Farmakoterapia monitorowana stężeniami leków w organizmie

Farmakoterapia

monitorowana

stężeniami leków w

organizmie

Katedra i Zakład Farmakologii

Klinicznej Akademii Medycznej we

Wrocławiu

Terapia monitorowana stężeniami

leków w surowicy krwi lub w innych

płynach organizmu

(

Therapeutic Drug Monitoring

- TDM)



działanie zmierzające do takiego

dawkowania leku u chorego, aby
uzyskane

stężenia

mieściły się w

zakresie

przedziału

terapeutycznego

Przedział

Przedział terapeutyczny



zakres stężeń charakteryzujących

się dużym stopniem skuteczności

działania i małym ryzykiem

wystąpienia objawów toksycznych

Czynniki warunkujące

skuteczność terapeutycznego

monitorowania leków



wykorzystywanie zasad farmakokinetyki



łączne analizowanie otrzymanego

wyniku z obserwacją stanu klinicznego

chorego



kontrolowanie innymi dostępnymi

metodami działania farmakologicznego

stosowanych leków

Istota terapii

monitorowanej

stężeniem leku



zależność między

działaniem

farmakologicznym a

stężeniem

substancji leczniczej we

krwi lub

w innym dostępnym do

analizy

materiale biologicznym

Kryteria wyboru leków

do monitorowania



wąski współczynnik terapeutyczny



niebezpieczne działania toksyczne i

trudny do uchwycenia końcowy

efekt kliniczny



znaczna współzależność między

stężeniem

a działaniem



zastosowanie w długotrwałej terapii

Kryteria wyboru leków do

monitorowania c.d.



zastosowanie w chorobach

zagrażających życiu



znaczne różnice osobnicze w

zakresie farmakokinetyki



farmakokinetyka nieliniowa



duży współczynnik dystrybucji

Podstawowe wskazania

kliniczne do podjęcia terapii

monitorowanej



brak spodziewanego wyniku leczniczego

lub wystąpienie nieoczekiwanych

objawów toksycznych, mimo

zaplanowanego schematu dawkowania

Podstawowe wskazania

kliniczne

do podjęcia terapii

monitorowanej c.d.



brak możliwości odpowiedniej

klinicznej lub laboratoryjnej kontroli

skuteczności i siły farmakologicznego

działania leku, zwłaszcza wtedy, gdy

lek jest stosowany długotrwale lub w

celach zapobiegawczych

Podstawowe wskazania

kliniczne do podjęcia

terapii monitorowanej c.d.



stany chorobowe, w których

objawy związane z nieskutecznie

leczoną chorobą, są takie

same,

jak toksyczne objawy działania

leku

Podstawowe wskazania

kliniczne do podjęcia

terapii monitorowanej c.d.



różnice międzyosobnicze

farmakokinetyki zależne przede

wszystkim od wieku i genotypu

Podstawowe wskazania

kliniczne do podjęcia

terapii monitorowanej c.d.



współistnienie chorób narządów

odpowiedzialnych za losy leków w

organizmie

(

niewydolność nerek, ciężkie schorzenia

wątroby, choroby przewodu pokarmowego

i wątroby, stany patologiczne, którym

towarzyszy hipo- lub dysproteinemia,

zaburzenia gospodarki wodno-

elektrolitowej i kwasowo-zasadowej

)

Podstawowe wskazania

kliniczne do podjęcia

terapii monitorowanej c.d.



równoczesne stosowanie innych

leków, zwłaszcza gdy istnieje

możliwość wystąpienia między

nimi interakcji

Podstawowe wskazania

kliniczne do podjęcia

terapii monitorowanej c.d.



ochrona przed toksycznym

działaniem niektórych substancji

celowo stosowanych w dużych

dawkach dla uzyskania lepszego

wyniku leczniczego

(

folinian wapniowy + metotreksat

)

Podstawowe wskazania

kliniczne do podjęcia

terapii monitorowanej c.d.



ocena wartości terapeutycznej

nowych leków

Zasada racjonalnej farmakoterapii

opartej na pomiarach stężeń leku

we krwi



opracowanie takiego schematu

dawkowania leku, aby w stanie

stacjonarnym jego stężenie

mieściło

się w granicach między

minimalnym stężeniem działającym

minimalnym stężeniem

toksycznym

Czynniki zmieniające

kinetykę leków



choroby towarzyszące –

nerek,

wątroby, przewodu pokarmowego,

tarczycy, zaburzenia wiązania leków z

białkami krwi



reaktywność receptorów



równoczesne stosowanie innych

leków i wynikające z tego

interakcje

Czynniki zmieniające

kinetykę leków c.d.



zmienność osobnicza

uwarunkowana genotypem,

płcią, wiekiem



niewłaściwe dawkowanie



zła dostępność biologiczna



czynniki środowiska, zwłaszcza

palenie tytoniu

Czynniki zmieniające

kinetykę leków c.d.



niezgodne z zaleceniami stosowanie

leku przez chorego



zakłócenia analityczne

, jak np.

obecność immunoreaktywnej
substancji digoksynopodobnej
(

Digoxin-Like Immunoreactive

Substance – DLIS

) w surowicy

Genetycznie

ukierunkowana terapia

monitorowana



łączne wykorzystanie

farmakogenetyki
i tradycyjnej terapii
monitorowanej stężeniami leków
w organizmie do zwiększania
skuteczności i bezpieczeństwa
farmakoterapii

Genetycznie

ukierunkowana terapia

monitorowana



oznaczanie fenotypu i genotypu chorego

przed rozpoczęciem leczenia pozwala
na modyfikację dawki a priori, takich
leków jak:

merkaptopuryna, tioguanina,

fluorouracyl, azatiopryna, trastuzumab,
irynotekan, trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne, leki
przeciwarytmiczne

Czas pobierania próbek

krwi do oznaczania stężeń

leków



po osiągnięciu

stanu

stacjonarnego



przed następnym podaniem

kolejnej dawki leku, zazwyczaj
rano (

stężenie minimalne

, Cmin

– trough concentration)

Czas pobierania próbek

krwi do oznaczania stężeń

leków



w rzadkich przypadkach, podczas

stosowania leków toksycznych, np.

antybiotyków
aminoglikozydowych

, istnieje

wskazanie do dodatkowego
oznaczenia

stężenia maksymalnego

(Cmax – peak concentration)

Wskazania do oznaczania

stężenia wolnej frakcji leku



stany chorobowe wątroby i nerek
z towarzyszącą hipoalbuminemią



równoczesne stosowanie substancji
leczniczych, mających właściwości
konkurencyjnego wypierania innych
leków z połączeń z białkami krwi

Wskazania do oznaczania

stężenia wolnej frakcji leku

c.d.



nieliniowość procesu wiązania z
białkami krwi (salicylany, prednizolon,
fenylbutazon, teofilina, dizopiramid)



zwiększenie stężenia 1-kwaśnej

glikoproteiny w niektórych stanach
patologicznych, np. w zawale serca

Obliczanie zmienionej dawki lub

zmienionego przedziału dawkowania dla

leków podlegających prawom

farmakokinetyki liniowej

Dawka

zmieniona

Dawka

poprzednia

Stężenie leku we krwi wskazane

Stężenie leku we krwi oznaczone

Przedział

dawkowania

zmieniony

Przedział

dawkowania

poprzedni

Stężenie leku we krwi oznaczone

Stężenie leku we krwi wskazane

Leki, których stosowanie jest

zalecane

w oparciu o rutynową terapię

monitorowaną



glikozydy nasercowe (

digoksyna,

digitoksyna

)



leki przeciwarytmiczne (

amiodaron,

dizopyramid, flekainid, lidokaina,

prokainamid, propafenon,

propranolol

)



leki przeciwpadaczkowe (

fenytoina,

fenobarbital, karbamazepina,

prymidon, etosuksymid, kwas

walproinowy

)

Leki, których stosowanie jest

zalecane w oparciu o

rutynową terapię

monitorowaną c.d.



trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne (

amitryptylina,

dezipramina, imipramina,

nortryptylina

)



preparaty litu



antybiotyki aminoglikozydowe

(

gentamycyna, tobramycyna,

netylmycyna, amikacyna,

dibekacyna, streptomycyna,

kanamycyna

)

Leki, których stosowanie jest

zalecane w oparciu o

rutynową terapię

monitorowaną c.d.



teofilina



metotreksat



cyklosporyna,

takrolimus

Zakres stężeń

terapeutycznych

glikozydów nasercowych

digoksyna

0,8-2,0



g/l

digitoksyna

10-25



g/l

Wskazania do monitorowania

stężeń

glikozydów

nasercowych



rozbieżność

między spodziewanym,

na podstawie racjonalnych

przesłanek, a uzyskanym efektem

terapii



stan kliniczny

chorego ograniczający

lub

uniemożliwiający

właściwą ocenę

powikłań ponaparstnicowych



ciąża



okres laktacji

Wskazania do monitorowania

stężeń

glikozydów

nasercowych c.d.



choroby wątroby, niewydolność nerek,

niedoczynność i nadczynność tarczycy,

hipoalbuminemia



równoczesne stosowanie leków

zwiększających stężenie digoksyny w

osoczu o 60-300% (

amiodaron,

diltiazem, chinidyna, werapamil,

nifedypina, indometacyna,

spironolakton, gentamycyna,

tetracykliny, cefradyna, erytromycyna

)

Wskazania do monitorowania

stężeń

leków

przeciwarytmicznych

chinidyna



marskość wątroby, hipoproteinemia,

ciężka niewydolność krążenia,

upośledzenie czynności nerek



wiek (niemowlęta)



równoczesne stosowanie

innych leków

zwiększających stężenie chinidyny

(

cymetydyna, itrakonazol, ketokonazol,

cyprofloksacyna, metronidazol,

erytromycyna, klarytromycyna,

fluwoksamina

)

Wskazania do monitorowania

stężeń

leków

przeciwarytmicznych

prokainamid



genetycznie uwarunkowany

polimorfizm acetylacji do

aktywnego farmakologicznie

metabolitu N-acetyloprokainamidu



niewydolność nerek



duża osobnicza zmienność

procesów wchłaniania, dystrybucji,

metabolizmu

Wskazania do monitorowania

stężeń

leków

przeciwarytmicznych

lidokaina



stany patologiczne, w których

zmniejsza się ukrwienie wątroby

(zastoinowa niewydolność

krążenia, wstrząs sercopochodny)



równoczesne stosowanie leków

zwiększających stężenie lidokainy

(

propranolol, meksyletyna,

cymetydyna

)



wlew leku trwający dłużej niż 24 h

Zakres stężeń

terapeutycznych

propafenonu

42-1679



g/l

Wskazania do monitorowania

stężeń

leków

przeciwarytmicznych

propafenon



genetycznie uwarunkowany

polimorfizm utleniania

Zakres stężeń

terapeutycznych

leków

przeciwpadaczkowych

fenytoina

10-20 mg/l

fenobarbital

10-40 mg/l

karbamazepina

4-11 mg/l

prymidon

5-15 mg/l

etosuksimid

40-100 mg/l

kwasu walproinowy

50-100

mg/l

Wskazania do monitorowania

stężeń leków

przeciwpadaczkowych



wąski współczynnik terapeutyczny

wielu leków przeciwpadaczkowych

Wskazania do monitorowania

stężeń leków

przeciwpadaczkowych c.d.



niepowodzenie monoterapii

spowodowane zbyt małym stężeniem leku

w surowicy wynikającym z:



niestosowania się pacjenta do zaleceń

lekarskich,



zaburzeń wchłaniania,



zmian farmakokinetyki wywołanych

czynnikami egzo- i endogennymi

Wskazania do monitorowania

stężeń leków

przeciwpadaczkowych c.d.



występowanie objawów niepożądanych

podczas leczenia przeciwpadaczkowego,

związanych z:



współistnieniem chorób wątroby, nerek

lub

innych stanów, w których dochodzi do

utraty białek, zwłaszcza albumin

Wskazania do monitorowania

stężeń leków

przeciwpadaczkowych c.d.



występowanie objawów niepożądanych

podczas leczenia przeciwpadaczkowego,

związanych z:



równoczesnym stosowaniem innych leków

zwiększających stężenie leków

przeciwpadaczkowych

(

erytromycyna, klarytromycyna +

karbamazepina

)

Wskazania do monitorowania

stężeń leków

przeciwpadaczkowych c.d.



występowanie objawów niepożądanych

podczas leczenia przeciwpadaczkowego,

związanych z:



równoczesnym stosowaniem kilku leków

przeciwpadaczkowych nawzajem

zwiększających swoje stężenie

(

kwas walproinowy + fenytoina

)

Wskazania do monitorowania

stężeń leków

przeciwpadaczkowych c.d.



bardzo

młody wiek

(wcześniaki,

noworodki, niemowlęta)



ciąża

u chorej na padaczkę

(w ostatnim okresie ciąży wzrasta

stężenie wolnej frakcji

fenytoiny,

karbamazepiny, kwasu

walproinowego

)



nieliniowość

kinetyki (

fenytoina

)

Zakres stężeń terapeutycznych

trójpierścieniowych leków

przeciwdepresyjnych

amitryptylina

120-250



g/l

dezipramina

125-300



g/l

imipramina

150-250



g/l

nortryptylina

50-150



g/l

fluoksetyna

100-800



g/l

Wskazania do monitorowania

stężeń leków

przeciwdepresyjnych



wąski

współczynnik terapeutyczny;

brak zadowalającego efektu

klinicznego i nasilenie depresji



genetycznie

uwarunkowany

polimorfizm

ich utleniania



występowanie

działań

niepożądanych



podawanie

dużych

dawek leków

Wskazania do monitorowania

stężeń leków

przeciwdepresyjnych c.d.



podejrzenie

braku współpracy

między chorym a lekarzem



choroby

serca, wątroby, nerek



zaawansowany

wiek



przedawkowanie

lub podejrzenie

zatrucia lekiem

Wskazania do monitorowania

stężeń leków

przeciwdepresyjnych c.d.



możliwość wystąpienia

interakcji

(leki i inne substancje zwiększające

stężenie TLPD –

cymetydyna, haloperidol,

pochodne fenotiazyny, chloramfenikol,

flukonazol, werapamil, diltiazem,

propafenon, chinidyna, rytonawir,

doustne środki antykoncepcyjne

)

Wskazania do monitorowania

stężeń preparatów litu



duża nefro- i neuro

toksyczność



równoczesne

stosowanie innych

leków

zwiększających

kardiotoksyczność preparatów litu

(

tiazydowe leki moczopędne,

niesteroidowe leki przeciwzapalne,

środki znieczulenia ogólnego

)



współistnienie

innych chorób



ciąża

Zakres stężeń terapeutycznych

antybiotyków

aminoglikozydowych

amikacyna

20-30 mg/l

gentamycyna

5-12 mg/l

dibekacyna

5-12 mg/l

netylmycyna

5-12 mg/l

tobramycyna

5-12 mg/l

streptomycyna

15-40 mg/l

wankomycyna

20-40 mg/l

Wskazania do monitorowania

stężeń antybiotyków

aminoglikozydowych



wąski

współczynnik terapeutyczny



duża oto- i nefro

toksyczność



konieczność stosowania

dłużej niż

tydzień



stosowanie

innych leków

oto- i

nefrotoksycznych



różnice toksyczności zależne od

wieku

Wskazania do monitorowania

stężeń antybiotyków

aminoglikozydowych c.d.



upośledzenie

czynności nerek



leczenie

dużymi

dawkami



hipowolemia



uprzednie uszkodzenie

słuchu lub nerek



ponowna terapia

antybiotykami

aminoglikozydowymi



stosowanie u chorych poddanych

dializie

otrzewnowej, hemodializie, transplantacji

nerek

Wskazania do monitorowania stężeń

teofiliny



trudna do przewidzenia u poszczególnych

chorych zależność między dzienną

standardową dawką leku a jego stężeniem

we krwi



wąski współczynnik terapeutyczny



duże różnice indywidualne w eliminacji,

zwłaszcza biotransformacji leku, nawet u

osób z wydolną wątrobą

Wskazania do monitorowania

stężeń

teofiliny

c.d.



stany patologiczne (

choroby

wątroby i

nerek)



wiek

(niemowlęta, osoby starsze)



palenie

tytoniu



dieta



spożywanie dużych ilości tłuszczu



dieta wysokobiałkowa a

niskowęglowodanowa

Wskazania do monitorowania

stężeń

teofiliny

c.d.



równoczesne stosowanie

leków

i innych

substancji

zwiększających

stężenia teofiliny

(

antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony,

cymetydyna, zileuton, doustne środki

antykoncepcyjne

)



równoczesne stosowanie

leków

i innych

substancji

zmniejszających

stężenia

teofiliny (

barbiturany, ryfampicyna,

fenytoina, preparaty dziurawca

)

Wskazania do monitorowania

stężeń

metotreksatu



stosowanie dużych dawek leku z ochroną

folinianem wapniowym



współistnienie

niewydolności

nerek, wątroby,

obecność

płynu wysiękowego

w jamach ciała



równoczesne podawanie innych

leków

nasilających toksyczność cytostatyku

(

salicylany, sulfonamidy, probenecyd,

niesteroidowe leki przeciwzapalne,

cefalotyna, penicylina, antybiotyki

aminoglikozydowe, cisplatyna, cyklosporyna

)

Zakres stężeń

terapeutycznych

cyklosporyny

terapia indukująca: 150-

350 ng/l

100-350

ng/l

terapia podtrzymująca:

100-250 ng/l

Zakres stężeń

terapeutycznych

takrolimusa

0,2-2,0



g/l (surowica)

4-40



g/l (pełna krew)

Wskazania do monitorowania

stężeń leków

immunosupresyjnych

cyklosporyna, takrolimus



mały współczynnik leczniczy



duża zmienność farmakokinetyki

wewnątrz- i międzyosobnicza



częste dawkowanie u chorych w

ciężkim stanie

Wskazania do monitorowania

stężeń leków

immunosupresyjnych

cyklosporyna, takrolimus

c.d.



możliwość określenia sytuacji

zagrożenia odrzuceniem przeszczepu

lub działania nefrotoksycznego leku



interakcje z innymi łącznie

stosowanymi lekami



sprawdzenie współdziałania chorego

z lekarzem

Korzyści

związane z prowadzeniem

terapii monitorowanej stężeniami

leków



zwiększenie skuteczności i

bezpieczeństwa stosowanych leków



możliwość indywidualnego doboru

dawki leku



możliwość szybkiej interwencji

lekarskiej w sytuacji zmieniającego

się stanu klinicznego chorego

Korzyści związane z prowadzeniem

terapii monitorowanej stężeniami

leków c.d.



zmniejszenie częstości występowania

i nasilenia objawów niepożądanych



możliwość stosowania dużych dawek

leków



możliwość wykrycia zagrożenia

objawami niepożądanymi przed ich

klinicznym wystąpieniem

Korzyści związane z prowadzeniem

terapii monitorowanej stężeniami

leków c.d.



możliwość sprawdzenia czy

chory stosuje się do zaleceń

lekarza



skrócenie czasu leczenia



zmniejszenie kosztów leczenia

Document Outline