Markery nowotworowe w

diagnostyce

nowotworów układu moczowo-

płciowego

Jan Kanty Kulpa

Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej

Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

Rak stercza

•

2 lub 3 (po raku płuca i raku

jelita

grubego)

przyczyna

jelita

grubego)

przyczyna

zgonów z powodu nowotworów

złośliwych u mężczyzn

•

Zróżnicowanie geograficzne i

etniczne częstości

występowania

•

Wzrost liczby zachorowań wraz

z wiekiem (przed 50 r. życia

bardzo rzadko)

•

Zróżnicowany przebieg

kliniczny

Historia naturalna raka stercza

„

Many more men die with prostate

cancer than of it”

Rak stercza vs. gruczolak stercza

•

u ponad 60% mężczyzn powyżej 60 r. życia

stwierdza się mikroskopowe cechy łagodnego

rozrostu stercza (hyperplazji)

•

miejscowo rozwijający się rak stercza i łagodny

rozrost stercza (PBH) - podobne objawy ze

strony narządu moczowego

•

podstawy problem diagnostyczny –

różnicowanie pomiędzy rakiem i gruczolakiem

stercza

Przezodbytnicze badanie stercza
(Digital Rectal Examination – DRE)

•

podstawowa metoda diagnostyczna – dokładność

diagnostyczna 40% - element subiektywizmu oceny

•

tylko u połowy badanych z mikroskopowymi cechami

gruczolaka dochodzi do powiększenia objętości gruczołu

wykrywanej w DRE

•

biopsja - nowotwór wykrywany jest w materiale biopsyjnym

tylko u połowy badanych z dodatnim wynikiem DRE

Diagnostyka biochemiczna: Kwaśna fosfataza

1935

1938

1941

1964

1970

1974

Kutscher W

. - wysoka zawartość w tkance stercza

Gutman AB

. - wysoka aktywność w osoczu

Huggins C.

- użyteczność w monitorowaniu

hormonoterapii

Shulman S.

– immunogenność izoenzymu

sterczowego

Ostrowski W

. - heterogenność izoenzymu sterczowego

Cooper JF

. – RIA metoda oznaczania stężenia (PAP)

Prostate Specific Antigen

Nowa era w diagnostyce raka stercza

PSA w płynie nasiennym

•

w warunkach fizjologicznych - podstawową funkcją jest

proteolityczna degradacja fibronektyny, semenogelinyI i

semenogeliny II

•

stężenie w płynie nasiennym: 0,5 – 5 g/l

•

60– 70% aktywny wolny PSA

< 5 % w postaci kompleksu z serpinami (głównie

związany

z inhibitorem białka C – PCI)

•

30 – 40% forma nieaktywna katalitycznie wolnego PSA –

rozszczepienie łańcucha przy 145 oraz 182 lizynie - formy

dwu- lub wielołańcuchowe

PSA w surowicy krwi zdrowych mężczyzn

•

w warunkach fizjologicznych komórki

nabłonkowe stanowią barierę ochronną

zapobiegająca ucieczce antygenu do

krążenia

•

wzrost stężenia wraz z wiekiem

•

wartości odcinające:

Chen et al.

< 2,8 ng/ml

Ercole et al

. < 4,0 ng/ml

Brawer et al

. - tylko 85%

mężczyzn ma stężenie <4,0 ng/ml

wartość odcinająca 4,0 ng/ml

ustalona arbitralnie, jako rodzaj

optymalnego bilansu pomiędzy

czułością i swoistością diagnostyczną

Czynniki wpływające na stężenie PSA w

surowicy

• stężenie regulowane przez androgeny

• sezonowa zmienność osobnicza: 16 - 24 %

• ejakulacja przyczyną przejściowego wzrostu stężenia

• badanie przezodbytnicze stercza może być przyczyną miernego

wzrostu stężenia antygenu

• transrektalne USG może powodować 2 krotny wzrostu stężenia

• biopsja stercza może powodować nawet 60 krotny wzrost stężenia

PSA

• komórki niskozróżnicowanego raka mogą nie posiadać zdolności

syntezy antygenu

Stężenie PSA w surowicy:

podwyższone u znacznego odsetka chorych na raka stercza -

1 g tkanki nowotworowej odpowiada stężenie 3,5 ng/ml

(Stamey TA et al., N Eng J Med., 1987),

Stężenie zależne od:

liczby komórek zdolnych do produkcji antygenu,

zablokowania światła kanalików gruczołu, zmian

przepuszczalności błon komórkowych, zmian w

wewnątrzkomórkowych strukturach, naciekania naczyń

krwionośnych i limfatycznych

Wysokie stężenie markera z dużym prawdopodobieństwem

świadczy o obecności nowotworu, równocześnie

jednoznacznie określa lokalizację procesu chorobowego

Stężenie PSA w surowicy:

podwyższone, zazwyczaj miernie, spotyka się u szeregu

chorych na inne aniżeli rak choroby stercza, w tym na

gruczolaka - 1 g tkanki gruczolaka odpowiada stężenie

0,3 ng/ml

(Stamey TA et al.., N Eng J Med., 1987; Kulpa J

et al., Urol Pol, 1993)

Stężenie zależne od:

liczby komórek nabłonkowych - objętości gruczolaka, zmian w

wewnątrzkomórkowych strukturach, zmian przepuszczalności

błon komórkowych, obecności w strukturach gruczolaka

komponenty stanu zapalnego i/lub ropnego

PSA nie jest markerem raka stercza - cechuje go swoistość

narządowa w stosunku do tkanki gruczołu !!!

PSA - czułość i swoistość diagnostyczna

czułość swoistość

•

Collette, 1993

Collette, 1993 75% 52%

•

Brawer, 2000

Brawer, 2000 90% 28%

•

Brawer, 2000

Brawer, 2000 95% 18%

•

Roth, 1998

Roth, 1998 90% 17%

•

Cooner, 1990

80% 61%

Odsetki podwyższonych wyników PSA u chorych na
raka stercza w zależności od stopnia
zaawansowania

Zależność stężenia PSA od zaawansowania u chorych

na raka stercza

ZAAWANSOWANIE

[

0.32

1.0

3.2

10.0

32.0

100.0

320.0

1000.0

3200.0

10000.0

32000.0

III

Me = 14.64

Me = 32.30

Me = 80.84

Me = 310.60

= 0.603

p < 0.00001

Schemat badań

DRE, PSA

DRE prawidł. DRE prawidł. DRE patol.

PSA<4,0 ng/ml PSA>4,0 ng/ml PSA<,>4,0 ng/ml

Kontrola TRUS TRUS +

Biopsja

Prawidł. Patologiczna

PSA<10 ng/ml PSA>10 ng/ml

Biopsja

????????

Biopsja

PSA

. prawdopodobieństwo raka stercza

PSA < 4,0 ng/ml

•

niskie ryzyko raka stercza,

•

2,6 – 4,0 ng/ml - 22% raków stercza – głównie postać ograniczona

do gruczołu

•

2,0 – 3,9 ng/ml – 19% raków stercza – 84% postać ograniczona do

gruczołu

PSA: 4 – 10 ng/ml

•

szara strefa diagnostyczna

•

20 - 40% raków stercza (przy ujemnym DRE: 12 – 32%) – ok. 63%

postać ograniczona do gruczołu

PSA > 10 ng/ml

•

50% raków stercza – tylko u 25% postać ograniczona do gruczołu

Gęstość PSA (PSAD)

PSA

PSAD =

objętość

gruczołu

• w prawidłowym sterczu jak i gruczolaku relatywna stałość

proporcji elementów nabłonkowych do podścieliska

• w gruczolaku stercza istotna zależność pomiędzy stężeniem

antygenu i objętością gruczołu

• objętość gruczołu u chorych na raka stercza istotnie mniejsza

aniżeli na gruczolaka

w gruczolaku stercza PSAD < 0,150

Szybkość wzrostu stężenia PSA (PSA

velocity

PSAV)

PSAV = 0.5 {[PSA

- PSA

] /t

1-2

+ [PSA

- PSA

2-3

}

•

zależność pomiędzy stężeniem PSA a zaawansowaniem

nowotworu - objętością nowotworu - liczbą komórek

nowotworowych

•

czas podwojenia stężenia PSA: w gruczolaku 12

5 lat,

w raku stercza 2,4

0,4 lat

•

trzy pomiary stężenia PSA w okresie ok. 1 roku

•

szybkość przyrostu „nabłonka nowotworowego” jest

istotnie większa aniżeli „nabłonka gruczolaka”

rak stercza PSAV > 0,75 ng/ml/rok tj. > 20%

Zakresy referencyjne PSA dla dekad wieku

zależność stężenia

od wieku

zależność stężenia

od objętości
gruczołu

•

40 - 49 lat - 2,5 ng/ml

•

50 - 59 lat - 3,5 ng/ml

•

60 - 69 lat - 4,5 ng/ml

•

70 - 79 lat - 6,5 ng/ml

•

wzrost czułości diagn. testu w

odniesieniu do młodszych

mężczyzn

•

wzrost swoistości diagn. u

starszych mężczyzn -

zmniejszenie liczby wyników

fałszywie dodatnich

(ograniczenie liczby biopsji)

Immunoreaktywny PSA surowicy

t PSA = cPSA + fPSA

•

cPSA = PSA-ACT + PSA-API

•

Odsetkowa zawartość cPSA i f PSA zależna od stanu klinicznego
chorych:

- cPSA / tPSA - wyższa u chorych na raka stercza aniżeli u chorych z BPH

- fPSA / t PSA - niższa u chorych na raka stercza aniżeli u chorych z BPH

•

Stężenia PSA-AMG, PSA-PCI nie można oznaczyć rutynowo
stosowanymi metodami immunochemicznymi

Odsetkowa zawartość wolnego PSA - f/tPSA

Rok

Zakres

tPSA

Wartość

odcin.

Czułość

diagn.

Swoistość

diagn.

Christenson

199

4 - 20

18%

71%

95%

Catalona

199

4 - 10

20%

90%

38%

199

23%

90%

31%

Prestigiacomo

199

4 - 10

23%

95%

64%

199

14%

95%

56%

Catalona

199

2,6 - 4

27%

90%

18%

Catalona

199

4 - 10

25%

95%

20%

Ujemny DRE - stężenie PSA: 4,0 - 20,0 ng/ml

> 25 %

f/t PSA

< 10 %



wzrastające

prawdopodobieństwo

gruczolaka stercza



wzrastające

prawdopodobieństwo

raka stercza

f/t PSA

•

wartości odcinające f/t PSA w granicach 14 – 28% pozwalają na

ograniczenie liczby niepotrzebnych biopsji o 19 – 64%

•

f/t PSA poniżej 27% u mężczyzn ze stężeniem tPSA w

granicach 2,6 - 4 ng/ml pozwala na wykrycie 90% przypadków

raka stercza i zmniejszenie liczby niepotrzebnych biopsji o 18%

•

Ustalenie wartości odcinającej f/t PSA jest trudne – najczęściej

przyjmowane wartości w zakresie 14 – 25 %

•

W badaniach przesiewowych wartości f/t PSA może być

pomocna dla przewidywania przebiegu choroby, jej

agresywności

Algorytm postępowania diagnostycznego

•

t PSA - wysokie stężenie markera jest wiarygodnym

prediktorem raka stercza, sugeruje zaawansowanie procesu

chorobowego

•

PSAD - jeżeli stężenie t PSA w granicach 4,0 - 20,0 ng/ml to

PSAD > 0,150 sugeruje raka stercza

•

f / t PSA - jeżeli stężenie t PSA w granicach 4,0 - 20,0 ng/ml to

fPSA / t PSA < 10% wskazuje z dużym prawdopodobieństwem

na raka stercza

Wyniki oznaczenia PSA i wielkości pochodnych są tylko jednym

elementem postępowania diagnostycznego i wymagają

uzupełnienia wynikami przezodbytniczego badania fizykalnego,

USG, oceny histopatologicznej materiału biopsyjnego

Schemat badań

DRE, PSA

DRE prawidł. DRE prawidł. DRE prawidł.

PSA<2,0 ng/ml PSA(2,0-10,0) ng/ml PSA>10,0 ng/ml

Co roku PSA i DRE f/t PSA

Biopsja

PSA<4,0 ng/ml PSA>4,0 ng/ml

f/tPSA< 10% f/tPSA>10% f/tPSA<25% f/tPSA>25%

Biopsja

Co roku PSA i DRE

Biopsja

Co roku PSA i DRE

f/t PSA – „minusy” i ograniczenia

•

wyliczenie - wymaga wykonania dwóch oznaczeń

•

problemy ze standaryzacją – zestawy do oznaczeń tPSA i

fPSA od tego samego wytwórcy

•

DRE może powodować wzrost stężenia tPSA i wartości f/t

PSA

(Ornstein et al.)

•

biopsja gruczołu przyczyną znacznego wzrostu stężenia

tPSA i fPSA; mniejszego w cPSA

•

zmiany w stężeniu tPSA i fPSA podczas przechowywania

surowicy w temp.

(Paus et al., Piironen et al.)

cPSA

•

PSA – ACT + PSA-API = cPSA

•

PSA-API / tPSA = 0,5 – 2 %

•

komórki raka stercza zdolne są do wytwarzania alfa-1

antychymotrypsyny i część PSA może być z nich uwalniana

już w postaci kompleksu

•

stężenie cPSA istotnie wyższe u chorych na raka stercza w

porównaniu do gruczolaka stercza i zdrowych mężczyzn

•

odsetkowa zawartość cPSA / tPSA istotnie wyższa u chorych

na raka stercza aniżeli u zdrowych mężczyzn i chorych z

BPH

cPSA

•

Wyższa swoistość diagn. przy zbliżonej do tPSA czułości diagn., ale

niższa aniżeli f/t PSA

(Filella i wsp. )

•

Użyteczność diagn. oznaczeń cPSA podobna jak tPSA, niższa aniżeli

f/t PSA

(Stamey)

•

Użyteczność diagn. cPSA wyższa od tPSA i zblizona do f/t PSA dla stężeń

tPSA w granicach 2,5 – 4,0 ng/ml

(Veltri)

•

Użyteczność cPSA zbliżona do f/t PSA

(Djavan)

•

Większa wiarygodność wyników (cPSA b. trwałą formą)

•

Istotne zmniejszenie liczby wykonywanych biopsji gruczołu

•

Obniżenie kosztów badań

cPSA vs. tPSA and fPSA

1 - SPECIFICITY

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

fPSA

tPSA

cPSA

AREA UNDER CURVES:

fPSA 0.6539

+ 0.045

tPSA 0.7691

+ 0.040

cPSA 0.7882

+ 0.040

hK2

•

ludzka kaliikreina gruczołowa – hK2

•

80% homologii w budowie z kallikreiną typu 3 (PSA)

•

ekspresja obu kallikrein kontrolowana przez androgeny,

•

ekspresja PSA bardziej nasilona w tkance gruczolaka oraz w

wysokozróżnicowanym raku stercza; hK2 w niskozróznicowanym raku stercza

•

Stężenie hK2 stanowi 1 – 5% stężenia PSA, podwyższone u znacznego

odsetka chorych na raka stercza, zwłaszcza w grupie o PSA < 10 ng/ml

•

hK2 / fPSA jest silniejszym prediktorem raka stercza aniżeli f/t PSA (0.139 vs.

0.075)

•

proponowany algorytm diagnostyczny [hK2 x tPSA] / fPSA czułość diagn. -

55% przy swoistości diagn. –90% (dla f/tPSA tylko 41%)

PSA - prostatektomia radykalna

•

wyjściowe stężenie markera istotnym elementem przy

kwalifikacji chorych do operacji, prediktorem reakcji na

leczenie, czasu przeżycia bezobjawowego chorych po

operacji

•

po operacji stężenie PSA powinno spadać do wartości

śladowych, „kobiecych”, poniżej 0,1 ng/ml

•

utrzymujące się na tym poziomie stężenie PSA jest

wykładnikiem radykalności zabiegu

•

wzrost stężenia PSA powyżej 0,2 ng/ml jest uznawane za

wiarygodny wykładnik aktywizacji „resztkowego

nowotworu” - dodatnia wartość predykcyjna bliska 100%

PSA - radioterapia radykalna

•

wyjściowe stężenie markera stanowi istotny element przy

kwalifikacji chorych do leczenia, jest prediktorem reakcji na

leczenie

•

w trakcie radioterapii może dochodzić do przejściowego

wzrostu stężenia PSA

•

„

normalizacja” stężenia PSA po zakończeniu leczenia

przebiega stopniowo, stosunkowo rzadko stężenie markera

spada do wartości obserwowanych po radykalnym leczeniu

operacyjnym

•

wartość predykcyjną posiada nadir stężenia PSA oraz czas w

jakim po zakończeniu leczenia spada ono poniżej 4,0 ng/ml

•

wzrost stężenia PSA w kontroli po leczeniu jest wiarygodnym

prediktorem aktywizacji procesu chorobowego

Rak stercza - hormonoterapia

•

tkanka stercza niezależnie od jej stanu klinicznego

stanowi heterogenną populację komórek ze względu na

ich zależność od androgenów:

komórki androgeno-zależne

komórki podatne na androgeny

komórki androgeno-oporne

5’ alfa reduktaza

testosteron

dihydrotestosteron

PSA - hormonoterapia

•

Stężenie PSA w surowicy

zależy od nasilenia syntezy

w pojedynczej komórce oraz

od liczby komórek zdolnych

do jego wytwarzania - oba

te zjawiska

są kontrolowane

przez androgeny

•

stężenie PSA w surowicy

zależy od nasilenia procesu

uwalniania do krążenia oraz

zmian architektury gruczołu

- oba te zjawiska

nie są

kontrolowane

przez

androgeny

•

Zmiany stężenia PSA w trakcie hormonoterapii (zwłaszcza

w okresie początkowym) nie odzwierciedlają wyłącznie

aktywności procesu nowotworowego, ale są również

efektem zmian stanu hormonalnego

Rak pęcherza moczowego

• 5-6 co do częstości nowotwór u

mężczyzn

• rak przedinwazyjny (CIS)
• rak przejściowokomórkowy:
płaskonabłonkowy
gruczolakorak
niezróżnicowany
• powierzchniowy vs. naciekający
• etiologia:
narażenie na aminy aromat.
palenie tytoniu
wirusy

Rak pęcherza moczowego

• podstawą dla ustalenia rozpoznania raka pęcherza

moczowego jest cystoskopia - metoda inwazyjna i
relatywnie kosztowna - ograniczona przydatność w
kontroli chorych celem wczesnego wykrycia wznowy

• badanie cytologiczne moczu (wskazania:

krwiomocz, trudności w oddawaniu moczu):

• czułość diagn. 7 - 62%, swoistość diagn. - 96%
• metoda nieinwazyjna, niski koszt,
• obarczona znacznym błędem subiektywnym
• relatywnie wysoki odsetek błędów fałszywie

dodatnich w kontroli chorych dla wykrycia wznowy

Rak pęcherza moczowego – markery (mocz)

• CEA

• TPA/TPS

• czułość diagn. 10 – 65%,

swoistość 60 – 82%; prediktor
przeżycia >50 ng/ml; oznaczenia
komplementarne do cytologii

• ograniczona użyteczność, czułość

diagn. 30 – 70% (rak inwazyjny –

70%, rak powierzchniowy 10-

15%)

Rak pęcherza moczowego – markery

(mocz)

• CYFRA 21-1

• czułość diagn. 60 – 95%,

swoistość 67-97%, CIS -

100%, wartość

prognostyczna

• podwyższone stężenia w

infekcjach pęcherza

moczowego,

• standaryzacja badań -

układ odniesienia stężenie

kreatyniny,

• problem elementów

morfotycznych

Antygen raka pęcherza moczowego

(bladder tumor antigen - BTA)

•

budową zbliżony do czynnik H dopełniacza (hCFH) -

reaguje z czynnikiem 3b dopełniacza - przerwa w

kaskadzie dopełniacza

•

wzmożona ekspresja w komórkach raka pęcherza

moczowego - brak w komórkach prawidłowych

•

czułość diagn. 52 - 87 % przy swoistości diagn. 67 -

89 %, zgodność wyników ze stanem klinicznym - ok.

70%

•

proponowane komplementarne do cytologii moczu

oznaczenia tego markera

NMP22

• matrycowe białko jądra komórkowego, związane ze

strukturami jądrowymi - składowa białek aparatu
mitotycznego jądra komórki (NuMA)

• uczestniczy w procesach replikacji DNA, syntezie RNA,

regulacji ekspresji genów, wiązaniu hormonów

• różne nasilenie ekspresji w zależności od pochodzenia

komórek - w komórkach raka pęcherza moczowego -
ekspresja ok. 25 krotnie silniejsza aniżeli w komórkach
prawidłowych

• uwalniane podczas apoptozy do krążenia i wydalane do

moczu

NMP22

• czułość diagn. 85 % przy swoistości diagn. 68 %,

zgodność wyników ze stanem klinicznym - 78 %

• zależność od ilości guzów: 79 - 97%

• zależność od zaawansowania: 83 - 100% ( w raku in situ

- 74 %)

• w inwazyjnym raku powierzchniowym: 83 - 96%

• zależność od stopnia zróżnicowania: 82 - 94 %

NMP22 / BTA / CYFRA 21-1/ Cytologia

• Czułość diagn.

85% 70% 76% 62%

• Swoistość diagn. 68% 67% 84% 96%

• Dokładność diagn. 78% 69% 73% 77%

• UWP 79% 65% 81% 68%

• DWP 76% 72% 82% 95%

Rak pęcherza moczowego - diagnostyka

laboratoryjna

• badanie cytologiczne moczu

• stężenie NMP22 - zależność od zaawansowania,

postaci, stopnia zróżnicowania, liczby guzów

• komplementarne oznaczenia stężenia w moczu NMP 22,

wyjściowe wyniki posiadają wartość prognostyczną dla
oceny ryzyka wznowy

• wyniki tych badań stanowią informacje do podjęcia

decyzji o cystoskopii

• ocena efektywności leczenia, kontrola chorych celem

wczesnego wykrycia wznowy

Nowotwory zarodkowe jądra

•

Nowotwory występujące u młodych mężczyzn, 90% stanowią nowotwory z

komórek rozrodczych, różnice w postępowaniu klinicznym i rokowaniu

podstawą podziału na:

•

nasieniaki (20% - 35%)

•

nienasieniakowate:

–

rak zarodkowy (potworniak złośliwy niezróżnicowany)

–

potworniako-rak (potworniak złośliwy śr. zróżnicowany)

–

potworniak dorosły (potworniak dobrze zróżnicowany)

–

rak kosmówkowy

•

nasieniaki – hCG, czułość 20%

- PLAP, czułość do 90% ( ? )

•

nienasieniokwate – AFP (diagnostyka różnicowa)

- hCG (zależność do typu histolog.)

- LDH, czułość 60%

AFP, hCG, LDH

– nowotwory zarodkowe jądra

Włączenie AFP, hCG i LDH do TNM klasyfikacji zaawansowania

(TNMS):

Rokowanie AFP (ng/ml) hCG (U/l) LDH (x ref.

zakres)

Dobre (S1) < 1000 < 5000 < 1,5 x RR

Przeciętne (S2) 1000 – 10000 5000 – 50000 1,5 – 10 x RR

Złe (S3) > 10000 > 50000 > 10 x RR

(AJCC i UICC)

AFP, hCG, LDH

–

nowotwory zarodkowe jądra

•

niezależny wskaźnik prognostyczny obok stadium

zaawansowania, typu histologicznego, umiejscowienia

nowotworu, przerzutów

•

normalizacja stężenia po operacji – wykładnik dobrego

rokowania

•

po II cyklu chemioterapii - półokres zaniku dłuższy od 7 dób dla

AFP i 3 doby dla hCG – istotnie krótsze przeżycie całkowite.

•

dynamika spadku stężenia podstawą do wyodrębnienia trzech

grup ryzyka. (

UK Medical Research Council

)

•

brak spadku stężenia po neoadjuwantnej chemioterapii - chorzy

niekwalifikujący się do orchiektomii

Rak nerki

• podwyższone stężenia/aktywność: CEA, AFP, hCG, TPS, PTH-

rp, LDH spotykane u pewnego odsetka chorych na raka nerki

• zasadniczo brak krążących markerów dla raka nerki – TATI i

ewentualnie kinaza tymidylowa

• hiperkalcemia - zespół paranowotworowy vs. ektopowa

produkcja PTH-podobnego białka – wskaźnik złego rokowania

• wzmożona produkcja erytropoetyny (u ok. 63% chorych) –

nowotwór przyczyną hipoksji dla otaczających komórek

erytrocytoza,

• hipoglikemia – produkcja czynników wzrostu o aktywności

biologicznej podobnej do insuliny (IGF 1 i 2) – insulina i IGF-1

prawidłowe, ale podwyższony poziom IGF-2 podobnego

kompleksu

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
2009 4b kurs ppt
2009 4d kurs ppt
2009 4a kurs ppt
2009 4b kurs ppt
zapotrzebowanie ustroju na skladniki odzywcze 12 01 2009 kurs dla pielegniarek (2)
Kurs Rysunku MANGA 7 2009
11.02 Siwiec-Barcik - Niewydolność oddechowa, MEDYCZNE -materiały z kursów, PACJENT WENTYLOWANY MECH
2009 2 kurs ppt
MSG I STDZIEN Bilans płatn , kurs i rynek walut PREZENTACJA I 2009
Wentylacja mechaniczna pacjentów leczonych w OIT, MEDYCZNE -materiały z kursów, PACJENT WENTYLOWANY
zapotrzebowanie ustroju na skladniki odzywcze 12 01 2009 kurs dla pielegniarek (2)
Kurs rysunku MANGA 02 2009
2009 3 kurs ppt
Wspomaganie ukladu oddechowego. Rola pielegniarki, MEDYCZNE -materiały z kursów, PACJENT WENTYLOWANY
Instrukcja Kurs 2009
przewlekle niedokrwienie k d kurs II 16 02 2009
Kurs rysunku MANGA 03 2009

więcej podobnych podstron

2009 4c kurs

Document Outline