Markery nowotworowe w diagnostyce biochemicznej chorych na nowotwory narządu rodnego

Rak jajnika

•

największa częstość zachorowań po 50 r.ż.

(po menopauzie),

•

zasadniczo brak charakterystycznych

objawów we wczesnych stadiach,

•

ok. 75 % raków rozpoznawanych w

stadium III i IV

•

odsetek przeżyć 5-cio letnich ok. 40%

•

ok. 5% nowotwory germinalne

•

80 - 90% nowotwory wywodzące się z

nabłonka pokrywającego jajnik i z

podścieliska, w tym:

- surowicze 46%

- śluzowe 37%

- endometrioidalne 7%

- jasnokomórkowe 3%

- niezróżnicowane 2%

- pozostałe 5%

Rak jajnika - rozpoznawanie

• badanie fizykalne

miednicy

• oznaczenie stężenia CA

125

• USG przezbrzuszne

względnie
przezpochwowe

• laparoskopia/laparatomia

• badanie mikroskopowe

materiału komórkowego

• dokładność diagn.:

badania fizykalnego

- 76 %, CA 125 -
77%, USG - 74%

• dodatni wynik

trzech badań -
czułość diagn. -
62%, swoistość -
92%, dodatnia
wartość predykcyjna
- 86%

Rak jajnika - wczesne wykrywanie – grupy

wysokiego ryzyka

•

grupa wysokiego zagrożenia: kobiety po 50 r. życia (po

menopauzie)

•

czułość (60 - 80%) i swoistość (42 - 82%) diagnostyczna

wyników oznaczeń CA 125 oraz dodatnia wartość predykcyjna

(<10%) zbyt niskie

•

optymalizacja efektywności przez przyjęcie dla CA 125

wartości odcinającej równej 30 U/ml

•

kompleks badań : CA 125, badanie fizykalne, USG

•

algorytm diagnostyczny z wykorzystaniem dynamiki zmian

stężenia CA 125

Rak jajnika - wczesne wykrywanie –

kinetyka zmian stężenia CA 125

• im wyższe wartości

współczynnika

nachyleniowego równania

regresji, - wyznaczonego

na podstawie 3 kolejnych

pomiarów CA 125 - to tym

większe ryzyko raka

jajnika

• czułość diagn. - 85 %

• swoistość diagn. 99,7%

• dodatnia wartość

predykcyjna 16%

Rak jajnika - wczesne wykrywanie -

algorytm

• możliwość wyodrębnienia grupy kobiet o małym ryzyku

(badania CA 125 raz na rok), średniego ryzyka (3-4 badań
CA 125 rocznie) oraz wysokiego ryzyka (kwalifikowane do
USG przezpochwowej)

• wysoka swoistość diagn. (99,7 %) algorytmu stężeń CA

125 pozwala na zmniejszenie liczby operacji
wywiadowczych wykonanych celem wykrycia 1
przypadku raka jajnika

• połączenie algorytmu stężenia CA 125 (badanie I rzutu) i

badań ultrasonograficznych (badanie II rzutu) posiada
czułość diagn. 78,6 %, swoistość 99,9 % i dodatnią
wartość predykcyjną dla wykrycia nowotworu 26,8 %

• komplementarne w stosunku do CA 125 oznaczenia

stężenia innych markerów nowotworowych

CA 125 - monitorowanie

• po leczeniu w założeniu radykalnym spadek stężenia do „normy”

• po leczeniu operacyjnym (zmniejszającym masę guza) i następowej

chemioterapii biologiczny półokres zaniku 20 dni a normalizacja
następująca do 90 dni od rozpoczęcia leczenia są wykładnikami dobrej
reakcji na leczenie i dobrym wskaźnikiem rokowniczym (3,1 krotnie
wyższa szansa przeżycia)

• zgodność w 87% pomiędzy zmianami stężenia antygenu a przebiegiem

choroby

• stężenie antygenu > 35 U/ml po zakończeniu terapii pierwszego rzutu

- dodatnia wartość predykcyjna 95% dla potwierdzenia obecności
resztkowego nowotworu,

• stężenie antygenu < 35 U/ml po zakończeniu terapii pierwszego rzutu

nie wyklucza u 50% chorych obecności nowotworu

CA 125 - monitorowanie

• u chorych po leczeniu operacyjnym proponowana wartość

odcinająca 15 U/ml - bardziej precyzyjna ocena progresji procesu
chorobowego

• stosunek stężenia CA 125 po chemioterapii / 4 tyg. po operacji <

0,1 wskaźnik korzystnej reakcji na leczenie, długie przeżycie

• utrzymujące się wysokie stężenie w trakcie chemioterapii wyrazem

złej reakcji na leczenie

• wzrost stężenia antygenu po leczeniu może wyprzedzać u ok. 70%

chorych objawy kliniczne progresji nawet do 1 roku (Me = 3 m-ce)

• utrzymujące się podwyższone stężenie antygenu pozwala

zrezygnować z operacji „second-look” dla stwierdzenia obecności
choroby, tylko u 50% z prawidłowym stężeniem antygenu stwierdza
się podczas operacji „second-look” całkowitą remisję

Rak szyjki macicy

•

stanowi ok. 25 - 30% nowotworów narządu rodnego,

•

Jedna z najczęstszych przyczyn zgonów z powodu

nowotworów złośliwych w Polsce

•

wirus brodawczaka ludzkiego HPV uważany za główny

czynnik onkoogenny - infekcje HPV i HSV etiologicznym

czynnikiem ryzyka

•

75% stanowią raki płaskonabłonkowe, pozostałe to

gruczolakoraki, postacie mieszane, raki niezróżnicowane

Rak szyjki macicy - CEA

• pierwszy z markerów wykorzystywany w diagnostyce

biochemicznej u chorych na raka szyjki macicy

• wzmożona ekspresja CEA w tkance raka szyjki macicy u 60

– 70% chorych – brak istotnego znaczenia klinicznego

• podwyższone stężenie CEA w surowicy u 28 – 70% chorych

na raka szyjki macicy – częściej w gruczolakorakach –

wyraźna zależność od zaawansowania – zależność od

stopnia zróżnicowania nowotworu

• użyteczny marker w kontroli chorych po leczeniu

chirurgicznym – raczej komplementarnie do innych

markerów - wartość prognostyczna

Rak szyjki macicy – SCC-Ag

•

SCC-Ag - marker z wyboru dla raka szyjki macicy

•

zawartość antygenu w cytozlu komórek raka szyjki macicy 300

1500 razy wyższa aniżeli w prawidłowych komórkach nabłonka

gruczołowego

•

ekspresja zależna od stopnia zróżnicowania - najwyższa w dobrze

zróżnicowanych nowotworach

•

czułość diagn. SCC-Ag w stadium FIGO I - 30% w stadium FIGO

III/IV 80-90%; stężenie wykazuje zależność od stanu węzłów

chłonnych i głębokości nacieku

•

brak przydatności w badaniach przesiewowych i rozpoznawaniu

nowotworu; ew. diagnostyka różnicowa

Rak szyjki macicy – SCC-Ag

•

po chirurgicznym usunięciu nowotworu „normalizacja” stężenie po

7 dniach – zabieg radykalny

•

po radioterapii spadek stężenia następuje znacznie wolniej

•

w kontroli chorych po leczeniu celem wykrycia wznowy i/lub

przerzutów - wzrost stężenia markera wyprzedza u 50-60%

chorych o 2 do 5 miesięcy manifestację objawów klinicznych

reaktywizacji procesu chorobowego

•

dobry wskaźnik reakcji chorych na chemioterapię paliatywną –

spadek stężenia przy remisji u znacznego odsetka chorych

•

wartość prognostyczna wyjściowego stężenia

• CYFRA 21-1, TPA, TPS - mniejsza użyteczność diagnostyczna

aniżeli SCC-Ag

Rozwój trofoblastu

•

Zewnętrzna warstwa komórek zapłodnionego jaja (stadium

moruli) – trofoblast

•

Ok. 10 dnia trofoblast wnika do naczyń krwionośnych

intensywne namnażanie zanik granic

międzykomórkowych masa cytoplazmatyczna z

wieloma jądrami komórkowymi syncytiotrofoblast

•

Cytotrofoblast warstwa komórek pomiędzy

blastocystą i syncytiotrofoblastem

•

Ok. 13 dnia syncytiotrofoblast tworzy kosmki pierwotne,

następnie kosmki wtórne luźna mezenchyma,

cytotrofoblast, syncytiotrofoblast łożysko

Nowotwory trofoblastu

•

Diokles z Karystos

– podczas

poronienia – zwyrodnienie

torbielowate

•

Etius z Amidy (VI w. n.e)

–

zaśniad groniasty

•

Reinier de Graaf (XVII w)

–

torbiele tekaluteinowe przyczyną

rozwoju gronek w macicy

•

Marchand L. (1895 r.)

–

chorionepithelioma

– guz z

nabłonka pokrywającego kosmki

(?)

•

Li, Hertz, Spencer (1956 r.)

–

Methotrexat - chemioterapia

Zmiany rozrostowe

trofoblastu

•

Zaśniad groniasty całkowity

•

Zaśniad groniasty częściowy

Nowotwory trofoblastu

•

Zaśniad inwazyjny

•

Nabłoniak kosmówkowy

•

Przetrwała choroba

trofoblastyczna

Nabłoniak kosmówkowy – rak kosmówki

•

częstość występowania: 1 na 40 000 ciąż

•

rozwija się z trofoblastu jaja płodowego

•

makroskopowo – kruche guzki z ogniskami martwicy;

mikroskopowo - brak struktur kosmka (różnicowanie z

zaśniadem inwazyjnym)

•

czynniki ryzyka: ciąża, zaśniad groniasty, wiek > 40 lat,

poronienia samoistne, ciąża jajowodowa, mniejsza podaż

pełnowartościowego białka

•

przerzuty: płuca, OUN, wątroba, nerki, przewód pokarmowy

•

leczenie w zależności od zaawansowania: chemioterapia,

chirurgia, radioterapia

Rozrosty i nowotwory trofoblastu

•

komórki syncytiotrofoblastu i cytotrofoblastu (?)

wytwarzają i uwalniają do krążenia

gonadotropinę

kosmówkową

•

stężenie

gonadotropiny kosmówkowej

w surowicy

krwi proporcjonalne do liczby żywych komórek

trofoblastu – masy trofoblastu

Gonadotropina kosmówkowa - hCG

Podstawowe funkcje:

•

utrzymanie ciałka żółtego i przekształcenie w ciałko żółte

ciążowe

•

regulacja wczesnego wydzielania testosteronu przez jądra

płodu

•

stymulowanie strefy płodowej nadnerczy

•

stymulowanie konwersji w łożysku androgenów w estrogeny

•

modulowanie aktywności immunosupresyjnej w okresie ciąży

hCG – zaśniad groniasty całkowity/częściowy

•

istotnie wyższe aniżeli w pojedynczej ciąży prawidłowej

stężenie całkowitego hCG i holo-hCG – jednak częściowo

nakładające się zakresy wahań stężenia

•

istotnie wyższe stężenie podjednostek



-hCG i



-hCG – z

przewagą tej ostatniej

•

wzrost odsetkowej zawartości zubożonej



-hCG i hCG – większy

aniżeli w ciąży

•

zmiany w składzie komponenty węglowodanowej –

różnorodność form molekularnych

•

oznaczenie w moczu fragmentu rdzeniowego



-HCG może być

pomocne u chorych z niskim stężeniem hCG (u ok. 55%

podwyższone stężenie w moczu)

hCG – rak kosmówki

• stężenie hCG proporcjonalne do wielkości guza – 10

– 10

(1 mm

) komórek nowotworowych odpowiada przyrost

stężenia o 1000 mUI/ml

• stężenie istotnie wyższe aniżeli w ciąży prawidłowej oraz w

zaśniadzie groniastym (5 000 – 1 000 000 mIU/ml), wysoka

czułość diagnostyczna – bliska 100%

• dodatnia wartość predykcyjna hCG > 83 000 mUI/ml wynosi

100% dla potwierdzenia obecności raka kosmówki

• istotnie wyższe stężenie podjednostki



-hCG – różnicowanie

z zaśniadem groniastym

• istotnie wyższa odsetkowa zawartość



-hCG w stosunku do

holo-hCG (niski stopień dojrzałości raka)

hCG – rak kosmówki

• monitorowanie chemioterapii – ocena reakcji na leczenie

-spadek stężenia wykładnikiem remisji, utrzymujące się

wysokie stężenie – zła reakcja na leczenie, stabilizacja,

progresja procesu chorobowego

• po I kursie chemioterapii możliwy wzrost stężenia hCG –

zwiększone uwalnianie hormonu z ginących komórek lub

efekt nasilonego różnicowania cytotrfofoblastu do

syncytiotrofoblastu

• systematyczne badania hCG - o zmniejszającej się

częstotliwości - w kontroli chorych po chemioterapii

• stężenie hCG > 40 000 mIU/ml – niezależny wskaźnik

prognostyczny – zwiększone prawdopodobieństwo

krótszego przeżycia chorych

Rak piersi - najczęstszy nowotwór złośliwy u kobiet,

najczęstsza przyczyna zgonów z powodu nowotworu

•

rak piersi w wywiadzie

•

obciążenia rodzinne

•

czynniki dziedziczne (BRCA1,

BRCA2)

•

czynniki hormonalne

•

wiek

•

najczęstsze postacie:

naciekający rak przewodowy ,

rak zrazikowy

•

szerzy się drogą chłonną,

krwionośną i poprzez

naciekanie

•

rak piersi jest chorobą

przewlekłą, ogólnoustrojową,

wymagającą leczenia

systemowego

Fenotypy ER/PR w raku piersi:

rozkład fenotypów ER-/PR- ER-/PR+ ER+/PR-
ER+/PR+

przed menopauzą                22%           12%           13%
        52%
po menopauzie                    23%              1%           35%
        41%

) P

)

) P

(-)

) P

R (

) P

(-)

odpowiedź na leczenie
hormonalne:

Krążące markery nowotworowe

•

CEA

•

MCA

•

CA 15-3

•

CA 27.29

•

CA 549

•

CA 72-4

•

TPA

•

TPS

•

CYFRA 21-1

Rak piersi

•

cząsteczki

adhezyjne

• czynniki wzrostu
• receptory dla
czynników

wzrostu

CEA

• stężenie nie zależy od ekspresji receptorów hormonalnych

CEA

7,3 –17,2% chorych zakwalifikowanych do operacji

CEA

55-61% chorych zdyskwalifikowanych od lecz.

chirurgicznego

• CEA prediktor gorszego rokowania

prawdopodobieństwo bezobjawowego przeżycia 1 roku



prawidłowy poziom CEA - 0,90



podwyższony poziom CEA - 0,65

CA 15-3

•

stężenie nie zależy od wieku , płci

•

miernie podwyższone stężenie



mastopatia



gruczolakowłókniaki



schorzenia wątroby, płuc



niewydolność nerek



ciąża - u ok. 34% / stężenie do 80 U/ml /

13-16%

wartość odcinająca : 30 U/ml



korelacja pomiędzy stężeniem CA 15-3 a odpowiedzią na
leczenie chemiczne: 66% z CR ; 73% z NC bz ; 80% z PD



CA 15.3 wyprzedza kliniczne lub radiologiczne objawy
reaktywizacji procesu nowotworowego o 2 – 9 miesięcy



mediana czasu do potwierdzenia radiologicznego
przerzutów: 4 vs. 36 miesięcy - u chorych nie
leczonych i z wdrożonym leczeniem



u chorych z przerzutami do kośćca stęż. CA 15.3 wyższe
aniżeli bez przerzutów; stęż. zależy od ilości ognisk
przerzutowych



DWP = 63% dla potwierdzenia przerzutów do kośćca; UWP

= 77% / Yildiz 04 /



CA 15.3 > 30 U/ml - niekorzystny czynniki rokowniczy



niezależny od wielkości guza oraz stanu węzłów chłonnych
czynnik prognostyczny /Duffy 2000/

Indukcja angiogenezy nowotworów:

 hipoksja – komórki nowotworowe wydzielają

VEGF

podziały komórkowe

śródbłonka

 mutacja genów supresorowych i onkogenów

prowadzących do powstania tzw. fenotypu
angiogennego

VEGF - naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu

•

wiąże się z receptorami na powierzchni komórek śródbłonka
sąsiadujących naczyń i stymuluje powstawanie nowych
kapilar

•

pełni rolę w utrzymaniu wytworzonej w ten sposób sieci
naczyń krwionośnych guza

nowa sieć naczyniowa zapewnia:

 dowóz  tlenu  i  składników   odżywczych  dla  guza
 umożliwia migrację komórek nowotworowych  z  guza
pierwotnego i  tworzenie  przerzutów  odległych

HER-2

• nadkespresja HER2 u 20-30% chorych na raka

piersi

przed menopauzą – 26,4% , po

menopauzie – 36,1%

Grupa chorych operowanych:

•

odwrotna zależność

pomiędzy stanem

receptorów hormonalnych

a nadeskpresją HER-2

• zależność od stopnia
złośliwości:

Gx, G1, G2 – 10, 4%, G3-
31,5%

• zależność od wielkości guza:

T1 – 20,9%; T2 –

34,8; T3 – 66,7%

•  nadekspresja – prediktor odległych przerzutów
•  niezależny czynnik prognostyczny w grupie z
przerzutami

do węzłów chłonnych

sHER2

domena zewnątrzkomórkowa receptora (ECD) / białko

p 105

Wartość odcinająca :

15 ng/ml

sHER2 8 - 16% chorych na raka piersi w I – III st.

zaawansowania

sHER2 51 - 75% chorych z obecnymi przerzutami

Zależność pomiędzy wyjściowym stężeniem sHER-2 a:

 stężeniem Ca 15-3      ( r = 0,39)
 prawdopodobieństwem  nowotworu  drugiej  piersi
 prawdopodobieństwem  wznowy  miejscowej
 czasem  przeżycia  bezobjawowego



Prognostyczna wartość sHER-2 przed leczeniem operacyjnym -
tylko w grupie chorych z zajętymi węzłami chłonnymi



Istotnie krótsze przeżycie całkowite stwierdza się u chorych z
sHER-2 przed rozpoczęciem chemioterapii w porównaniu
do chorych z niskim poziomem białka p105. Niezależny
czynnik prognostyczny.

użyteczność diagnostyczna sHER-



u chorych bez ekspresji HER-2 przed leczeniem może
dojść do rozwoju podwyższonego stężenia sHER-2
podczas badań kontrolnych po leczeniu



sHER-2 po operacji może być wykładnikiem obecności
mikroprzerzutów



czułość diagn. oznaczeń sHER2 + CEA + CA 15 3 - celem
wykrycia reaktywizacji procesu nowotworowego wynosi
76%, przy swoistości diagn. 100%



ok. 80-90% zgodność zmian stężenia sHER-2 z

przebiegiem klinicznym u chorych na raka piersi w

trakcie uzupełniającej hormono- i chemioterapii



monitorowanie leczenia trastuzumabem /Herceptyną/

Document Outline