Markery nowotworowe w diagnostyce

biochemicznej chorych na nowotwory

narządu rodnego

Jan Kanty Kulpa

Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej

Centrum Onkologii – Instytut im. M.Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

Rak jajnika

•

największa częstość zachorowań po 50 r.ż.

(po menopauzie),

•

zasadniczo brak charakterystycznych

objawów we wczesnych stadiach,

•

ok. 75 % raków rozpoznawanych w

stadium III i IV

•

odsetek przeżyć 5-cio letnich ok. 40%

•

ok. 5% nowotwory germinalne

•

80 - 90% nowotwory wywodzące się z

nabłonka pokrywającego jajnik i z

podścieliska, w tym:

- surowicze 46%

- śluzowe 37%

- endometrioidalne 7%

- jasnokomórkowe 3%

- niezróżnicowane 2%

- pozostałe 5%

CA 125 - rak jajnika

• podwyższone stężenie u ok. 80%

chorych na raka jajnika

• najniższy odsetek podwyższony

wyników w rakach śluzowych
(58%)

• w stadium I i II FIGO raka jajnika

czułość diagn. wynosi 49%, zaś w
stadium III i IV wynosi 87% przy
swoistości diagn. 80 % (w
odniesieniu do niezłośliwych
guzów jajnika)

Rak jajnika - rozpoznawanie

• badanie fizykalne

miednicy

• oznaczenie stężenia CA

125

• USG przezbrzuszne

względnie
przezpochwowe

• laparoskopia/laparatomia

• badanie mikroskopowe

materiału komórkowego

• dokładność diagn.:

badania fizykalnego

- 76 %, CA 125 -
77%, USG - 74%

• dodatni wynik

trzech badań -
czułość diagn. -
62%, swoistość -
92%, dodatnia
wartość predykcyjna
- 86%

Rak jajnika - wczesne wykrywanie – grupy

wysokiego ryzyka

•

grupa wysokiego zagrożenia: kobiety po 50 r. życia (po

menopauzie)

•

czułość (60 - 80%) i swoistość (42 - 82%) diagnostyczna

wyników oznaczeń CA 125 oraz dodatnia wartość predykcyjna

(<10%) zbyt niskie

•

optymalizacja efektywności przez przyjęcie dla CA 125

wartości odcinającej równej 30 U/ml

•

kompleks badań : CA 125, badanie fizykalne, USG

•

algorytm diagnostyczny z wykorzystaniem dynamiki zmian

stężenia CA 125

Rak jajnika - wczesne wykrywanie –

kinetyka zmian stężenia CA 125

• im wyższe wartości

współczynnika

nachyleniowego równania

regresji, - wyznaczonego

na podstawie 3 kolejnych

pomiarów CA 125 - to tym

większe ryzyko raka

jajnika

• czułość diagn. - 85 %

• swoistość diagn. 99,7%

• dodatnia wartość

predykcyjna 16%

Rak jajnika - wczesne wykrywanie -

algorytm

• możliwość wyodrębnienia grupy kobiet o małym ryzyku

(badania CA 125 raz na rok), średniego ryzyka (3-4 badań
CA 125 rocznie) oraz wysokiego ryzyka (kwalifikowane do
USG przezpochwowej)

• wysoka swoistość diagn. (99,7 %) algorytmu stężeń CA

125 pozwala na zmniejszenie liczby operacji
wywiadowczych wykonanych celem wykrycia 1
przypadku raka jajnika

• połączenie algorytmu stężenia CA 125 (badanie I rzutu) i

badań ultrasonograficznych (badanie II rzutu) posiada
czułość diagn. 78,6 %, swoistość 99,9 % i dodatnią
wartość predykcyjną dla wykrycia nowotworu 26,8 %

• komplementarne w stosunku do CA 125 oznaczenia

stężenia innych markerów nowotworowych

CA 125 - monitorowanie

• po leczeniu w założeniu radykalnym spadek stężenia do „normy”

• po leczeniu operacyjnym (zmniejszającym masę guza) i następowej

chemioterapii biologiczny półokres zaniku 20 dni a normalizacja
następująca do 90 dni od rozpoczęcia leczenia są wykładnikami dobrej
reakcji na leczenie i dobrym wskaźnikiem rokowniczym (3,1 krotnie
wyższa szansa przeżycia)

• zgodność w 87% pomiędzy zmianami stężenia antygenu a przebiegiem

choroby

• stężenie antygenu > 35 U/ml po zakończeniu terapii pierwszego rzutu

- dodatnia wartość predykcyjna 95% dla potwierdzenia obecności
resztkowego nowotworu,

• stężenie antygenu < 35 U/ml po zakończeniu terapii pierwszego rzutu

nie wyklucza u 50% chorych obecności nowotworu

CA 125 - monitorowanie

• u chorych po leczeniu operacyjnym proponowana wartość

odcinająca 15 U/ml - bardziej precyzyjna ocena progresji procesu
chorobowego

• stosunek stężenia CA 125 po chemioterapii / 4 tyg. po operacji <

0,1 wskaźnik korzystnej reakcji na leczenie, długie przeżycie

• utrzymujące się wysokie stężenie w trakcie chemioterapii wyrazem

złej reakcji na leczenie

• wzrost stężenia antygenu po leczeniu może wyprzedzać u ok. 70%

chorych objawy kliniczne progresji nawet do 1 roku (Me = 3 m-ce)

• utrzymujące się podwyższone stężenie antygenu pozwala

zrezygnować z operacji „second-look” dla stwierdzenia obecności
choroby, tylko u 50% z prawidłowym stężeniem antygenu stwierdza
się podczas operacji „second-look” całkowitą remisję

Rak jajnika - badania komplementarne do CA
125

CA 125

• CA 72 -4
• CA 15.3
• CASA
• OVX 1
• TPS
• M-CSF
• IL-6, sIL-2r
• HER-2/neu

Rak szyjki macicy

•

stanowi ok. 25 - 30% nowotworów narządu rodnego,

•

Jedna z najczęstszych przyczyn zgonów z powodu

nowotworów złośliwych w Polsce

•

wirus brodawczaka ludzkiego HPV uważany za główny

czynnik onkoogenny - infekcje HPV i HSV etiologicznym

czynnikiem ryzyka

•

75% stanowią raki płaskonabłonkowe, pozostałe to

gruczolakoraki, postacie mieszane, raki niezróżnicowane

Rak szyjki macicy - CEA

• pierwszy z markerów wykorzystywany w diagnostyce

biochemicznej u chorych na raka szyjki macicy

• wzmożona ekspresja CEA w tkance raka szyjki macicy u 60

– 70% chorych – brak istotnego znaczenia klinicznego

• podwyższone stężenie CEA w surowicy u 28 – 70% chorych

na raka szyjki macicy – częściej w gruczolakorakach –

wyraźna zależność od zaawansowania – zależność od

stopnia zróżnicowania nowotworu

• użyteczny marker w kontroli chorych po leczeniu

chirurgicznym – raczej komplementarnie do innych

markerów - wartość prognostyczna

Rak szyjki macicy – SCC-Ag

•

SCC-Ag - marker z wyboru dla raka szyjki macicy

•

zawartość antygenu w cytozlu komórek raka szyjki macicy 300

1500 razy wyższa aniżeli w prawidłowych komórkach nabłonka

gruczołowego

•

ekspresja zależna od stopnia zróżnicowania - najwyższa w dobrze

zróżnicowanych nowotworach

•

czułość diagn. SCC-Ag w stadium FIGO I - 30% w stadium FIGO

III/IV 80-90%; stężenie wykazuje zależność od stanu węzłów

chłonnych i głębokości nacieku

•

brak przydatności w badaniach przesiewowych i rozpoznawaniu

nowotworu; ew. diagnostyka różnicowa

Rak szyjki macicy – SCC-Ag

•

po chirurgicznym usunięciu nowotworu „normalizacja” stężenie po

7 dniach – zabieg radykalny

•

po radioterapii spadek stężenia następuje znacznie wolniej

•

w kontroli chorych po leczeniu celem wykrycia wznowy i/lub

przerzutów - wzrost stężenia markera wyprzedza u 50-60%

chorych o 2 do 5 miesięcy manifestację objawów klinicznych

reaktywizacji procesu chorobowego

•

dobry wskaźnik reakcji chorych na chemioterapię paliatywną –

spadek stężenia przy remisji u znacznego odsetka chorych

•

wartość prognostyczna wyjściowego stężenia

• CYFRA 21-1, TPA, TPS - mniejsza użyteczność diagnostyczna

aniżeli SCC-Ag

Rozwój trofoblastu

•

Zewnętrzna warstwa komórek zapłodnionego jaja (stadium

moruli) – trofoblast

•

Ok. 10 dnia trofoblast wnika do naczyń krwionośnych

intensywne namnażanie zanik granic

międzykomórkowych masa cytoplazmatyczna z

wieloma jądrami komórkowymi syncytiotrofoblast

•

Cytotrofoblast warstwa komórek pomiędzy

blastocystą i syncytiotrofoblastem

•

Ok. 13 dnia syncytiotrofoblast tworzy kosmki pierwotne,

następnie kosmki wtórne luźna mezenchyma,

cytotrofoblast, syncytiotrofoblast łożysko

Nowotwory trofoblastu

•

Diokles z Karystos

– podczas

poronienia – zwyrodnienie

torbielowate

•

Etius z Amidy (VI w. n.e)

–

zaśniad groniasty

•

Reinier de Graaf (XVII w)

–

torbiele tekaluteinowe przyczyną

rozwoju gronek w macicy

•

Marchand L. (1895 r.)

–

chorionepithelioma

– guz z

nabłonka pokrywającego kosmki

(?)

•

Li, Hertz, Spencer (1956 r.)

–

Methotrexat - chemioterapia

Zmiany rozrostowe

trofoblastu

•

Zaśniad groniasty całkowity

•

Zaśniad groniasty częściowy

Nowotwory trofoblastu

•

Zaśniad inwazyjny

•

Nabłoniak kosmówkowy

•

Przetrwała choroba

trofoblastyczna

Nabłoniak kosmówkowy – rak kosmówki

•

częstość występowania: 1 na 40 000 ciąż

•

rozwija się z trofoblastu jaja płodowego

•

makroskopowo – kruche guzki z ogniskami martwicy;

mikroskopowo - brak struktur kosmka (różnicowanie z

zaśniadem inwazyjnym)

•

czynniki ryzyka: ciąża, zaśniad groniasty, wiek > 40 lat,

poronienia samoistne, ciąża jajowodowa, mniejsza podaż

pełnowartościowego białka

•

przerzuty: płuca, OUN, wątroba, nerki, przewód pokarmowy

•

leczenie w zależności od zaawansowania: chemioterapia,

chirurgia, radioterapia

Rozrosty i nowotwory trofoblastu -

diagnostyka

Kompleksowa:

• objawy – krwawienia

• badania USG

• badania biochemiczne – hCG

• badania mikroskopowe ustalenie rozpoznania

Rozrosty i nowotwory trofoblastu

•

komórki syncytiotrofoblastu i cytotrofoblastu (?)

wytwarzają i uwalniają do krążenia

gonadotropinę

kosmówkową

•

stężenie

gonadotropiny kosmówkowej

w surowicy

krwi proporcjonalne do liczby żywych komórek

trofoblastu – masy trofoblastu

Gonadotropina kosmówkowa - hCG

Podstawowe funkcje:

•

utrzymanie ciałka żółtego i przekształcenie w ciałko żółte

ciążowe

•

regulacja wczesnego wydzielania testosteronu przez jądra

płodu

•

stymulowanie strefy płodowej nadnerczy

•

stymulowanie konwersji w łożysku androgenów w estrogeny

•

modulowanie aktywności immunosupresyjnej w okresie ciąży

hCG – zaśniad groniasty całkowity/częściowy

•

istotnie wyższe aniżeli w pojedynczej ciąży prawidłowej

stężenie całkowitego hCG i holo-hCG – jednak częściowo

nakładające się zakresy wahań stężenia

•

istotnie wyższe stężenie podjednostek



-hCG i



-hCG – z

przewagą tej ostatniej

•

wzrost odsetkowej zawartości zubożonej



-hCG i hCG – większy

aniżeli w ciąży

•

zmiany w składzie komponenty węglowodanowej –

różnorodność form molekularnych

•

oznaczenie w moczu fragmentu rdzeniowego



-HCG może być

pomocne u chorych z niskim stężeniem hCG (u ok. 55%

podwyższone stężenie w moczu)

hCG – zaśniad groniasty całkowity/częściowy

Wskazania do wdrożenia chemioterapii po
operacyjnym usunięciu zaśniadu groniastego:

• stężenie hCG utrzymujące się powyżej wartości odcinającej

(5,0 mIU/ml) po 16 tygodniach od operacji

• wzrost stężenia hCG

• utrzymujące się plateau stężenia

hCG – rak kosmówki

• stężenie hCG proporcjonalne do wielkości guza – 10

– 10

(1 mm

) komórek nowotworowych odpowiada przyrost

stężenia o 1000 mUI/ml

• stężenie istotnie wyższe aniżeli w ciąży prawidłowej oraz w

zaśniadzie groniastym (5 000 – 1 000 000 mIU/ml), wysoka

czułość diagnostyczna – bliska 100%

• dodatnia wartość predykcyjna hCG > 83 000 mUI/ml wynosi

100% dla potwierdzenia obecności raka kosmówki

• istotnie wyższe stężenie podjednostki



-hCG – różnicowanie

z zaśniadem groniastym

• istotnie wyższa odsetkowa zawartość



-hCG w stosunku do

holo-hCG (niski stopień dojrzałości raka)

hCG – rak kosmówki

• monitorowanie chemioterapii – ocena reakcji na leczenie

-spadek stężenia wykładnikiem remisji, utrzymujące się

wysokie stężenie – zła reakcja na leczenie, stabilizacja,

progresja procesu chorobowego

• po I kursie chemioterapii możliwy wzrost stężenia hCG –

zwiększone uwalnianie hormonu z ginących komórek lub

efekt nasilonego różnicowania cytotrfofoblastu do

syncytiotrofoblastu

• systematyczne badania hCG - o zmniejszającej się

częstotliwości - w kontroli chorych po chemioterapii

• stężenie hCG > 40 000 mIU/ml – niezależny wskaźnik

prognostyczny – zwiększone prawdopodobieństwo

krótszego przeżycia chorych

Rak piersi - najczęstszy nowotwór złośliwy u kobiet,

najczęstsza przyczyna zgonów z powodu nowotworu

•

rak piersi w wywiadzie

•

obciążenia rodzinne

•

czynniki dziedziczne (BRCA1,

BRCA2)

•

czynniki hormonalne

•

wiek

•

najczęstsze postacie:

naciekający rak przewodowy ,

rak zrazikowy

•

szerzy się drogą chłonną,

krwionośną i poprzez

naciekanie

•

rak piersi jest chorobą

przewlekłą, ogólnoustrojową,

wymagającą leczenia

systemowego

Fenotypy ER/PR w raku piersi:

rozkład fenotypów ER-/PR- ER-/PR+ ER+/PR-
ER+/PR+

przed menopauzą 22% 12% 13%
52%
po menopauzie 23% 1% 35%
41%

) P

)

) P

(-)

) P

R (

) P

(-)

odpowiedź na leczenie
hormonalne:

Krążące markery nowotworowe

•

CEA

•

MCA

•

CA 15-3

•

CA 27.29

•

CA 549

•

CA 72-4

•

TPA

•

TPS

•

CYFRA 21-1

Rak piersi

•

cząsteczki

adhezyjne

• czynniki wzrostu
• receptory dla
czynników

wzrostu

CEA

• stężenie nie zależy od ekspresji receptorów hormonalnych

CEA

7,3 –17,2% chorych zakwalifikowanych do operacji

CEA

55-61% chorych zdyskwalifikowanych od lecz.

chirurgicznego

• CEA prediktor gorszego rokowania

prawdopodobieństwo bezobjawowego przeżycia 1 roku



prawidłowy poziom CEA - 0,90



podwyższony poziom CEA - 0,65

CA 15-3

•

stężenie nie zależy od wieku , płci

•

miernie podwyższone stężenie



mastopatia



gruczolakowłókniaki



schorzenia wątroby, płuc



niewydolność nerek



ciąża - u ok. 34% / stężenie do 80 U/ml /

13-16%

wartość odcinająca : 30 U/ml

CA 15.3 u chorych na raka piersi



brak zależności stężenia markera od:

PS, okresu menopauzalnego, st. złośliwości;

stanu ER, PR



czułość diagnostyczna CA 15.3: 27- 50% /Jotti,
van Dalen, Ławicki/



korelacja pomiędzy stężeniem CA 15-3 a odpowiedzią na
leczenie chemiczne: 66% z CR ; 73% z NC bz ; 80% z PD



CA 15.3 wyprzedza kliniczne lub radiologiczne objawy
reaktywizacji procesu nowotworowego o 2 – 9 miesięcy



mediana czasu do potwierdzenia radiologicznego
przerzutów: 4 vs. 36 miesięcy - u chorych nie
leczonych i z wdrożonym leczeniem



u chorych z przerzutami do kośćca stęż. CA 15.3 wyższe
aniżeli bez przerzutów; stęż. zależy od ilości ognisk
przerzutowych



DWP = 63% dla potwierdzenia przerzutów do kośćca; UWP

= 77% / Yildiz 04 /



CA 15.3 > 30 U/ml - niekorzystny czynniki rokowniczy



niezależny od wielkości guza oraz stanu węzłów chłonnych
czynnik prognostyczny /Duffy 2000/

CA 15-3 nieswoisty narządowo

Rak:

CYFRA 21-1

 brak zależności stężenia od: wieku, obecności

receptorów

hormonalnych

 stężenie wykazuje zależność:

 od wielkości guza,
 zajętych węzłów chłonnych pachowych
 obecności odległych przerzutów

 Czułość diagnostyczna: 26-32%;
 zależność od zaawansowania:

I i II st. – 10%; III st. – 22-32%; IV st. 41-60% ;

Indukcja angiogenezy nowotworów:

 hipoksja – komórki nowotworowe wydzielają

VEGF

podziały komórkowe

śródbłonka

 mutacja genów supresorowych i onkogenów

prowadzących do powstania tzw. fenotypu
angiogennego

VEGF - naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu

•

wiąże się z receptorami na powierzchni komórek śródbłonka
sąsiadujących naczyń i stymuluje powstawanie nowych
kapilar

•

pełni rolę w utrzymaniu wytworzonej w ten sposób sieci
naczyń krwionośnych guza

nowa sieć naczyniowa zapewnia:

 dowóz tlenu i składników odżywczych dla guza
 umożliwia migrację komórek nowotworowych z guza
pierwotnego i tworzenie przerzutów odległych

prawidłowa

nowotworowa

Komórki

HER-2

• nadkespresja HER2 u 20-30% chorych na raka

piersi

przed menopauzą – 26,4% , po

menopauzie – 36,1%

Grupa chorych operowanych:

•

odwrotna zależność

pomiędzy stanem

receptorów hormonalnych

a nadeskpresją HER-2

• zależność od stopnia
złośliwości:

Gx, G1, G2 – 10, 4%, G3-
31,5%

• zależność od wielkości guza:

T1 – 20,9%; T2 –

34,8; T3 – 66,7%

• nadekspresja – prediktor odległych przerzutów
• niezależny czynnik prognostyczny w grupie z
przerzutami

do węzłów chłonnych

sHER2

domena zewnątrzkomórkowa receptora (ECD) / białko

p 105

Wartość odcinająca :

15 ng/ml

sHER2 8 - 16% chorych na raka piersi w I – III st.

zaawansowania

sHER2 51 - 75% chorych z obecnymi przerzutami

Zależność pomiędzy wyjściowym stężeniem sHER-2 a:

 stężeniem Ca 15-3 ( r = 0,39)
 prawdopodobieństwem nowotworu drugiej piersi
 prawdopodobieństwem wznowy miejscowej
 czasem przeżycia bezobjawowego



Prognostyczna wartość sHER-2 przed leczeniem operacyjnym -
tylko w grupie chorych z zajętymi węzłami chłonnymi



Istotnie krótsze przeżycie całkowite stwierdza się u chorych z
sHER-2 przed rozpoczęciem chemioterapii w porównaniu
do chorych z niskim poziomem białka p105. Niezależny
czynnik prognostyczny.

użyteczność diagnostyczna sHER-



u chorych bez ekspresji HER-2 przed leczeniem może
dojść do rozwoju podwyższonego stężenia sHER-2
podczas badań kontrolnych po leczeniu



sHER-2 po operacji może być wykładnikiem obecności
mikroprzerzutów



czułość diagn. oznaczeń sHER2 + CEA + CA 15 3 - celem
wykrycia reaktywizacji procesu nowotworowego wynosi
76%, przy swoistości diagn. 100%



ok. 80-90% zgodność zmian stężenia sHER-2 z

przebiegiem klinicznym u chorych na raka piersi w

trakcie uzupełniającej hormono- i chemioterapii



monitorowanie leczenia trastuzumabem /Herceptyną/

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
2009 4d kurs ppt
2009 4a kurs ppt
2009 2 kurs ppt
2009 3 kurs ppt
2009 2 kurs ppt
2009 4c kurs
PORTFEL INWESTYCYJNY ĆWICZENIA 2009 REGUŁY I WPROWADZENIE PPT
1 PRZECH urz pomiarowe 18 02 2009 KOMPLETid 9649 ppt
2009 4c kurs
zapotrzebowanie ustroju na skladniki odzywcze 12 01 2009 kurs dla pielegniarek (2)
4b ppt
download Prawo PrawoAW Prawo A W sem I rok akadem 2008 2009 Prezentacja prawo europejskie, A W ppt
2009 04 08 POZ 06id 26791 ppt
Choroba niedokrwienna serca ppt 2009 ppt
Kurs Rysunku MANGA 7 2009
11.02 Siwiec-Barcik - Niewydolność oddechowa, MEDYCZNE -materiały z kursów, PACJENT WENTYLOWANY MECH
zywienie w chorobach ukladu krazenia 2009 I mgr ppt

więcej podobnych podstron

2009 4b kurs ppt

Document Outline