Przewlekłe

zespoły

mieloproliferac

yjne

Przewlekłe zespoły

mieloproliferacyjne

przewlekła białaczka szpikowa

czerwienica prawdziwa

osteomielofibroza

nadpłytkowość pierwotna

Przewlekła białaczka

szpikowa (PBSz) /

Chronic myeloid

leukemia (CML)

PBSz - definicja

Przewlekła, klonalna choroba mieloproliferacyjna,

powstająca w wyniku aktywującej mutacji (

onkogen

bcr-abl

) w krwiotwórczej komórce macierzystej (KKM)

Cechą charakterystyczną komórek nowotworowych

jest zachowana zdolność do różnicowania i

dojrzewania, co powoduje głównie nadprodukcję

pośrednich i dojrzałych komórek linii neutrofilowej, a

dość często także bazofilowej, eozynofilowej i

megakariocytowej

PBSz jest rozrostem o powolnym przebiegu; jednak

po kilku latach z reguły następuje „uzłośliwienie”,

które nieuchronnie prowadzi do śmierci chorego w

ciągu kilkunastu tygodni

PBSz - zmiany genetyczne

Mutacja zachodząca w KKM, w wyniku
której powstaje białaczkowa komórka
macierzysta, polega na zamianie części
ramion długich chromosomów 9 i 22 (jest
to tzw. zrównoważona translokacja)
Tak zmieniony chromosom 22 nosi nazwę
chromosomu Filadelfia (Ph’)
Gen c-abl koduje jedno z białek czynnych
przy proliferacji komórki należące do
cytoplazmatycznych kinaz tyrozynowych

PBSz - zmiany genetyczne

(ciąg dalszy)

Najczęściej gen ten jest przeniesiony w

sąsiedztwo części genu bcr na chromosomie 22;

gen bcr (od breakpoint cluster region) stosunkowo

często ulega przełamaniu - stąd jego nazwa
Powstaje na chromosomie 22 gen fuzyjny –

onkogen o nazwie bcr-abl, charakterystyczny dla

PBSz
Klon nowotworowy pod wpływem bcr-abl

wykazuje: nadmierną proliferację, niezależność od

zewnątrzkomórkowych czynników wzrostu i

cytokin, zahamowanie apoptozy

PBSz - zmiany genetyczne

(ciąg dalszy)

Translokacja t(9:22)(q34:q11) powoduje w
komórce dodatkowo zmniejszoną
stabilność DNA  podatność na następne

mutacje; pojawienie się takiej dodatkowej
mutacji w jednej z komórek PBSz powoduje
powstanie bardziej złośliwego podklonu i
klinicznie przejawia się przejściem choroby
w fazę przyspieszoną, a następnie kryzę
blastyczną

PBSz - zmiany komórkowe

Klon białaczkowy wytwarza dojrzałe,

czynnościowo sprawne komórki i przejmuje

funkcję normalnego układu

krwiotwórczego wypierając go ze szpiku

kostnego
W momencie rozpoznania klon białaczkowy

przewyższa liczbowo kilkakrotnie normalny

układ krwiotwórczy
Rozprzestrzenienie choroby zaczyna się od

szpiku kostnego, poprzez krew obwodową,

po miejsca pozaszpikowe, takie jak

śledziona i wątroba

PBSz - diagnostyka

Morfologia krwi obwodowej z

rozmazem „ręcznym”
Barwienie rozmazu krwi na

fosfatazę alkaliczną granulocytów

(FAG)
Badanie cytologiczne szpiku ±

trepanobiopsja
Badanie cytogenetyczne ze szpiku
Badanie RT-PCR

PBSz - decydują o

rozpoznaniu

Obecność chromosomu Filadelfia

Obecność genu fuzyjnego bcr-abl

i/lub jego produktu - białka p210

FAG = 0 lub wartości bliskie 0

Hiperleukocytoza

Wybitnie bogatokomórkowy szpik z

dominacją linii granulocytowej

(90%)

PBSz - objawy kliniczne

20-40% przypadków wykrywanych

badaniem krwi wykonanych z

przypadkowego powodu (np. badanie

kontrolne) bez istotnych objawów

klinicznych

Pozostali zgłaszają się do lekarza z

powodu utraty masy ciała,

niedokrwistości, osłabienia, bólów

brzucha (powiększenie śledziony),

powikłań zakrzepowych lub

krwotocznych, bólów i zawrotów głowy

PBSz - fazy choroby

Faza przewlekła (

F.P.

) – przeciętnie 3-5 lat (u

około 25% chorych rocznie przechodzi w

następną fazę)
Faza przyspieszona (akceleracji,

F.A.

) – występuje

tylko u około 50% chorych i trwa kilka miesięcy i

następnie przechodzi w kryzę blastyczną
Kryza blastyczna (

K.B.)

– jako zejście fazy

przyspieszonej lub (nagle) fazy przewlekłej,

wyjątkowo jako „pierwotna”K.B.; w ciągu kilku

tygodni doprowadza do zgonu – przebiegiem

odpowiada ostrej białaczce; kryza może być

mieloblastyczna (częściej) lub limfoblastyczna

(rzadziej)

Objawy F.A. w PBSz

Powiększanie się śledziony i/lub wątroby (mimo
wcześniejszej normalizacji)
Pojawienie się limfadenopatii lub chloroma
Gorączka nie wyjaśniona innymi przyczynami,
chudnięcie, poty
Blasty we krwi lub w szpiku 15-30% (norma <5%)
Blasty + promielocyty we krwi lub w szpiku
>30%
Granulocyty zasadochłonne (bazofile) we krwi
>20%
Erytroblasty we krwi >15%

Objawy F.A. w PBSz

(ciąg dalszy)

Liczba płytek we krwi <100 tys. lub
progresywna nadpłytkowość, mimo
prawidłowego leczenia
Pogłębiająca się niedokrwistość, mimo
prawidłowego leczenia
Czas podwojenia leukocytozy < 5dni
Włóknienie kolagenowe szpiku
Pojawienie się nowych nieprawidłowości
cytogenetycznych
Nieprawidłowe tworzenie kolonii CFU-GM in
vitro

PBSz - możliwości

lecznicze

Imatinib (Glivec, STI571)

Przeszczepienie
allogenicznych KKM

Interferon alfa

Chemioterapia

PBSz - rodzaje odpowiedzi

na leczenie

Hematologiczna (

CHR – complete

hematologic response

): normalizacja

granulocytozy oraz innych

nieprawidłowości w morfologii krwi +

ustąpienie klinicznych objawów choroby
Cytogenetyczna: nieobecność (

CCR –

complete cytogenetic response

) lub

zmniejszenie liczby metafaz Ph’(+) (

MCR /

mCR – major CR / minor CR

)

Molekularna: nieobecność transkryptu

bcr-abl w badaniu RT-PCR

PBSz – Imatinib (Glivec)

Inhibitor kinazy tyrozynowej związanej z bcr-

abl



Lek otrzymany dzięki komputerowemu
modelowaniu miejsca wiążącego białka
będącego produktem onkogenu, a więc lek
swoiście blokujący przekazywanie sygnału
proliferacyjnego



Zrewolucjonizował leczenie PBSz – trafia w
przyczynę powstawania tej białaczki



W badaniach III fazy bardziej skuteczny niż IFN-
 + ara-C (97% CHR, 87% MCR, 76% CCR, 3%

nietolerancja, 3% progresja)



Większość chorych leczonych przewlekle
imatinibem ma wykrywalną minimalną chorobę
resztkową (

MRD

) w badaniu RT-PCR

PBSz – Imatinib (ciąg

dalszy)

Komu?



Niewątpliwie leczenie I rzutu dla

większości chorych w F.P. (lepiej we
wczesnej) PBSz – 400mg/d p.o.



Można w F.A. – 600mg/d p.o. (30%

CHR, 21% MCR)



W K.B. – 600-800mg/d p.o., ale

niska skuteczność (4-6% CHR, 13-
14% MCR, powrót do F.P. PBSz w
19%)

PBSz – Imatinib (ciąg

dalszy)

Jak długo? (nieznany wpływ na OS i
DFS, bo okres obserwacji około 3
lat)



Do progresji?



W przypadku ciągłej MHR – 1-2 lata?,
do końca życia?



Kiedy przeszczepienie?



Skojarzone leczenie z IFN-a lub ara-C w
I/II fazie badań

Imatinib – objawy uboczne

Najczęściej są to:

•nudności
•wymioty
•bóle mięśni i
stawów

•biegunka
•zaczerwienienie
skóry

•obrzęki

W badaniach
laboratoryjnych:

•neutropenia
•trombocytopenia
•niedokrwistość
 aktywności AST
 aktywności ALT
 stężenia bilirubiny
 fosfatazy alkalicznej

PBSz – przeszczepienie

allogenicznych KKM –

alloSCT

Jedyne (jak dotąd) leczenie, które może umożliwić

wyleczenie chorego

Ograniczone do 25-30% chorych posiadających

dawcę rodzinnego (

MSD

– matched sibling donor)

O możliwości zabiegu należy zacząć myśleć już w

chwili rozpoznania PBSz i natychmiast należy

rozpocząć poszukiwania dawcy
Wyniki alloSCT-MSD są co raz lepsze: 70-80% 5-

letnich przeżyć u biorców poniżej 50 roku życia
Możliwość uzyskania wieloletniego przeżycia

również w fazie przyspieszonej (~30%) i wczesnej

kryzie blastycznej (<20%)

PBSZ -

przeszczepienie

allogenicznych KKM od dawcy

niespokrewnionego

Obecnie można dobrać dawcę
niespokrewnionego dla ~ 80%
chorych (

MUD

– matched unrelated

donor)

Zabieg MUD jest znacznie droższy i
dużo bardziej powikłany niż zabieg
MSD

PBSZ -

przeszczepienie

allogenicznych KKM od dawcy

niespokrewnionego

Z tego względu te zabiegi wykonuje się tylko do
45 roku życia, przy zachowaniu tzw. dobrego
doboru (nie tylko HLA, ale także CMV, płeć,
przebyte przetoczenia, itp.)

5-letnie przeżycia na ogół u 40-70% chorych

Zabiegi po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym
szansą dla chorych starszych i w gorszym stanie
ogólnym – wyniki w fazie przewlekłej zbliżone do
klasycznego przeszczepiania

PBSZ -

przeszczepienie allogenicznych

KKM – od dawcy niespokrewnionego

Poszukiwanie dawcy w Polsce prowadzi się za
pośrednictwem Centralnego Rejestru Dawców
Szpiku zorganizowanego przy Instytucie
Transplantologii AM w Warszawie – POLTRANSPLAT

Rodzinne przeszczepienie kosztuje ok. 120 tys.
PLN, od dawcy niespokrewnionego ok. 250 tys.
PLN. Najlepsze wyniki przeszczepień <6 miesięcy
od rozpoznania choroby. Przed przeszczepieniem
nie należy podawać IFN, ponieważ jest więcej
powikłań; można (a nawet trzeba) z powodzeniem
stosować imatinib

PBSz – alloSCT jako

terapia I rzutu w F.P.

Idealny biorca:  30 r.ż., ma MSD płci

męskiej
Inne opcje:



<45 r.ż. MSD; <35 r.ż. MUD



Dla grupy „dobrego ryzyka”

(Hasford prognostic

score)

limit wieku można obniżyć o 10 lat



Dla grupy „złego ryzyka”

(Hasford prognostic

score)

limit wieku można podwyższyć o 10 lat



„Stan” CMV biorcy i dawcy ważnym czynnikiem

decydującym o podjęciu MUD-alloSCT



Po 1-2 latach leczenia imatinibem F.P., jeżeli

utrzymuje się MRD w badaniu RT-PCR



Wcześniej, jeżeli leczymy imatinibem i dochodzi

do wzrostu kopii transkryptu bcr-abl w RT-PCR

PBSz - interferon alfa



IFN -  wywołuje wiele skutków biologicznych

–zahamowanie proliferacji

–regulacja ekspresji cytokin

–modyfikowanie funkcjonowania układu odpornościowego



Stosowanie wyższych dawek koreluje z

lepszym efektem leczniczym, ale i większą
toksycznością



Czas do uzyskania odpowiedzi

cytogenetycznej
może wynosić 12 - 18 m-cy



Wydłuża przeżycie w grupie chorych „dobrego

ryzyka”
we wczesnej fazie przewlekłej (jako pierwsze
leczenie, które wydłużyło czas trwania fazy
przewlekłej)

PBSz - interferon alfa

Uzyskanie MCR (6 – 38% przypadków):

przedłużenie życia o kilka lat;
Uzyskanie remisji molekularnej (< 5%

przypadków) może prowadzić do wyleczenia
Skojarzenie z ara-C poprawia wyniki leczenia

(10 – 50 % MCR) i przeżycie chorych
W „dobie” imatinibu nie powinno być

stosowane jako leczenie I rzutu (nawet w

skojarzeniu z ara-C)
Zasadniczo dla chorych, u których nie można

zastosować imatinibu ani alloSCT

PBSz - interferon alfa

Przy wysokiej leukocytozie wstępna

cytoredukcja hydroksymocznikiem, potem

leczenie IFN-
Doprowadzić liczbę leukocytów do 2-6 G/L;
Leczenie zaczyna się od 6 miesięcznej

próby; Jeśli nie uzyska się co najmniej mCR

to należy zrezygnować z dalszej terapii

interferonem;
Zaczynać od dawki 3-5 milionów

I.U./m

/dobę s.c., codziennie i zwiększać do

największej tolerowanej dawki; jak długo –

do progresji?; jeżeli remisja się utrzymuje –

do końca życia?, kiedy przeszczepienie?

PBSz - interferon alfa

Działania niepożądane: głównie
grypopodobne, zwykle ustępują
po około 7 dniach;

Preparaty: Roferon, Intron A,
Wellferon

PBSz - interferon alfa (ciąg

dalszy)

W badaniach klinicznych znajdują się tzw.

pegylowane preparaty interferonu (Pegintron,

Pegasys). Pegylacja polega na „obudowaniu"

cząsteczki interferonu glikolem polietylenowym.

Powstała w ten sposób powiększona cząsteczka nie

może być wydalana przez nerki i to powoduje

znaczne wydłużenie czasu jej krążenia we krwi

obwodowej i zmniejsza częstotliwość podawania do

1 x na tydzień. Bardzo znacznie poprawia to

tolerancję leku przez chorych.

Bardzo drogie leczenie (6 miesięczne leczenie kosztuje ok. 30

tys. PLN). Stosowany zwłaszcza u starszych chorych z niskim

wskaźnikiem rokowniczym, u których korzyści z przeszczepienia

szpiku są wątpliwe. Nadal w fazie eksperymentalnej, obecnie

tendencja do łączenia z imatinibem

Chemioterapia

Cytostatyki stosowane doustnie



Hydroksycarbamid = hydroksymocznik (HU –

kaps. po 500 mg; 1-6 kaps. dziennie; uważać na

małopłytkowość)



Busulfan (tabl. po 2 mg; 1-3 tabl. dziennie tak,

aby utrzymać leukocytozę na poziomie około 10

G/L).

Obecnie uważa się, że nie powinien on być

stosowany w pierwotnym leczeniu PBSz, gdyż

powoduje zwłóknienie szpiku, płuc i zwiększa

ryzyko powikłań okołoprzeszczepowych!

Chemioterapia – ciąg

dalszy



Odpowiedzi hematologiczne u 90%

pacjentów



Rzadko MCR (0,9% - 5%)



Leczenie paliatywne - brak wpływu na

hamowanie progresji choroby

Intensywna polichemioterapia – opcja

eksperymentalna dla młodych pacjentów,

jak w OBSz.

Czerwienica prawdziwa /

Polycythemia vera (PV)

PV - definicja

•przewlekła choroba mieloproliferacyjna, w

której klon nowotworowy, zachowując zdolność do
różnicowania i dojrzewania, prowadzi do
nadprodukcji przede wszystkim krwinek
czerwonych, ale mogą być również nadmiernie
wytwarzane neutrofile i płytki krwi

•choroba nowotworowa układu

krwiotwórczego spowodowana mutacją komórki o
cechach komórki macierzystej mielopoezy (CFU-
GEMM); jest rozrostem łagodnym i bardzo rzadko
przekształcającym się w postać złośliwą podobną
do OBSz

Kryteria rozpoznania

czerwienicy prawdziwej

Grupa objawów A

Grupa objawów B

1. Całkowita objętość

erytrocytów 25% powyżej

wartości średniej lub Ht >0,60

u mężczyzn i Ht > 0,56 u

kobiet.

2. Nieobecność czerwienicy

wtórnej.

3. Powiększenie śledziony

wyczuwane palpacyjnie.

4. Obecny znacznik klonalności

np. nieprawidłowy kariotyp.

1. Zwiększenie liczby płytek

>400 G/l.

2. Zwiększenie liczby neutrofilów

>10 G/l lub 12,5 G/l u palaczy

(bez objawów zakażenia i

gorączki).

3. Powiększenie śledziony

wykrywalne jedynie metodami

obrazowania.

4. Charakterystyczny

(spontaniczny) wzrost kolonii

erytrocytarnych w hodowli lub

zmniejszony poziom

erytropoetyny.

Rozpoznanie

czerwienicy

prawdziwej:
· A1 + A2 + A3 lub A4
· A1 + A2 + dwa objawy z
grupy B

Leczenie

Leczeniem z wyboru u osób chorych na PV do 70 r.ż.
są krwioupusty z doprowadzeniem do Ht <0,45 u K i
<0,48 u M, a w razie szybkiej progresji, skrócenie
czasu między upustami poniżej 3 tygodni

Nadpłytkowość > 400 G/L wymaga dodatkowo
podawania:
• HU (1-3 g/dobę tak, aby utrzymać liczbę

płytek

poniżej 400 G/I, a Ht na poziomie około 0,45)

lub

• IFN-alfa (3-5 mln co 2 dzień – odchodzi się od tej
terapii)

lub

• Anagrelidu (Thromboreductin, Agrylin) – leczenie z
wyboru, ale kosztowne
• Aspiryny w niskich dawkach – u osób z wywiadem
zakrzepowo-zatorowym

Leukocytoza > 20 G/L ± organomegalia jest
wskazaniem do HU (oprócz krwioupustów)

U osób ze złą tolerancją lub nieskutecznością w/w
leków można zastosować pipobroman (Vercyte)

5. U osób powyżej 70 r.ż. można zastosować busulfan

lub fosfor radioaktywny oraz małe dawki aspiryny
w razie wywiadu zakrzepowego.

6. Chociaż opisano pojedyncze przypadki leczenia PV

przeszczepieniem allogenicznych KKM, to zabieg
ten w tym rozpoznaniu rozpatrywany jest tylko
jako metoda eksperymentalna. Mimo, że
przeszczepienie alloKKM jest jedyną metodą,
zdolną wyleczyć PV to ryzyko tego zabiegu jest
zbyt duże, aby uzasadnić celowość jego
zastosowania w chorobie, z którą bez
przeszczepienia można żyć kilkanaście –
kilkadziesiąt lat. Transformacja w fazę ostrą
podobną do OBSz zachodzi w ok. 5% przypadków

Leczenie

cd.

Pierwotna

mielofibroza

(OMF)

definicja

• przewlekła choroba mieloproliferacyjna, w której klon

nowotworowy, zachowując zdolność do różnicowania i
częściowo do dojrzewania, prowadzi do nadprodukcji
przede wszystkim megakariocytów, które wytwarzając
czynniki wzrostowe dla fibroblastów, powodują wtórny
rozplem tych ostatnich i dominujące objawy chorobowe
 zwłóknienie kolagenowe jam szpikowych; w związku z

tym czynność hematopoetyczną przejmują narządy
pozaszpikowe (śledziona, wątroba, płuca, tkanki
miękkie)

• choroba nowotworowa układu krwiotwórczego

spowodowana mutacją komórki o cechach
mielopoetycznej komórki macierzystej (CFU-GEMM) i jej
rozrostem początkowo powolnym, ale z czasem
przybierającym przebieg progresywny, wyniszczający
chorego

Fazy

OMF

•

Faza komórkowa – początkowy okres, rozrost wszystkich linii

komórkowych, szczególnie dużo megakariocytów (może być
nadpłytkowość), leukocytoza z leukoerytroblastycznym
obrazem rozmazu krwi obwodowej, początki splenomegalii

•

Faza włóknienia – coraz mniej komórek, coraz więcej włókien;

pogłębiająca się anemizacja; tendencja do pancytopenii,
wyraźna organomegalia; nie daje się w sposób klasyczny
pobrać szpiku - tzw. "puste biopsje”)

•

Faza sklerotyzacji – przebudowa struktury kostnej (ogniska

osteosklerotyczne), złamania patologiczne, pogłębiająca się
pancytopenia, znaczna organomegalia; całkowite przeżycie –
4-5 lat; zgony z powodu wylewów do OUN i krwotoków oraz
infekcji; transformacja w postać ostrą podobną do OBSz w
około 25% przypadków

"Puste biopsje" +

pancytopenia +
splenomegalia – duże
prawdopodobieństwo
pierwotnej mielofbrozy,
wskazanie do
trepanobiopsji.
Nie ma rozpoznania OMF
bez wykonania
trepanobiopsji

Leczenie

OMF

Przetaczanie masy erytrocytarnej i
masy płytkowej.

HU – tylko w fazie komórkowej (1-
2g/d).

Solu - Medrol - (pulsy 1500 mg; 1000
mg;
500 mg) – wątpliwa skuteczność.

Splenektomia – rzadko stosowana, w

przypadkach ucisku na narządy
sąsiednie, powtarzających się
zawałów śledziony.

Podejmowane są próby

stosowania bifosfonianów,
cyklosporyny A, anagrelidu,
talidomidu, pirfenidonu (inhibitor
fibroblastów) – na razie w fazie badań

alloSCT – jeśli chory ma poniżej 50 lat i

ma zgodnego dawcę



jedyna metoda

zdolna

wyleczyć

OMF,

ale

wysoka

śmiertelność

związana

procedurą.

Dlatego nadzieja w przeszczepianiu po
kondycjonowaniu niemieloablacyjnym.

• Spośród

chorób

mieloproliferacyjnych

pierwotna mielofibroza wyróżnia się złą
jakością, życia, a także znacznie gorszym
rokowaniem niż czerwienica prawdziwa
czy też nadpłytkowość samoistna. W
odróżnieniu od PBSz, w tych 3 chorobach
FAG jest podwyższony lub w normie

Leczenie

OMF

OMF cd.

Nadpłytkowo

ść

samoistna

(ET)

– definicja

• przewlekła choroba mieloproliferacyjna, w

której klon nowotworowy, zachowując zdolność do
różnicowania i dojrzewania, prowadzi do
nadprodukcji przede wszystkim megakariocytów

płytek krwi, które mogą być czynnościowo
sprawne (i wtedy głównym problemem są
powikłania zakrzepowe) lub nie (i wtedy głównym
problemem są, powikłania krwotoczne).

• choroba nowotworowa układu

krwiotwórczego spowodowana mutacją komórki
o cechach ukierunkowanej komórki dla
megakariopoezy (CFU-Mega) i jej rozrostem.
Przebieg powolny, bardzo rzadko transformacja w
postać ostrą podobną do OBSz

– kryteria rozpoznania

•

liczba płytek krwi ponad 600 G/L (w co

najmniej 2 badaniach w odstępie 1 miesiąca

•

liczba leukocytów < 12 G/L, prawidłowy

rozmaz krwinek białych, prawidłowa masa
krwinek czerwonych lub Ht < 0,45

•

nieobecność chromosomu Filadelfia

•

brak podstaw do rozpoznania mielofibrozy

(mniej

niż

1/3

zwłóknienia

trepanobioptacie).

– kryteria rozpoznania

•

wykluczenie przyczyny wtórnej nadpłytkowości

- niedokrwistość z niedoboru żelaza
- stan po splenektomii
- przerzutowa choroba nowotworowa
- urazy
- ostre krwawienie i hemoliza
- procesy zapalne
- niektóre choroby reumatoidalne

•

wykluczenie zespołu mielodysplastycznego