leczeniu fazy

przewlekłej

Należy jednak pamiętać:

1. Leczenie imatinibem zaczynamy od dawki co najmniej

600mg

2. Częściej występuje oporność pierwotna i nabyta

3. Po stwierdzeniu oporności chorych należy jak

najszybciej kwalifikować do innych dostępnych form
leczenia

Choroby mieloproliferacyjne -

patogeneza

Mutacja JAK2V6117F (Kinaza JAK majaca
zdolność aktywacji szlaku sygnałowego
JAK-STAT)

Czerwienica 90-95% pacjentów
Nadpłytkowość samoistna 50-70%
Przewlekła idiopatyczna mielofibroza 40-
50%

Nadpłytkowość samoistna

( Essential thrombocythemia

– ET)

Nadpłytkowość samoistna - objawy

•30% bezobjawowo

•Objawy naczynioruchowe (bóle

głowy, omdlenia, światłowstręt,

bóle w klatce piersiowej,

zaburzenia widzenia, parestezje,

erytromialgia, livedo reticularis

•Objawy krwotoczne ok. 25%

•Powikłania zakrzepowe ok. 20%

(częściej tętnicze: zawał serca,

incydenty naczyniowo-mózgowe)

•Splenomegalia 20%

Nadpłytkowość samoistna –badania

dodatkowe

•Liczba plt >600 x 10

9

/l

•Hb w normie

•Leukocytoza w normie

•W rozmazie krwi obwodowej:

nadpłytkowość, płytki róznego kształtu i

wielkości, płytki olbrzymie, zlepy płytek,

fragmenty megakariocytów, bazofilia

•Mielogram – nie jest podstawa

rozpoznania, nadpłytkowość, zlepy

płytek, megakariocyty atypowe

(mikromegakariocyty)

•Trepanobiopsja szpiku: zwiekszona

komórkowość, zwiekszona liczba

megakariocytów, z tworzeniem zlepów,

wielopostaciowością jader i nietypowa

ploidia jader

•Badanie cytogenertyczne:

niecharakterystyczne, u 5% wynik

nieprawidłowy

Nadpłytkowość samoistna – kryteria

rozpoznania

•Utrzymujące się zwiększenie

liczby plt >600 x 10

9

/l

•Brak przyczyny nadpłytkowości

odczynowej

•Hct<40%

•Prwidłowe zapasy żelaza w

szpiku (ferrytyna w normie,

prawidłowe MCV)

•Brak chromosomu Ph i genu BCR-

ABL

•Brak istotnego włóknienia szpiku

•Brak cytogenetycznych lub

morfologicznych cech zespołu

mielodysplastycznego

Nadpłytkowość samoistna –

różnicowanie

•Nadpłytkowość odczynowa

(wtórna)

•Czerwienica prawdziwa

•Przewlekła białaczka szpikowa

•Mielofibroza

•MDS z nadpłytkowościa (5q-)

Nadpłytkowość wtórna – przyczyny

•Infekcja
•Splenektomia
•Choroby nowotworowe
•Uraz
•Przewlekłe stany zapalne
•Kolagenozy
•Utrata krwi i niedobór żelaza

Nadpłytkowość samoistna –przebieg

i leczenie

Ryzyko transformacji w AML 5-

10%, w mielofibrozę 5%

•Leczenie: prewencja zakrzepów

(kwas acetylosalicylowy), leczenie

cytoredukcyjne

(Hydroksykarbamid), anagrelid,

interferon alfa

Czerwienica prawdziwa

(Polycythemia vera –PV)

Czerwienica prawdziwa – kryteria

rozpoznania

• A1 Zwiekszona masa

erytrocytów (> 25% normy)
lub Hct>60% u mężczyzn i
56% u kobiet

• A2 Brak przyczyny wtórnej

nadkrwistości

• A3 Splenomegalia
• A4 marker klonalnośći –

nieprawidłowy kariotyp
komórek szpiku

A1 + A2 + A3 lub A4 rozpoznanie

PV

Czerwienica prawdziwa – kryteria

rozpoznania cd

•B1 Nadpłytkowość > 400 x 10

9

/l

•B2 Leukocytoza neutrofilowa
•B3 Trepanobiopsja szpiku –
zwiększona komórkowość,
proliferacja układu
czerwonokrwinkowego i
płytkotwórczego
•Niski poziom erytropoetyny

A1 + A2 + 2 objawy B

Czerwienica prawdziwa – inne

badania dodatkowe

•FAG podwyższona
•B12 w surowicy – zwiększona
•Badanie cytogenetyczne –
30% aberracje: 20q-, 8+, 9+,
13+
•Tworzenie endogennych
kolonii erytroidalnych bez
dodania erytropoetyny

Czerwienica prawdziwa – objawy

kliniczne

•Bezobjawowo
•Bóle i zawroty głowy, szum w
uszach, zaburzenia widzenia
•Świąd skóry, erytromialgia
•Zaczerwienienie i pieczenie twarzy
•Splenomegalia
•Powikłania zakrzepowe

Czerwienica prawdziwa -

leczenie

•Krwioupusty
•Hydroksykarbamid
•Anagrelide
•Interferon alfa
•Kwas acetylosalicylowy

Czerwienica wtórna - przyczyny

Wynika ze zwiększenia syntezy

erytropoetyny endogennej

•Wady serca
•Przewlekła hypowentylacja

pęcherzyków płucnych (choroby płuc

i oskrzeli)
•Przebywanie na dużych

wysokościach
•Palenie tytoniu
•Choroby nerek
•Nowotwory wydzielające

erytropoetynę

Mielofibroza samoistna

(idiopatyczna)

Mielofibroza samoistna – objawy

kliniczne

•,20% bezobjawowo
•Objawy niedokrwistości
•Objawy hypermetabolizmu

(chudnięcie, poty, zmęczenie,

gorączka)
•Splenomegalia
•Hepatomegalia
•Dna moczanowa

Mielofibroza samoistna – badania

dodatkowe

Morfologia krwi obwodowej:

• Niedokrwistość

• Liczba leukocytów zmniejszona, w normie

lub zwiększona, odmłodzenie

• Liczba płytek zazwyczaj zmniejszona,

rzadko, zwykle początkowo – zwiększona

• Obraz leukoerytroblastyczny (erytroblasty)

• Wybitna poikilocytoza i polichromazja

erytrocytów, krople łez

• Płytki olbrzymie, fragmenty

megakariocytów,

• Nagie jądra megakariocytów

Mielofibroza samoistna –

badania dodatkowe cd

1. Biopsja szpiku – zazwyczaj nie uzyskuje się

treści, tzw sucha punkcja

2. Trepanobiopsja
• Włóknienie (włókna retikulinowe lub

kolagenowe)

• Zmniejszona komórkowość
• Rozplem układu megakariocytarnego i

dysplazja megakariocytów (nagie jądra,

jadra „cloud like”, „baloon like”

Włóknienie jest spowodowane cytokinami

wydzielanymi przez megakariocyty

Mielofibroza samoistna -

różnicowanie

•Inne zespoły
mieloproliferacyjne
•AML (M7) tzw ostra
mielofibroza
•MDS
•Białaczka
włochatokomórkowa
•Przerzuty nowotworów do
szpiku
•Gruźlica

Mielofibroza samoistna –

przebieg i leczenie

Czas przeżycia 4-5 lat, 5-10%
transformacja do AML

Leczenie:
•Objawowe
•Hydroksykarbamid
•Naświetlania śledziony
•U młodszych chorych allo-SCT

Ostre białaczki

OB - Klasyfikacja

• Ostra białaczka szpikowa (OBS)

• Ostra białaczka limfoblastyczna (OBL)

OB - epidemiologia

• Zachorowalność na OB - 4/100000

ludzi na rok (OBS-70%; OBL-30%)

OB- rozpoznanie

Charakterystyka OBS

OBL

Morfologia

komórki

blastycznej

pojawiają się

cechy

różnicowania

komórek do

granulocytów

i monocytów

brak

różnicowania

OB- rozpoznanie

Cytochemia

OBS

OBL

Myeloperoxidase (POX)
Sudan black
Non-specyfic esterase

(NSE)
Periodic acid-Schiff (PAS)

+
+

+ (M4,M5)

+ (M6)

-
-
-

+

OB- rozpoznanie

Markery immunologiczne

OBS

OBL

Szpikowe:
CD13, CD33
Glycophorin
antygeny płytkowe np.
CD41
MPO
Limfocytowe:
linia B CD19, CD 22, CD10
linia T CD7, CD3, CD2

+

+ M6
+ M7
+ M0

-
-

-
-
-
-

+ B-ALL

+ T-ALL

OBS - epidemiologia

• Zachorowalność 4-16 /100,000 ludzi

na rok

• średni wiek - 64 lata

OBS - etiologia

Czynniki prawdopodobnie związane z

występowaniem OBS :

• Wirusy (HTLV)
• promieniowanie jonizujące
• wcześniejsza chemioterapia
• benzen

OBS – objawy kliniczne

Objawy związane są z:
• Niedokrwistością
• Małopłytkowością
• Neutropenią

OBS – objawy kliniczne

Niedokrwistość
• bladość
• zmęczenie
• osłabienie
• kołatanie serca
• duszność wysiłkowa

OBS – objawy kliniczne

Małopłytkowość
• siniaki
• wybroczyny
• krwawienie z nosa
• krwawienie z dziąseł
• krwawienie dospojówkowe
• przedłużające się krwawienia

miesięczne lub po małych

skaleczeniach

OBS – objawy kliniczne

Neutropenia
• infekcje bakteryjne i grzybicze
• gorączka neutropeniczna FUO (fever

of unknown origin)

OBS – objawy kliniczne

Rzadsze objawy kliniczne

• Hepatomegalia i/lub splenomegalia (u

ok.1/3 chorych)

• Limfadenopatia
• Nacieki skórne i w dziąsłach (M4, M5)
• Zajęcie OUN (M4, M5)
• DIC (disseminated intravascular

coagulation) (M3)

OBS – diagnoza (wg WHO)

• Mielogram lub trepan (>20%

blastów)

• Badania morfologii krwi obwodowej

– Najczęściej niedokrwistość

normochromiczna, normocytarna

– Najczęściej małopłytkowość
– WBC może być podwyższona,

prawidłowa lub obniżona (przerwa
białaczkowa), neutropenia

OBS - diagnoza

• Cytochemia szpiku kostnego (POX, NSE)
• Imunofenotyp (CD13, CD33, MPO, GfA)
• Cytogenetyka
• Markery molekularne (FLT3, MLL, GPp)
• Biochemia (LDH, kwas moczowy)

OBS – klasyfikacja FAB

• M0 - niezróżnicowana
• M1 - bez cech dojrzewania
• M2 - z cechami dojrzewania blastów
• M3 - promielocytowa
• M4 - mielomonocytowa
• M5 - monocytowa
• M6 - erytroleukemia
• M7 - megakarioblastyczna

OBS – klasyfikacja WHO

• OBS z określonymi zmianami

cytogenetycznymi

– OBS z t(8;21)
– OBS z eozynofilią (inv 16) or t(16;16)
– Ostra białaczka promielocytowa (APL

t(15;17))

– OBS z 11q23

OBS – klasyfikacja WHO

• Ostra białaczka szpikowa z

wieloliniową

dysplazją

– poprzedzona MDS
– bez wcześniejszego MDS

• polekowe OBS i MDS

– po lekach alkilujących
– po inhibitorach Topoisomerazy II
– inne

OBS – klasyfikacja WHO

• Ostra białaczka szpikowa niesklasyfikowana
niezróżnicowana

– bez cech dojrzewania
– z cechami dojrzewania blastów
– promielocytowa
– mielomonocytowa
– monocytowa
– erytroleukemia
– megakarioblastyczna
– ostra białaczka bazofilowa
– mięsak szpikowy

Grupy ryzyka
cytogenetycznego
(klasyfikacja SWOG)

Grupa ryzyka

Anomalie kariotypu

Korzystne

inv(16)/del(16q)/t(16;16),
t(8;21)

Pośrednie

+8, -Y, +6, del(12p)
Kariotyp prawidłowy

Niekorzystne

-5/del(5q), -7/del(7q),
inv(3q), abn11q, 20q,

21q, del(9q), t(6;9),
t(9;22), abn 17p, kariotyp

złożony

nieznane

inne

Inne czynniki ryzyka

Związane z chorobą



Liczba krwinek białych w chwili rozpoznania (pośrednio

jest wykładnikiem masy guza)



Opóźnione uzyskanie remisji (>1 cykl indukujący)

(pośrednio jest wykładnikiem wrażliwości komórek
białaczkowych na CHT)

Związane z chorym

(ograniczające

intensywność CHT)



Wiek (>60 lat w OBS, >35 lat i >55 lat w OBL)



Obecność innych współistniejące choroby,

ograniczających intensywność CHT

OBS - leczenie

• Intensywna chemioterapia

• Leczenie wspomagające

OBS – leczenie

(chemioterapia)

• Indukcja

– Cel – uzyskanie remisji hematologicznej (brak

danych klinicznych i laboratoryjnych choroby)

– „złoty standard” 3+7 (Daunorubicyna + Cytozar)
– AM3L – all-trans retinoic acid (ATRA) +

antracyklina (DNR, IDA)

• Konsolidacja

– Cel – eliminacja „ukrytych” komórek

białaczkowych (minimal residual disease; MRD)

– I: HAM (Cytozar + Mitoksantron)
– II: HDAra-C (Cytozar)

Leczenie podtrzymujące

Polega na stosowaniu łagodniej
chemioterapii przez okres 2-3 lat od
uzyskania remisji.

Całkowita remisja hematologiczna to

•Ustąpienie subiektywnych dolegliwości
•Brak pozaszpikowych ognisk choroby
•Normalizacja krwi obwodowej (neut>1,5 G/l,
Plt>100 G/l, brak zależności od przetoczeń KKCz)

•<5% blastów w szpiku przy komórkowości > 20%

OBS – leczenie

(przeszczep

komórek krwiotwórczych)

• autologiczny SCT (intensyfikacja

remisji)

– zmniejsza odsetek nawrotów
– dodaje dodatkową toksyczność do

leczenia

• allogeniczny SCT

– 1CR - OBS z grupy złego rokowania
– 2 i kolejna CR – niezależnie od grupy

rokowniczej

OBS – leczenie

(leczenie

wspomagające)

• profilaktyka nudności i wymiotów
• przetaczanie produktów krwiopochodnych

(KKCz, KKP, FFP)

• allopurinol i płyny jako profilaktyka

zespołu lizy guza

• profilaktyka i leczenie infekcji

(bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych)

OBL - epidemiologia

• choroba głównie dotyczy dzieci
• 75% przypadków pojawia się przed 6

rokiem życia

• zachorowalność w USA 3200 na rok

OBL - etiologia

• nieznana

• istnieją pewne dane sugerujące tło

genetyczne

OBL – objawy kliniczne

objawy związane z:
• niedokrwistością
• małopłytkowością
• neutropenią
• hepatomegalią i/lub splenomegalią,
• objawami z OUN (bóle głowy, nudności, wymioty,

zaburzenia widzenia)

rzadsze objawy:
• limfadenopatia
• nacieki skórne
• obrzęk jąder

OBL – diagnoza (wg WHO)

• Mielogram lub trepan (>20% blastów)
• Badania morfologii krwi obwodowej

– najczęściej niedokrwistość

normochromiczna, normocytarna

– najczęściej małopłytkowość
– WBC może być obniżona, prawidłowa lub

podwyższona (>200tysG/L), przerwa
białaczkowa, neutropenia

OBL - diagnoza

• Cytochemia szpiku kostnego (PAS+, POX-)
• Imunofenotyp

– linia B (CD 19, CD22, CD10)
– linia T (CD3, CD7)

• Cytogenetyka
• Punkcja lędźwiowa i ocena płynu mózgowo-

rdzeniowego (wzrost ciśnienia, blasty)

• Biochemia (LDH, kwas moczowy)
• ocena wydolności wątroby i nerek

OBL- klasyfikacja FAB

Charakterysty

ka komórki

L1

L2

L3

Rozmiar

Cytoplazma

Jądro

małe,

jednakowe

skąpa

cytoplazma

reguralny
kształt,
1-2 jąderka

duże,

niejednakowe
bardziej obfita

cytoplazma

nieregularny
kształt,

większe
jąderka

duże

jednakowe
obfita

cytoplazma,
z licznymi

wodniczkami
,

intensywnie
zasadochłon

na regularny
kształt

OBL- leczenie

Intensywna

chemioterapia

Leczenie wspomagające

OBL-leczenie

(chemoterapia)

• Indukcja

Cel – uzyskanie remisji hematologicznej (brak danych
klinicznych i laboratoryjnych choroby);
Prednizon, Epirubicyna, Winkrystyna, L-asparaginaza

• Konsolidacja

Cel – eliminacja „ukrytych” komórek białaczkowych
(minimal residual disease; MRD); Metrotreksat,
Cytozar, Etozpozyd, Cyklofosfamid, 6-MP

• Podtrzymywanie

Cel- utrzymanie remisji hematologicznej; Metokreksat,
6-MP

cc

OBL – Leczenie (przeszczep

komórek krwiowórczych)

• autologiczny SCT

-

zmniejsza odsetek nawrotów

- rekomendowany jest jako intensyfikacja remisji

po leczenie konsolidującym u chorych

młodszych

• allogeniczny SCT

- MRD (matched related donor)– rekomendowany u

wszystkich chorych z dawcą rodzinnym w 1CR

- MURD (matched unrelated donor)– chorzy z

niekorzystnej rokowniczo grupy 1CR, pozostali

w

2,3 CR

OBL - leczenie (leczenie

wspomagające)

• profilaktyka nudności i wymiotów
• przetaczanie produktów

krwiopochodnych (KKCz, KKP, FFP)

• Allopurinol i płyny jako profilaktyka

zespołu lizy guza

• Profilaktyka i leczenie infekcji

(bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych)

OBL - rokowanie

• zależne od czynników

rokowniczych (wiek, cytogenetyka)

• Dzieci– 70-90% wyleczeń
• Dorośli - < 5 %