Rodzaj syntetyzowanej pochodnej zależy
od kwasu tłuszczowego
Główny składnik PUFA
kwas
linolowy
(18:
9,12
cis, cis; 6), który w
wątrobie ulega przemianie do kwasu
dihomo--
linolenowego
(20:3 , 6,
DHLA
,
8,11,14
) i
kwasu
arachidonowego
(20:4, 6,
AA,
5,8,11,14
)
Z DHLA tworzą się prostaglandyny
monoenowe
– PGE
1
Z AA tworzą się prostaglandyny
dienowe
– PGF
2
,
PGF
2
U eskimosów możliwość tworzenia prostaglandyn
trienowych
PROSTANOIDY
prostata, kwas prostanowy
eikozanoidy, dwudziestaki
PROSTANOIDY
SUBSTRATY
(A)
Kwas eikozatrienowy 20:3 , 6, DHLA,
8,11,14
kwas dihomo -
linolenowy
(B)
Kwas eikozatetraenowy 20:4, 6, AA,
5,8,11,14
(C) kwas eikozapentaenowy 20:5, 3, EPA,
5,8,11,14,17
Kwasy te wywodzą się z kwasów:
1. kwas linolowy 18:
9,12
cis, cis
6 (A,B)
2. kwas -linolenowy 18:
9,12,15
cis, cis, cis
3 (C)
3. kwas -linolenowy
18:
6,9,12
cis, cis, ci
s 6 A(B)
Kwasy ABC są substratami
prostaglandyn
A - monoenowych
np. PGE
1
B - dienowych
PGE
2
C - trienowych
PGE
3
Kwas
arachidonowy
AA;
eikozotetraenowy; NNKT; wit.F; omega6; roślinny;
4
Funkcja
powstawanie eikozanoidów
wtórny przekaźnik
Uwięziony w fosfolipidach błonowych w pozycji 2
glicerolu
Fosfolipaza A
2
- enzym błonowy; aktywność
konstytucyjna i indukowana
Fosfolipazy A
1
. A
2
, C i G - efektory
pośrednie w
działaniu hormonów
może go uwalniać także fosfolipaza C i D;
w wyniku działania fosfolipazy (C) powstają
diacyloglicerol;
fosfolipazy (D) kwas fosfatydowy – następnie
lipazy odcinają AA
Należy do tzw.
LSM
- lipid second mesenger
;
działają one nie tylko w komórce ale dyfundują
przez błonę i parakrynnie działają na drugą
komórkę
AA jako wtórny przekaźnik
OUN
kwas glutaminowy jako neurotransmiter
receptor NMDA pobudzenie wnikanie Ca
2+
aktywacja
fosfolipazy A
2
powstaje
AA opuszcza szczelinę ,
wnika do
synaptycznej receptory dla AA
uwalnianie kwasu glutaminowego ; sprzężenie
zwrotne
kwas glutaminowy w aspekcie pamięci świeżej
i uczenia się
Poza OUN - AA jako przekaźnik - nie
wiadomo
Przemiana kwasu arachidonowego
;
1.
CYKLOOKSYGENAZA
(C
OX
)
2.
LIPOOKSYGENAZA
(L
OX
)
3.
MONOOKSYGENAZY
zależne od cyt P450;
droga
epooksygenazowa; powstaje
kwas 5,6-epoksy-
arachidonowy - modulator
uwalniania somatostatyny z podwzgórza
Przemiana kwasu arachidonowego
;
przekształcanie zaczyna się od
LIPOOKSYGENACJI;
przyłączenia O
2
;
lipooksygenaza
;
oksydoreduktaza kwas
tłuszczowy : tlen
; L
OX
pod wpływem L
OX
przesunięcie wiązania
podwójnego;
powstaje układ sprzężony
oraz grupa hydronadtlenkowa -
OOH
przy
odpowiednim atomie C :5,11,12,15
produkty utlenienia:
HPETE - kwas
hydroperoksyeikozatetraenowy
Przemiana kwasu arachidonowego
;
11L
OX
11-HPETE
- substancja macierzysta
dla
prostaglandyn
, tromboksanów,
prostacyklin; także
silny inhibitor
cyklooksygenazy
11-HPETE
nieenzymatycznie ulega
przekształceniu w odpowiedni
hydroksykwas
czyli
11-HETE
Przemiana kwasu arachidonowego
;
11-HPETE
Przemiana kwasu arachidonowego
;
P
EROKSYDAZA
O
8
COOH
P
ROSTAGLANDYNA
H
2
PGH
2
12
ulega przekształceniu do
O
15
PGD, PGE, i PGF
OH
TX
PGI
Synteza prostaglandyn z AA
.Oksygenacja pomiędzy C9 i C11 oraz C15
.Odwodorowanie przy C8 i C11
.Wytworzenie wiązania między C8 i C12
.Izomeryzacja C=C z C14 na C13
Przemiana kwasu arachidonowego
;
.
5L
OX
5-HPETE
sprzęganie z peptydami
leukotrieny
(leukocyty, komórki
tuczne)
PGH
2
jako substrat do syntezy PGD, PGE i PGF
Powstawanie
PGD i PGE–
izomeryzacja
PGF –
redukcja
NOMENKLATURA PROSTAGLANDYN
Grupy A, B, C, D, E w zależności od
podstawienia
pierścienia
pięcioczłonowego –
cyklopentanowego
Nawa PG uwzględnia obecność w cząsteczce
grupy –OH przy C-15 o konfiguracji lub
Wiązanie podwójne oznacza się indeksem w
nazwie
literowej; 3 serie; od ilości
C=C przy górnym lub
dolnym łańcuchu
Np. PGA
1
; prostaglandyna A
1
; oznacza
obecność
pierścienia A – grupa
OH przy C-15 oraz wiązanie
podwójne
13-14 w pozycji trans (a ....OH; pod
płaszczyzną
Cyfra 2 oznacza obecność 2 wiązań
podwójnych 13-14
trans; 5-6 cis
Cyfra 3 oznacza obecność 3 wiązań
podwójnych
17-16 cis
PGF2 “” podaje położenie grupy OH przy
C-9
Struktura i synteza tromboksanu
Płytki krwi
Tx – budowa
nieprostaglandynowa
2 PGH2 1TxA
2
+ 1 MDA +
17C(OH)
Powstawanie TxA hamuje
imidiazol
i jego
pochodne, kwas nikotynowy
O
8
COOH
PGH
2
12
O
15
OH
9
CHO
10
COOH
CH
2
CHO
O
dialdehyd
11
12
15
malonowy
OH
9
COOH
+
C17
12
10
O
Struktura
i synteza
tromboks
anu
Synteza i struktura prostacyklin
Ściana naczyń -
PGI
Z PGH
2
– rozerwanie układu nadtlenkowego
Połączenie z C-6 z utworzeniem pierścienia
furanowego
Synteza PGI
2
zachodzi w
śródbłonku
naczyniowym, a jej
działanie jest skierowane
na płytki krwi
Zapobiega zlepianiu się płytek krwi
Czas półtrwania około 3 min., potem jest
przekształcana do
6-ketoprostaglandyny F
1
(6-keto-PGF1) nieaktywnej biologicznie.
Synteza i
struktura
prostacyk
lin
O
Z PGH
2
– rozerwanie
układu nadtlenkowego
Połączenie z C-6 z utworzeniem
pierścienia furanowego
FOSFOLIPIDY
Glikokortykosterydy
Fosfolipaza
A
2
Np. hydrokortyzon
KWAS ARACHIDONOWY
15-hydro-peroksy
cyklooksygenaza
arachidonowy
aspiryna
o inne niesterydowe
HPETE
leki przeciwzapalne
N
ADTLENKI PROSTAGLANDYN
PGH
2
T
ĘTNICE
P
ŁYTKI KRWI
P
ROSTACYKLINA
TROMBOKSAN
A
2
PGI
2
TxA
2
t
0,5
= 3 min
t
0,5
= 32 sek
6-ketoprostaglandyna F
1
tromboksan B
2
6-keto-PGF
1
TxB2
LEUKOTRIENY
SYNTEZA
.
Powstają z AA pochodzącego z dwuwarstwy
fosfolipidowej
tworzącej
błonę
okołojądrową
.
Zadziałanie bodźca (np. alergenu) aktywowana
jest kinaza tyrozynowa, co uruchamia kaskadę
przemian
katalizowaną przez
fosfolipazę C
Powstają przekaźniki II rzędu: diacyloglicerol
(DAG) i 1,4,5-
trifosforan inozytolu (IP3).
IP3
uwalnia jony Ca
2+
z magazynów
wewnątrzkomórkowych
a
DAG
pobudza
kinazę
białkową
fosforylującą różne
białka w
komórce.
LEUKOTRIENY
SYNTEZA
.
Aktywowana jest (między innymi)
fosfolipaza
A2
, która
przemieszcza się w okolicę
otoczki jądrowej i uwalnia z błon kwas
archidonowy, który jest substratem dla 5-
lipooksygenazy
AA jest także substratem dla cyklooksygenazy,
katalizującej
cykl przemian do tromboksanów
i prostaglandyn, ale dla
niej substratem jest
AA z
fosfolipidów błony
komórkowej a
dla lipooksygenazy z błony jądrowej
.
5-lipooksygenaza
działa wyłącznie w
kompleksie z
integralnym białkiem błony
jądrowej
FLAP
(5-
lipooksygenase
activating protein) w obecności jonów
Ca
2+
i
ATP.
LEUKOTRIENY
SYNTEZA
.
Kompleks ten utlenia AA do nietrwałego kwasu
5-
hydroksyperoksy-eikozotetraenowego
(5-HPETE)
5-HPETE po wpływem
peroksydazy
glutationowej
ulega przemianie do kwasu 5-
hydroksyeikozatetraenowego (5-
HETE) lub pod
wpływem 5-lipooksygenazy do
leukotrienu
A
4
(LTA
4
).
Do LTA4
transferaza
glutationowa
przyłącza
glutation i powstaje leukotrien C4 (LTC4)
LTC4 wytwarzany jest w komórkach
efektorowych
zapalenia: komórkach
tucznych i granulocytach
zasadochłonnych i kwasochłonnych.
LEUKOTRIENY
SYNTEZA
.
LTC4 jest transportowany przez swoisty
receptor
transbłonowy poza
komórkę, gdzie pod wpływem
GGTP
powstaje leukotrien D4
W wyniku działania
dipeptydaz
cysteinylo
-
glicynowych
LTD4 ulega przemianie do
E4 (LTE4)
W granulocytach obojętnochłonnych i
makrofagach płucnych hydrolaza leukotrienu A4
wytwarza leukotrien B4
(LTB4)
LEUKOTRIENY
SYNTEZA
.
Powstają 2 grupy leukotrienów, różniące się
miejscem syntezy, receptorami i działaniem
.
Leukotrieny
cysteinylowe
– (C, D i E)
wytwarzane głównie
w granulocytach
kwasochłonnych i komórkach
tucznych;
receptorami są Cys-LT
4
(o wysokim
powinowactwie) iCys-LT
2
(niskim)
Druga grupa to
LTB
4
syntetyzowany w
aktywowanych
granulocytach
obojętnochłonnych i zasadochłonnych,
monocytach, makrofagach.
LEUKOTRIENY
5-HPETE
sprzęganie
z
peptydami
leukotrieny
(ugrupowa
nie
trienowe –
3
sprzężone
wiązania
podwójne)
LEUKOTRIENY
LEUKOTRIENY
Leukotrieny – właściwości chemotaktyczne (C, D, E)
Powodują nagromadzenie się leukocytów w
ognisku zapalnym
100-1000x silniej kurczą mięśnie oskrzeli niż
histamina
uczestniczą w reakcjach nadwrażliowści
bezpośredniej (np.
dychawica oskrzelowa).
LEUKOTRIENY
Miejsca wychwytu leków przeciwleukotrienowych.