Ostre białaczki

Ostre białaczki

Monika Paluszewska

Monika Paluszewska

Katedra i Klinika Hematologii,

Katedra i Klinika Hematologii,

Onkologii i Chorób

Onkologii i Chorób

Wewnętrznych Akademii

Wewnętrznych Akademii

Medycznej w Warszawie

Medycznej w Warszawie

Ostre białaczki

Ostre białaczki

heterogenna grupa chorób

heterogenna grupa chorób

nowotworowych spowodowanych

nowotworowych spowodowanych

mutacjami komórek na poziomie

mutacjami komórek na poziomie

zbliżonym do krwiotwórczej

zbliżonym do krwiotwórczej

komórki macierzystej

komórki macierzystej

prowadzącymi do zwiększonego

prowadzącymi do zwiększonego

rozmnażania się komórek,

rozmnażania się komórek,

zahamowaniem różnicowania i

zahamowaniem różnicowania i

dojrzewania na wczesnych etapach

dojrzewania na wczesnych etapach

rozwoju poszczególnych linii

rozwoju poszczególnych linii

krwiotwórczych, a także

krwiotwórczych, a także

stłumieniem prawidłowego

stłumieniem prawidłowego

krwiotworzenia

krwiotworzenia

Ostre białaczki

Ostre białaczki



limfoblastyczne (z komórek

limfoblastyczne (z komórek

B lub T)

B lub T)



mieloblastyczne (szpikowe)

mieloblastyczne (szpikowe)

Objawy kliniczne ostrych

Objawy kliniczne ostrych

białaczek

białaczek



związane z naciekiem

związane z naciekiem

nowotworowym w szpiku kostnym i

nowotworowym w szpiku kostnym i

niewydolną hematopoezą

niewydolną hematopoezą



zakażenia bakteryjne, grzybicze w

zakażenia bakteryjne, grzybicze w

wyniku granulopenii lub agranulocytozy

wyniku granulopenii lub agranulocytozy



skaza krwotoczna małopłytkowa

skaza krwotoczna małopłytkowa



objawy niedokrwistości

objawy niedokrwistości

Objawy kliniczne ostrych

Objawy kliniczne ostrych

białaczek

białaczek



skaza krwotoczna w wyniku ostrego

skaza krwotoczna w wyniku ostrego

zespołu wykrzepiania

zespołu wykrzepiania

śródnaczyniowego, rzadziej

śródnaczyniowego, rzadziej

niedoborów czynników protrombiny

niedoborów czynników protrombiny

lub pierwotnej aktywacji fibrynolizy

lub pierwotnej aktywacji fibrynolizy



objawy ogólne - gorączka, poty,

objawy ogólne - gorączka, poty,

utrata wagi ciała

utrata wagi ciała

Objawy kliniczne ostrych

Objawy kliniczne ostrych

białaczek

białaczek



powiększenie węzłów chłonnych,

powiększenie węzłów chłonnych,

wątroby i/lub śledziony

wątroby i/lub śledziony



przerost dziąseł

przerost dziąseł



objawy neurologiczne - naciek opon

objawy neurologiczne - naciek opon

mózgowo-rdzeniowych

mózgowo-rdzeniowych



zespół nadlepkości (leukostaza)

zespół nadlepkości (leukostaza)



zaburzenia metaboliczne

zaburzenia metaboliczne



hiperurikemia (objawy dny moczanowej,

hiperurikemia (objawy dny moczanowej,

ostra niewydolność nerek )

ostra niewydolność nerek )

Podstawowe badania

Podstawowe badania

dodatkowe w

dodatkowe w

ostrych białaczkach

ostrych białaczkach



morfologia krwi obwodowej -

morfologia krwi obwodowej -

niedokrwistość, małopłytkowość, różna

niedokrwistość, małopłytkowość, różna

liczba krwinek białych z obecnością

liczba krwinek białych z obecnością

blastów w rozmazie

blastów w rozmazie



koagulogram – zaburzenia krzepnięcia

koagulogram – zaburzenia krzepnięcia

(zespół wykrzepiania śródnaczyniowego,

(zespół wykrzepiania śródnaczyniowego,

pierwotna fibrynoliza i in.)

pierwotna fibrynoliza i in.)



badania biochemiczne – podwyższone

badania biochemiczne – podwyższone

stężenie kwasu moczowego, podwyższona

stężenie kwasu moczowego, podwyższona

aktywność LDH

aktywność LDH

Diagnostyka ostrych

Diagnostyka ostrych

białaczek

białaczek



morfologia krwi obwodowej

morfologia krwi obwodowej



badanie cytologiczne szpiku kostnego

badanie cytologiczne szpiku kostnego

(zalecane!)

(zalecane!)



histologiczne szpiku kostnego (nie rutynowe)

histologiczne szpiku kostnego (nie rutynowe)



badania cytochemiczne

badania cytochemiczne



badanie immunofenotypu komórek

badanie immunofenotypu komórek

białaczkowych

białaczkowych



badanie cytogenetyczne (u wszystkich chorych)

badanie cytogenetyczne (u wszystkich chorych)

oraz badania molekularne

oraz badania molekularne

International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642

International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642

Diagnostyka ostrych

Diagnostyka ostrych

białaczek

białaczek



badanie podmiotowe i przedmiotowe

badanie podmiotowe i przedmiotowe



badania obrazowe (rtg, usg, CT)

badania obrazowe (rtg, usg, CT)



badanie płynu mózgowo-rdzeniowego

badanie płynu mózgowo-rdzeniowego



badania wirusologiczne

badania wirusologiczne



konsultacje-okulistyczna, stomatologiczna,

konsultacje-okulistyczna, stomatologiczna,

itp.

itp.



badanie antygenów zgodności tkankowej

badanie antygenów zgodności tkankowej

HLA

HLA

Rozpoznanie ostrej białaczki

Rozpoznanie ostrej białaczki



blasty

blasty

> 20%

> 20%

wszystkich komórek

wszystkich komórek

jądrowych szpiku lub krwi obwodowej

jądrowych szpiku lub krwi obwodowej

(wg WHO)

(wg WHO)



blasty > 30% wszystkich komórek jądrowych

blasty > 30% wszystkich komórek jądrowych

szpiku (wg FAB)

szpiku (wg FAB)



rozpoznanie obsz z t(8;21), inv(16), t(15;17)

rozpoznanie obsz z t(8;21), inv(16), t(15;17)

niezależnie od liczby blastów

niezależnie od liczby blastów

International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642

International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642

Klasyfikacja morfologiczna OBS

Klasyfikacja morfologiczna OBS

wg FAB

wg FAB



M1

M1

- ostra białaczka mieloblastyczna bez

- ostra białaczka mieloblastyczna bez

cech dojrzewania

cech dojrzewania



blasty > 90% komórek nieerytroidalnych

blasty > 90% komórek nieerytroidalnych

szpiku, formy dojrzewające granulocytów <

szpiku, formy dojrzewające granulocytów <

10%

10%



M2

M2

- ostra białaczka mieloblastyczna z

- ostra białaczka mieloblastyczna z

cechami dojrzewania

cechami dojrzewania



blasty 30-90% komórek nieerytroidalnych

blasty 30-90% komórek nieerytroidalnych

szpiku (często obfite ziarnistości azurochłonne,

szpiku (często obfite ziarnistości azurochłonne,

pałeczki Auera), formy dojrzewające

pałeczki Auera), formy dojrzewające

granulocytów > 10%, formy szeregu

granulocytów > 10%, formy szeregu

monoidalnego < 20%

monoidalnego < 20%

Klasyfikacja morfologiczna OBS

Klasyfikacja morfologiczna OBS

wg FAB

wg FAB



M3

M3

- ostra białaczka promielocytowa

- ostra białaczka promielocytowa



większość komórek szpiku stanowią atypowe

większość komórek szpiku stanowią atypowe

promielocyty

promielocyty



M3 variant (z drobną ziarnistością)

M3 variant (z drobną ziarnistością)



M4

M4

– ostra białaczka mielomonocytowa

– ostra białaczka mielomonocytowa



blasty > 30% komórek nieerytroidalnych

blasty > 30% komórek nieerytroidalnych

szpiku, monoblasty, promonocyty, monocyty

szpiku, monoblasty, promonocyty, monocyty

> 20%, monocytoza we krwi obwodowej > 5

> 20%, monocytoza we krwi obwodowej > 5

x 10

x 10

9

9

G/l

G/l



M4Eo – jak wyżej oraz minimum 5%

M4Eo – jak wyżej oraz minimum 5%

komórek nieerytroidalnych stanowią

komórek nieerytroidalnych stanowią

atypowe eozynofile

atypowe eozynofile

Klasyfikacja morfologiczna OBS

Klasyfikacja morfologiczna OBS

wg FAB

wg FAB



M5

M5

- ostra białaczka monoblastyczna

- ostra białaczka monoblastyczna



monoblasty, promonocyty, monocyty > 80%

monoblasty, promonocyty, monocyty > 80%

komórek nieerytroidalnych szpiku

komórek nieerytroidalnych szpiku



5a - monoblasty > 80% komórek

5a - monoblasty > 80% komórek

monoidalnych

monoidalnych



5b – monoblasty < 80% komórek

5b – monoblasty < 80% komórek

monoidalnych

monoidalnych



M6

M6

– ostra białaczka erytroblastyczna

– ostra białaczka erytroblastyczna



erytroblasty > 50% wszystkich komórek

erytroblasty > 50% wszystkich komórek

jądrowych szpiku, blasty > 30% komórek

jądrowych szpiku, blasty > 30% komórek

nieerytroidalnych szpiku

nieerytroidalnych szpiku

Klasyfikacja morfologiczna OBS

Klasyfikacja morfologiczna OBS

wg FAB

wg FAB



M7

M7

- ostra białaczka

- ostra białaczka

megakarioblastyczna

megakarioblastyczna



badanie cytologiczne szpiku ze względu

badanie cytologiczne szpiku ze względu

na nasilone włóknienie często

na nasilone włóknienie często

uniemożliwia rozpoznanie ostrej

uniemożliwia rozpoznanie ostrej

białaczki, rozpoznanie jest stawiane na

białaczki, rozpoznanie jest stawiane na

podstawie morfologii krwi obwodowej,

podstawie morfologii krwi obwodowej,

konieczne potwierdzenie rozpoznania

konieczne potwierdzenie rozpoznania

badaniem histologicznym szpiku oraz

badaniem histologicznym szpiku oraz

metodami immunologicznymi

metodami immunologicznymi

OBSz – bez cech dojrzewania

OBSz – bez cech dojrzewania

(M1)

(M1)

Klasyfikacja morfologiczna OBL

Klasyfikacja morfologiczna OBL

wg FAB

wg FAB



L1

L1

- jednorodna populacja małych blastów

- jednorodna populacja małych blastów

z regularnym jądrem (zwykle niewidoczne

z regularnym jądrem (zwykle niewidoczne

jąderka) i bardzo skąpą cytoplazmą

jąderka) i bardzo skąpą cytoplazmą



L2

L2

- hetoregenna populacja blastów z

- hetoregenna populacja blastów z

jądrem o nieregularnym kształcie i

jądrem o nieregularnym kształcie i

widocznymi jąderkami i obfitą cytoplazmą

widocznymi jąderkami i obfitą cytoplazmą



L3

L3

– homogenna populacja dużych

– homogenna populacja dużych

blastów z jądrem dość regularnym

blastów z jądrem dość regularnym

(obecne jąderka) i silnie zasadochłonną

(obecne jąderka) i silnie zasadochłonną

cytoplazmą z wodniczkami

cytoplazmą z wodniczkami

OBL - L 3 (typu Burkitta)

OBL - L 3 (typu Burkitta)

Reakcje cytochemiczne

Reakcje cytochemiczne



POX

POX

peroksydaza

peroksydaza



(+)

(+)

w szpikowych (M1 - M3)

w szpikowych (M1 - M3)



(-/+)

(-/+)

w mielomonocytowych (M4)

w mielomonocytowych (M4)



SUDAN

SUDAN

lipidy

lipidy



(+)

(+)

w w szpikowych (M1 - M3)

w w szpikowych (M1 - M3)



(-/+)

(-/+)

w mielomonocytowych i monoblastycznych

w mielomonocytowych i monoblastycznych

(M4 - M5)

(M4 - M5)



Esteraza nieswoista

Esteraza nieswoista



(+)

(+)

w w mielomonocytowych i monoblastycznych

w w mielomonocytowych i monoblastycznych

(M4 - M5) (ham.NaF)

(M4 - M5) (ham.NaF)



PAS

PAS

glikogen

glikogen



(+)

(+)

w limfoblastycznych, erytroleukemii

w limfoblastycznych, erytroleukemii

Reakcja POX +

Reakcja POX +

Reakcja PAS +

Reakcja PAS +

Immunofenotypowanie ostrych

Immunofenotypowanie ostrych

białaczek

białaczek



określenie przynależności liniowej i

określenie przynależności liniowej i

stopnia dojrzałości komórek

stopnia dojrzałości komórek

nowotworowych dzięki ocenie antygenów

nowotworowych dzięki ocenie antygenów

powierzchniowych i

powierzchniowych i

cytoplazmatycznych

cytoplazmatycznych



określenie obecności nietypowych

określenie obecności nietypowych

fenotypów (aberracji immunologicznych)

fenotypów (aberracji immunologicznych)



ocena choroby resztkowej, monitorowanie

ocena choroby resztkowej, monitorowanie

leczenia

leczenia

Immunofenotypowanie ostrych

Immunofenotypowanie ostrych

białaczek

białaczek



antygeny niespecyficzne liniowo

antygeny niespecyficzne liniowo

(„wczesne”)

(„wczesne”)



CD34, HLA-DR, TdT, CD45

CD34, HLA-DR, TdT, CD45



antygeny liniowe

antygeny liniowe



mieloidalne - MPO, CD13, CD33, CDw65

mieloidalne - MPO, CD13, CD33, CDw65



B-komórkowe - cyCD22, CD19, cyCD79alfa

B-komórkowe - cyCD22, CD19, cyCD79alfa



T-komórkowe - cyCD3, CD7, CD2

T-komórkowe - cyCD3, CD7, CD2



antygeny wewnątrzliniowe

antygeny wewnątrzliniowe



mieloidalne - CD14, CD15, CD11c, CD11b,

mieloidalne - CD14, CD15, CD11c, CD11b,

GlyA, CD41, CD61

GlyA, CD41, CD61



B-komórkowe - CD10, CD20, CD23, cyIg, sIg

B-komórkowe - CD10, CD20, CD23, cyIg, sIg



T-komórkowe - CD1a, sCD3, CD4, CD8

T-komórkowe - CD1a, sCD3, CD4, CD8

Klasyfikacja

Klasyfikacja

immunologiczna OBL

immunologiczna OBL



ostre białaczki z komórek linii B

ostre białaczki z komórek linii B



pro-B (CD19+, CD10 -)

pro-B (CD19+, CD10 -)



common (CD19+, CD10+)

common (CD19+, CD10+)



pre-B (CD19+, cyIg+)

pre-B (CD19+, cyIg+)



B komórkowa (sIg+)

B komórkowa (sIg+)



ostre białaczki z komórek linii T

ostre białaczki z komórek linii T



pre-T (cyCD3+, CD1a-, CD7+)

pre-T (cyCD3+, CD1a-, CD7+)



Cortical T (CD1a+)

Cortical T (CD1a+)



T komórkowa (sCD3+, CD1a-, CD2+,

T komórkowa (sCD3+, CD1a-, CD2+,

CD5+, CD7+)

CD5+, CD7+)

Zmiany cytogenetyczne i

Zmiany cytogenetyczne i

molekularne

molekularne



Ostra białaczka szpikowa

Ostra białaczka szpikowa



kariotyp prawidłowy – 19% chorych

kariotyp prawidłowy – 19% chorych



specyficzne –

specyficzne –



obsz z cechami dojrzewania

obsz z cechami dojrzewania

t(8;21)

t(8;21)



ob. promielocytowa

ob. promielocytowa

t(15;17)

t(15;17)



mielomonocytowa z eozynofilami

mielomonocytowa z eozynofilami

inv(16)

inv(16)

lub del (16)

lub del (16)



monoblastyczna

monoblastyczna

t(9;11)

t(9;11)



niespecyficzne

niespecyficzne

– t(9;22), t(6;9), t(3;3),

– t(9;22), t(6;9), t(3;3),

+8, +21, 5q-/-5, 7q-/-7

+8, +21, 5q-/-5, 7q-/-7

Zmiany cytogenetyczne i

Zmiany cytogenetyczne i

molekularne

molekularne



Ostra białaczka limfoblastyczna

Ostra białaczka limfoblastyczna



pro-B, common, pre-B – u 20-25%

pro-B, common, pre-B – u 20-25%

chorych

chorych

t(9;22)

t(9;22)

, t(4;11)

, t(4;11)



B –

B –

t(8;14)

t(8;14)

, t(8;22), t(2;8)

, t(8;22), t(2;8)



T – t(11;14)

T – t(11;14)

Klasyfikacja OBS wg WHO

Klasyfikacja OBS wg WHO



ostra białaczka szpikowa z

ostra białaczka szpikowa z

zaburzeniami cytogenetycznymi

zaburzeniami cytogenetycznymi



t(8;21)(q22;q22)

t(8;21)(q22;q22)

AML1(CBF-alfa)/ETO

AML1(CBF-alfa)/ETO



t(15;17)(q22;q11-12)

t(15;17)(q22;q11-12)

PML/RAR-alfa

PML/RAR-alfa



inv(16)(p13;q22) lub t(16;16)(p13;q11)

inv(16)(p13;q22) lub t(16;16)(p13;q11)

CBFbeta/MYH11X

CBFbeta/MYH11X



11q23

11q23

MLL

MLL

Klasyfikacja OBS wg WHO

Klasyfikacja OBS wg WHO



ostra białaczka szpikowa z mielodysplazją

ostra białaczka szpikowa z mielodysplazją



z poprzedzającym zespołem

z poprzedzającym zespołem

mielodysplastycznym

mielodysplastycznym



bez poprzedzającego zespołu

bez poprzedzającego zespołu

mielodysplastycznego

mielodysplastycznego



ostra białaczka szpikowa związana z

ostra białaczka szpikowa związana z

wcześniej stosowanym leczeniem

wcześniej stosowanym leczeniem



lekami alkilującymi

lekami alkilującymi



pochodnymi epipodofilotoksyn

pochodnymi epipodofilotoksyn



innymi

innymi

Klasyfikacja OBS wg WHO

Klasyfikacja OBS wg WHO



białaczka szpikowa niesklasyfikowana jak

białaczka szpikowa niesklasyfikowana jak

wyżej

wyżej



ostra białaczka szpikowa minimalnie zróżnicowana

ostra białaczka szpikowa minimalnie zróżnicowana



ostra białaczka szpikowa bez cech dojrzewania

ostra białaczka szpikowa bez cech dojrzewania



ostra białaczka szpikowa z cechami dojrzewania

ostra białaczka szpikowa z cechami dojrzewania



ostra białaczka mielomonocytowa

ostra białaczka mielomonocytowa



ostra białaczka monocytowa

ostra białaczka monocytowa



erytroleukemia

erytroleukemia



ostra białaczka megakarioblastyczna

ostra białaczka megakarioblastyczna



ostra białaczka zasadochłonna

ostra białaczka zasadochłonna



ostre zwłóknienie szpiku

ostre zwłóknienie szpiku



ostra białaczka dwufenotypowa

ostra białaczka dwufenotypowa

Klasyfikacja OBL wg WHO

Klasyfikacja OBL wg WHO



ostre białaczki z komórek linii B

ostre białaczki z komórek linii B



t(9;22)(q34;q11)

t(9;22)(q34;q11)

BCR/ABL

BCR/ABL



t(v;11q23)

t(v;11q23)

MLL

MLL



t(1;19)(q23;p13)

t(1;19)(q23;p13)

E2A/PBX1

E2A/PBX1



t(12;21)(p12;q23)

t(12;21)(p12;q23)

ETV/CBF-alpha

ETV/CBF-alpha



ostre białaczki z komórek linii T

ostre białaczki z komórek linii T



białaczka typu Burkitta

białaczka typu Burkitta

Leczenie ostrych białaczek

Leczenie ostrych białaczek

Początkowym celem leczenia ostrych

Początkowym celem leczenia ostrych

białaczek

białaczek

szpikowych jest uzyskanie remisji

szpikowych jest uzyskanie remisji

całkowitej.

całkowitej.



cytoredukcja masy komórek

cytoredukcja masy komórek

białaczkowych poniżej liczby

białaczkowych poniżej liczby

wykrywalnej klasycznymi metodami

wykrywalnej klasycznymi metodami



stworzenie warunków dla samoistnej

stworzenie warunków dla samoistnej

regeneracji prawidłowego szpiku

regeneracji prawidłowego szpiku



utrzymanie nowej równowagi

utrzymanie nowej równowagi

Leczenie ostrych białaczek

Leczenie ostrych białaczek



indukcja remisji

indukcja remisji



konsolidacja remisji (leczenie

konsolidacja remisji (leczenie

poremisyjne)

poremisyjne)



przeszczepienie macierzystych

przeszczepienie macierzystych

komórek krwiotwórczych lub

komórek krwiotwórczych lub

leczenie podtrzymujące

leczenie podtrzymujące

Kryteria remisji

Kryteria remisji

ostrych

ostrych

białaczek

białaczek



remisja całkowita (morfologiczna)

remisja całkowita (morfologiczna)



szpik – blasty < 5%

szpik – blasty < 5%



krew obwodowa – blasty 0, Gran > 1,0 x

krew obwodowa – blasty 0, Gran > 1,0 x

10

10

9

9

/l, Plt > 100 x 10

/l, Plt > 100 x 10

9

9

/l, bez przetoczeń

/l, bez przetoczeń

KKCz

KKCz



remisja częściowa

remisja częściowa



szpik – zmniejszenie % blastów o minimum

szpik – zmniejszenie % blastów o minimum

50% do 5-25%

50% do 5-25%



krew obwodowa – jak wyżej

krew obwodowa – jak wyżej

International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642

International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642

Ostre białaczki szpikowe wg

Ostre białaczki szpikowe wg

PALG

PALG



Leczenie indukcyjne

Leczenie indukcyjne



arabinozyd cytozyny

arabinozyd cytozyny

200 mg/m

200 mg/m

2

2

c.i.

c.i.

1-7 dnia

1-7 dnia



daunorubicyna

daunorubicyna

60 mg/m

60 mg/m

2

2

i.v. 1-3

i.v. 1-3

dnia

dnia

Ostra białaczka promielocytowa

Ostra białaczka promielocytowa

OBP

OBP



w wyniku stwierdzanej u t(15;17) dochodzi do

w wyniku stwierdzanej u t(15;17) dochodzi do

fuzji genu kodującego RARalfa (receptor dla

fuzji genu kodującego RARalfa (receptor dla

kwasu retinowego) z chromosomu 17 z genem

kwasu retinowego) z chromosomu 17 z genem

kodującym czynnik transkrypcji (PML) na

kodującym czynnik transkrypcji (PML) na

chromosomie 15 (PML/RARalfa)

chromosomie 15 (PML/RARalfa)

→

→

dochodzi do

dochodzi do

zaburzeń różnicowania i dojrzewania komórek

zaburzeń różnicowania i dojrzewania komórek



charakterystyczny obraz morfologiczny (w

charakterystyczny obraz morfologiczny (w

badaniu cytologicznym szpiku dominują

badaniu cytologicznym szpiku dominują

promielocyty)

promielocyty)



zaburzenia krzepnięcia (80-90%) (zespół

zaburzenia krzepnięcia (80-90%) (zespół

wykrzepiania śródnaczyniowego i/lub pierwotna

wykrzepiania śródnaczyniowego i/lub pierwotna

fibrynoliza)

fibrynoliza)



najczęściej liczba krwinek białych obniżona lub

najczęściej liczba krwinek białych obniżona lub

w normie

w normie

Kwas all-trans retinowy (ATRA) w

Kwas all-trans retinowy (ATRA) w

OBP

OBP



indukowanie różnicowania komórek

indukowanie różnicowania komórek

białaczkowych

białaczkowych



skrócenie okresu aplazji polekowej

skrócenie okresu aplazji polekowej



ustępowanie zaburzeń krzepnięcia

ustępowanie zaburzeń krzepnięcia



CR u 85-95% chorych, 5 letnie DFS 50-70%

CR u 85-95% chorych, 5 letnie DFS 50-70%



konieczna chemioterapia indukcyjna i

konieczna chemioterapia indukcyjna i

konsolidująca

konsolidująca

Leczenie indukujące OBP

Leczenie indukujące OBP

wg Pethema Group zalecana przez PALG

wg Pethema Group zalecana przez PALG



kwas all-trans retinowy (ATRA)

kwas all-trans retinowy (ATRA)

45 mg/m

45 mg/m

2

2

/d

/d

po max. do 90 dni, redukcja dawki do 25

po max. do 90 dni, redukcja dawki do 25

mg/m

mg/m

2

2

/d u chorych < 15 r.ż. i > 70 r.ż.

/d u chorych < 15 r.ż. i > 70 r.ż.



idarubicyna

idarubicyna

12 mg/m

12 mg/m

2

2

iv lub

iv lub

daunorubicyna

daunorubicyna

50 mg/m

50 mg/m

2

2

iv w dniach 2, 4, 6, 8

iv w dniach 2, 4, 6, 8



ocena remisji około 30 dnia

ocena remisji około 30 dnia

Blood 1999, 94, 3015

Blood 1999, 94, 3015

Powikłania leczenia kwasem

Powikłania leczenia kwasem

retinowym

retinowym



zespół kwasu retinowego (dojrzewania)

zespół kwasu retinowego (dojrzewania)



hiperleukocytoza (leukostaza)

hiperleukocytoza (leukostaza)



gorączka

gorączka



niewydolność oddechowa (nacieki śródmiąższowe)

niewydolność oddechowa (nacieki śródmiąższowe)



obrzęki, przesięki

obrzęki, przesięki



niewydolność nerek

niewydolność nerek



leczenie zespołu kwasu retinowego

leczenie zespołu kwasu retinowego



chemioterapia, deksametazon 2x10mg

chemioterapia, deksametazon 2x10mg



inne objawy niepożądane

inne objawy niepożądane



suchość skóry, błon śluzowych, transaminaz, bóle

suchość skóry, błon śluzowych, transaminaz, bóle

głowy, bóle kostne

głowy, bóle kostne

Leczenie opornej OBP

Leczenie opornej OBP



trójtlenek arsenu (ATO)

trójtlenek arsenu (ATO)

– 0,15

– 0,15

mg/kg/d w 2 godz. wlewie

mg/kg/d w 2 godz. wlewie

codziennie do uzyskania CR nie

codziennie do uzyskania CR nie

dłużej niż 60 dni

dłużej niż 60 dni

Czynniki prognostyczne w

Czynniki prognostyczne w

OBS

OBS



kliniczne

kliniczne



wiek > 60 lat

wiek > 60 lat



WBC w chwili rozpoznania

WBC w chwili rozpoznania



cytogenetyka

cytogenetyka



rokowanie dobre - t(8;21), inv16, t(16;16),

rokowanie dobre - t(8;21), inv16, t(16;16),

t(15,17)

t(15,17)



rokowanie pośrednie - +8, prawidłowy kariotyp

rokowanie pośrednie - +8, prawidłowy kariotyp



rokowanie złe - 11q23, -5/del(5q), -7/del(7q

rokowanie złe - 11q23, -5/del(5q), -7/del(7q



charakter białaczki

charakter białaczki



wtórna (w przebiegu MDS, po leczeniu

wtórna (w przebiegu MDS, po leczeniu

cytostatycznym)

cytostatycznym)

Cytogenetyczne czynniki

Cytogenetyczne czynniki

ryzyka OBS

ryzyka OBS

ryzyko

ryzyko

SWOG/ECOG

SWOG/ECOG

MRC

MRC

korzystne

korzystne

t(15;17), inv(16) t(16;16)

t(15;17), inv(16) t(16;16)

del(16q), t(8;21) bez del

del(16q), t(8;21) bez del

9q i złożonych

9q i złożonych

zmian

zmian

t(15;17), inv (16),

t(15;17), inv (16),

inv(16) t(16;16)

inv(16) t(16;16)

del(16q), t(8;21) bez

del(16q), t(8;21) bez

innych zmian

innych zmian

pośrednie

pośrednie

+8, -Y, +6, prawidłowy

+8, -Y, +6, prawidłowy

kariotyp

kariotyp

del(9q), del(7q), 11q23,

del(9q), del(7q), 11q23,

≥ 3, <5 zmian, zmiany o

≥ 3, <5 zmian, zmiany o

nieznanym rokowaniu,

nieznanym rokowaniu,

prawidłowy kariotyp,

prawidłowy kariotyp,

+21, +22

+21, +22

niekorzyst

niekorzyst

ne

ne

-5/del(5q), -7/del(7q),

-5/del(5q), -7/del(7q),

t(8;21) z del 9q i złoż.

t(8;21) z del 9q i złoż.

zmian., 21q, 11q, del

zmian., 21q, 11q, del

(9q), t(6;9), t(9;22), 17p,

(9q), t(6;9), t(9;22), 17p,

złożone zaburzenia (

złożone zaburzenia (

≥ 3

≥ 3

zmian)

zmian)

-5/del(5q), -7, 3q,

-5/del(5q), -7, 3q,

złożone zaburzenia (

złożone zaburzenia (

≥ 5

≥ 5

zmian),

zmian),

t(6;9), t(9;22)

t(6;9), t(9;22)

nieznane

nieznane

wszystkie inne < 3

wszystkie inne < 3

zmian

zmian

Przeszczepianie komórek krwiotwórczych

Przeszczepianie komórek krwiotwórczych

w OBS

w OBS

wg EBMT 2004

wg EBMT 2004



dobre rokowanie - nie jest zalecana HSCT

dobre rokowanie - nie jest zalecana HSCT

(pod warunkiem zastosowania

(pod warunkiem zastosowania

odpowiedniej chemioterapii)

odpowiedniej chemioterapii)



pośrednie rokowanie - alloHSCT od dawcy

pośrednie rokowanie - alloHSCT od dawcy

rodzinnego, w przypadku braku dawcy

rodzinnego, w przypadku braku dawcy

autoHSCT (mutacje FLT3 gorsze rokowanie)

autoHSCT (mutacje FLT3 gorsze rokowanie)



niekorzystne rokowanie i szybka wznowa

niekorzystne rokowanie i szybka wznowa

białaczki w czasie leczenia – wczesna

białaczki w czasie leczenia – wczesna

kwalifikacja do alloHSCT (również od dawcy

kwalifikacja do alloHSCT (również od dawcy

niespokrewnionego)

niespokrewnionego)

Nowe metody leczenia OBS

Nowe metody leczenia OBS



cytostatyki - inhibitory topoizomerazy

cytostatyki - inhibitory topoizomerazy

(topotecan), analogi nukleotydowe (clofarabina)

(topotecan), analogi nukleotydowe (clofarabina)



przeciwciała monoklonalne - anty CD33

przeciwciała monoklonalne - anty CD33

połączone z kalichemicyną (Mylotarg,CMA676),

połączone z kalichemicyną (Mylotarg,CMA676),

humanizowane anty CD33 (HuM195)

humanizowane anty CD33 (HuM195)



inhibitor transferazy farnezylowej - FTI, R115777

inhibitor transferazy farnezylowej - FTI, R115777



trójtlenek arsenu - oporna APL (0,15mg/d/kg iv

trójtlenek arsenu - oporna APL (0,15mg/d/kg iv

do 60 dni)

do 60 dni)

Leczenie OBL wg PALG 2002

Leczenie OBL wg PALG 2002



przedleczenie

przedleczenie



prednizolon

prednizolon

40/60 mg/m

40/60 mg/m

2

2

(iv lub po) przez 7 dni

(iv lub po) przez 7 dni



leczenie indukcyjne

leczenie indukcyjne



epirubicyna

epirubicyna

/

/

daunorubicyna

daunorubicyna

40/50 mg/m

40/50 mg/m

2

2

iv 1, 8, 15,

iv 1, 8, 15,

22 dn.

22 dn.



winkrystyna

winkrystyna

1,5 mg/m

1,5 mg/m

2

2

iv (max. 2 mg) 1, 8, 15, 22 dn.

iv (max. 2 mg) 1, 8, 15, 22 dn.



prednizolon

prednizolon

40/60 mg/m

40/60 mg/m

2

2

(iv lub po) w dniach 1-28

(iv lub po) w dniach 1-28



PEG-asparaginaza

PEG-asparaginaza

1000 IE/m

1000 IE/m

2

2

iv w dn. 11 lub

iv w dn. 11 lub

natywna

natywna

asparaginaza

asparaginaza

6000 IE/m

6000 IE/m

2

2

iv od d. 11 co 2 dzień (8x)

iv od d. 11 co 2 dzień (8x)



w przypadku stwierdzenia w dniu 15 ANC

w przypadku stwierdzenia w dniu 15 ANC





0,25 G/L

0,25 G/L

zalecane jest leczenie wspomagające

zalecane jest leczenie wspomagające

G-CSF

G-CSF

Ostre białaczki limfoblastyczne

Ostre białaczki limfoblastyczne

Czynniki prognostyczne

Czynniki prognostyczne



kliniczne

kliniczne



wiek > 50 lat, > 60 lat

wiek > 50 lat, > 60 lat



WBC > 30 G/l (B-ALL

WBC > 30 G/l (B-ALL



cytogenetyka

cytogenetyka



t(9;22) bcr/abl

t(9;22) bcr/abl



t(4;11)

t(4;11)



immunofenotyp

immunofenotyp



pro B (CD10-)

pro B (CD10-)



wczesna T (CD1a-, sCD3-)

wczesna T (CD1a-, sCD3-)



dojrzała T (CD1a-, sCD3+)

dojrzała T (CD1a-, sCD3+)



odpowiedź na leczenie

odpowiedź na leczenie



późna całkowita remisja > 3,4 tyg

późna całkowita remisja > 3,4 tyg

.

.

Czynniki ryzyka w OBL

Czynniki ryzyka w OBL

standardowe ryzyko

standardowe ryzyko

wysokie ryzyko

wysokie ryzyko

bardzo wysokie

bardzo wysokie

ryzyko

ryzyko

wszystkie :

wszystkie :

- wiek <

- wiek <

35 lat

35 lat

- WBC < 30 G/l

- WBC < 30 G/l

- common, pre-B,

- common, pre-B,

cortical-T

cortical-T

- CR po 1 kursie

- CR po 1 kursie

induk.

induk.

-

-

Ph (bcr/abl) (-)

Ph (bcr/abl) (-)

co najmniej jedno z :

co najmniej jedno z :

- wiek

- wiek

≥ 35 lat

≥ 35 lat

- WBC ≥ 30 G/l

- WBC ≥ 30 G/l

- pro-B, early-T,

- pro-B, early-T,

mature-T

mature-T

- CR po > 1 kursie

- CR po > 1 kursie

induk.

induk.

oraz:

oraz:

-

-

Ph (bcr/abl) (-)

Ph (bcr/abl) (-)

- Ph (bcr/abl) (+)

- Ph (bcr/abl) (+)

Leczenie OBL wg PALG

Leczenie OBL wg PALG

2002

2002



grupa standardowego ryzyka

grupa standardowego ryzyka



leczenie podtrzymujące prowadzone przez 2

leczenie podtrzymujące prowadzone przez 2

lata w cyklach 6-tygodniowych

lata w cyklach 6-tygodniowych



grupa wysokiego ryzyka

grupa wysokiego ryzyka



wykonanie

wykonanie

HSCT, r

HSCT, r

odzaj HSCT (autologiczny

odzaj HSCT (autologiczny

lub allogeniczny) zależy posiadania dawcy, do

lub allogeniczny) zależy posiadania dawcy, do

czasu przeprowadzenia transplantacji należy

czasu przeprowadzenia transplantacji należy

prowadzić leczenie podtrzymujące

prowadzić leczenie podtrzymujące



grupa bardzo wysokiego ryzyka

grupa bardzo wysokiego ryzyka



należy dążyć do jak najszybszego wykonania

należy dążyć do jak najszybszego wykonania

alloHSCT (również od dawcy

alloHSCT (również od dawcy

niespokrewnionego)

niespokrewnionego)



chorzy nie posiadający dawcy (rodzinnego lub

chorzy nie posiadający dawcy (rodzinnego lub

alternatywnego) - leczenie podtrzymujące z

alternatywnego) - leczenie podtrzymujące z

użyciem imatinibu

użyciem imatinibu

Leczenie białaczki/chłoniaka

Leczenie białaczki/chłoniaka

Burkitta

Burkitta

ryzyko niskie

ryzyko niskie

ryzyko wysokie

ryzyko wysokie

obecne wszystkie z:

obecne wszystkie z:

-

-

LDH < norma

LDH < norma

- stan sprawności WHO 0-1

- stan sprawności WHO 0-1

- stan zaawansowania AA I –

- stan zaawansowania AA I –

II

II

- największy wymiar guza

- największy wymiar guza

<

<

10 cm

10 cm

obecny jeden lub więcej

obecny jeden lub więcej

z:

z:

-

-

LDH > norma

LDH > norma

- stan sprawności WHO 2-4

- stan sprawności WHO 2-4

- stan zaawansowania AA III –

- stan zaawansowania AA III –

IV

IV

- największy wymiar guza

- największy wymiar guza

≥

≥

10 cm

10 cm

leczenie

leczenie

3 x

3 x

CODOX-M

CODOX-M

leczenie

leczenie

2 x

2 x

CODOX-M/IVAC

CODOX-M/IVAC

Nowe metody leczenia OBL

Nowe metody leczenia OBL



inhibitor kinazy tyrozynowej - STI 571

inhibitor kinazy tyrozynowej - STI 571

(Imatinib, Gleevec) w białaczce

(Imatinib, Gleevec) w białaczce

limfoblastycznej BCR/ABL+

limfoblastycznej BCR/ABL+



inhibitor transferazy farnezylowej - FTI,

inhibitor transferazy farnezylowej - FTI,

R115777

R115777



przeciwciała monoklonalne - anty CD20

przeciwciała monoklonalne - anty CD20

(Rituximab), anty CD19, anty 52 (Campath

(Rituximab), anty CD19, anty 52 (Campath

)

)

Leczenie wspomagające

Leczenie wspomagające



zapobieganie zakażeniom (umieszczenie chorego w

zapobieganie zakażeniom (umieszczenie chorego w

separatce, dezynfekcja otoczenia i żywności)

separatce, dezynfekcja otoczenia i żywności)



dekontaminacja przewodu pokarmowego

dekontaminacja przewodu pokarmowego

(wyjałowienie – neomycyna, kolistyna, chinolony,

(wyjałowienie – neomycyna, kolistyna, chinolony,

biseptol)

biseptol)



wyrównanie zaburzeń czynności układu krążenia,

wyrównanie zaburzeń czynności układu krążenia,

oddechowego, nerek

oddechowego, nerek



leczenie zakażeń (przed i w czasie chemioterapii)

leczenie zakażeń (przed i w czasie chemioterapii)

antybiotykami o szerokim spektrum (również

antybiotykami o szerokim spektrum (również

empiryczna antybiotykoterapia u chorych z gorączką

empiryczna antybiotykoterapia u chorych z gorączką

neutropeniczną) oraz lekami przeciwgrzybiczymi i

neutropeniczną) oraz lekami przeciwgrzybiczymi i

przeciwwirusowymi

przeciwwirusowymi



wyrównanie niedokrwistości (przetoczenia

wyrównanie niedokrwistości (przetoczenia

koncentratów krwinek czerwonych, aby Hb > 8 g/dl)

koncentratów krwinek czerwonych, aby Hb > 8 g/dl)



zapobieganie powikłaniom krwotocznym

zapobieganie powikłaniom krwotocznym

(przetoczenia koncentratów krwinek płytkowych przy

(przetoczenia koncentratów krwinek płytkowych przy

liczbie płytek < 20 G/l)

liczbie płytek < 20 G/l)

Leczenie wspomagające

Leczenie wspomagające



leczenie zaburzeń krzepnięcia (zespół wykrzepiania

leczenie zaburzeń krzepnięcia (zespół wykrzepiania

śródnaczyniowego, pierwotna fibrynoliza, niedobór

śródnaczyniowego, pierwotna fibrynoliza, niedobór

czynników protrombiny)

czynników protrombiny)



zapobieganie zespołowi ostrego rozpadu guza - zwykle

zapobieganie zespołowi ostrego rozpadu guza - zwykle

u chorych z wysoką leukocytozą oraz u chorych z

u chorych z wysoką leukocytozą oraz u chorych z

szczególnymi postaciami białaczek (białaczka

szczególnymi postaciami białaczek (białaczka

limfoblastyczna typu Burkitta)

limfoblastyczna typu Burkitta)

(nawodnienie,

(nawodnienie,

alkalizacja, leki moczopędne, allopurinol)

alkalizacja, leki moczopędne, allopurinol)



zapobieganie wymiotom związanym z chemioterapią

zapobieganie wymiotom związanym z chemioterapią

(

(

blokery receptorów serotoninowych 5-HT3,

blokery receptorów serotoninowych 5-HT3,

deksametazon, metoklopramid

deksametazon, metoklopramid

)

)



stosowanie czynników wzrostu (

stosowanie czynników wzrostu (

G-CSF

G-CSF

) w celu

) w celu

przyspieszenia regeneracji szpiku i skrócenia okresu

przyspieszenia regeneracji szpiku i skrócenia okresu

aplazji po chemioterapii

aplazji po chemioterapii



właściwe odżywianie, w razie konieczności również

właściwe odżywianie, w razie konieczności również

pozajelitowe

pozajelitowe