Leki przeciwzakrzepowe, fibrynolityczne

i hamujące czynność płytek

Powikłania zakrzepowo

zatorowe

W powstawaniu zakrzepicy uczestniczą:

Płytki krwi
Śródbłonek naczyń
Osoczowe czynniki krzepnięcia



Zakrzepica tętnicza- płytki krwi



Zakrzepica żylna- osoczowe czynniki krzepnięcia i
fibrynolizy



Zakrzepica wewnątrzsercowa- oba te czynniki

W terapii stanów zakrzepowo-

zatorowych stosuje się:



Leki przeciwzakrzepowe
(antykoagulanty)



Leki hamujące zlepność i agregację
płytek krwi



Leki fibrynolityczne

Leki

przeciwzakrzepowe

Wskazania do stosowania



Stany zakrzepowo- zatorowe (świeży zawał
mięśnia sercowego, zator tętnicy płucnej
zakrzepy i zatory tętnic obwodowych,
zakrzepowe zapalenie żył)



Profilaktyka powikłań zakrzepowo-
zatorowych

1. Antagoniści wit. K

• Antagonistami wit. K są pochodne 4- hydroksykumaryny i indanu 1,3-

dionu.

Działanie:

 Antykoagulanty typu 4- hydroksykumaryny przeszkadzają w

biosyntezie 4 proenzymów: protrombiny (II) oraz czynników
krzepnięcia: VII, IX, X

 Hamują one zależną od wit. K karboksylację reszty kwasu

glutaminowego w pozycji γ.

 Reakcji karboksylacji towarzyszy przekształcenie wit. K w jej epoksyd.
 Aby reakcja karboksylacji mogła być kontynuowana niezbędna jest

redukcja epoksydu wit. K do wit.K., którą katalizuje enzym- reduktaza
epoksydu wit.K.

 Hydroksykumaryny mogą wiązać się z tym enzymem

elektrostatycznie (grupa OH) i hydrofobowo (reszta R).

 Poprzez nukleofilowy atak enzymu na pozycję 2 kumaryny, enzym

zostaje nieodwracalnie inaktywowany.

 Istnieje duża liczba doustnych antykoagulantów typu 4-

hydroksykumaryny. W Polsce i w krajach europejskich najczęściej
stosowany jest acenokumarol.

Antagoniści wit. K cd.

Acenocoumarol

(ACENOKUMAROL,

SINTROM, SYNCUMAR)

•

Szybko wchłania się z przewodu
pokarmowego

•

Biologiczny okres półtrwania wynosi 24
h, a maksymalne działanie trwa 36-
48h.

•

Pełny powrót do prawidłowych wartości
krzepnięcia krwi następuje dopiero po
2-3 dniach od podania ostatniej dawki

Zastosowanie:


Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich



Profilaktyka powstawania zatorów



Przebyte operacje naczyniowe



Leczenie uważa się za skuteczne gdy
zawartość protrombiny zostanie
zmniejszona do 20-40% normy.

2. Heparyna i leki heparynopodobne



Heparyna jest naturalnym czynnikiem przeciwkrzepliwy, stale
występującym we krwi.



Wytwarzana jest przez komórki tuczne wątroby, płuc, ścian naczyń
krwionośnych i tkanki łącznej.



Jest mieszaniną oligosacharydów, wykazujących ładunek ujemny.
Jedna cząsteczka składa się z 8-15 podjednostek disacharydowych.



Wychwytywana jest przez makrofagi i komórki śródbłonka naczyń.
Powoduje to zwiększenie ujemnego ładunku powierzchni ścian
naczyń, co zapobiega tworzeniu przyściennych zakrzepów.

Działanie:


Hamuje pośrednio krzepnięcie krwi poprzez aktywację kofaktora
osoczowego- antytrombiny III (ATIII).



AT III i kompleks AT III- heparyna hamują działanie przede wszystkim
trombiny i czynnika Xa, a ponad to czynników IXa, Xia, XIIa i VIIa oraz
kalikreiny, plazminy i urokinazy.



Neutralizuje działanie trombiny i hamuje jej tworzenie  do
hamowania tworzenia stosowane są mniejsze dawki (30-40 razy), co
stanowi podstawę do stosowania heparyny w profilaktyce zakrzepów.
W wyższych dawkach hamuje także agregację trombocytów.

Heparyna i leki heparynopodobne

• Heparynę stosuje się parenteralnie ( dożylnie, podskórnie, drogą

wziewną).

• Działanie przeciwzakrzepowe jest szybkie ale krótkotrwałe (2-4h).
• Metabolizowana jest w wątrobie przy udziale enzymu heparynazy do

uroheparyny o małej aktywności biologicznej, która jest następnie
eliminowana przez nerki.

• W lecznictwie stosuje się sól sodową ( HEPARIN, HEPARINUM, NATRIUM

HEPARIN) i sól wapniową ( CALCIPARINE, HEPARIN CALCIUM, HEPARIN
DEPOT)

Objawy niepożądane:

• Krwawienia ( należy przerwać podawanie)
• Alergie
• małopłytkowość

Przy przedawkowaniu podaje się siarczan protaminy. Jest mieszanina
peptydów i dzięki obecności argininy i lizyny, wykazuje ładunek
dodatni, blokuje matrycę heparynową i tym samym kinetyczna
kontrola reakcji między trombiną i antytrombiną zostaje przywrócona.

Heparyna i leki heparynopodobne

• Ostatnio wytwarzane są heparyny zwane heparynami

małocząsteczkowymi.

• Działają one silniej przeciwzakrzepowo, wykazują dłuższy

biologiczny okres półtrwania i mają lepszą biodostępność.

Należą do nich:

• Enoksyparyna
• Nadroparyna
• Certoparyna
• Tinzaparyna
• Dalteparyna
• Parnaparyna
• Rewiparyna
• Ardeparyna

Antytrombina III

• Fizjologiczny inhibitor krzepnięcia
• Hamuje działanie trombiny oraz czynników

krzepnięcia IX, X, XI, XII

• Uaktywnia działanie heparyny jako

antykoagulantu

• Otrzymywana jest z osocza zdrowych dawców

krwi

Zastosowanie:

• Wrodzone i nabyte niedobory antytrombiny III

Sulodeksyd

• Glikozaminoglikan o działaniu przeciwzakrzepowym w obrębie

naczyń tętniczych i żylnych

• Hamuje czynniki krzepnięcia zwłasza Xa.
• Ze względu na niewielki stopień reakcji z trombiną praktycznie nie

występuje uogólniona reakcja przeciwkrzepliwa.

• Hamuje agregację płytek
• Aktywuje układ fibrynolityczny, ściany naczyń i krążącej krwi.
• Obniża lepkość krwi i normalizuje stężenie lipidów poprzez

aktywacją lipazy lipoproteinowe.

Zastosowanie:

• Schorzenie naczyń tętniczych i żylnych przebiegających z

podwyzszonym ryzykiem zakrzepicy

3. Bezpośrednie inhibitory trombiny

• Inhibitorem trombiny jest hirudyna.

Wady:

1. Należy podawać ją parenteralnie
2. Wiązanie hirudyna- trombina jest tak silne, że

utworzony kompleks jest nieodwracalny ( brak
antidotum)

Dezyrudyna

• Rekombinowana hirudyna
• Stosowana w profilaktyce zakrzepicy pooperacyjnej
• Hamuje serynoproteazę trombiny bezpośrednio i selektywnie
• Może inaktywować zarówno wolną jak i związaną z włóknikiem

trombinę

• Zapobiega rozkładowi fibrynogenu do fibryny, a także

trombinozależnej aktywacji trombocytów

• Działanie hamujące krzepliwość nie jest zależne od krążącej

antytrombiny III i kofaktroa heparyny, dlatego może być
stosowana u pacjentów z niedoborem tych czynników

Przeciwwskazania:

• U pacjentów z aktywnym krwawieniem i/lub nieodwracalnymi

zaburzeniami krzepnięcia

• U pacjentów z uszkodzeniem nerek i wątroby
• U kobiet w ciąży
• U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem i podostrym

bakteryjnym zapaleniem wsierdzia

UWAGA! Działania niepożądane: zwiększenie wydzieliny z ran,

stwardnienie miejsca iniekcji, krwiaki, anemia, gorączka.

Leki trombolityczne i

zwiększające

fibrynolizę



Leki trombolityczne powodują przemianę
nieaktywnego plazminogenu w aktywną
plazminę, która rozpuszcza fibrynę
tworząc skrzep



Wskazaniem do stosowania jest świeży
zawał mięśnia sercowego, zator lub
zakrzepica żył i tętnic obwodowych

Streptokinaza

• Jest enzymem wytwarzanym przez paciorkowce β-hemolizujące.

Działanie:

• Streptokinaza (nieaktywna) i plazminogen tworzą kompleks (1:1).
• Kompleks ten dyfunduje do zakrzepu i przekształca w nim

plazminogen w plazminę (enzym proteolityczny i fibrynolityczny)

• Powstała w zakrzepie plazmina nie ulega neutralizacji przez

naturalnego inhibitora fibrynolizy- antyplazminę.

Zastosowanie:

• Zakrzepy żył głębokich kończyn i miednicy
• Zatory tętnicy płucnej
• W pierwszych 6 h zawału mięśnia sercowego

Streptokinaza cd.

• Streptokinaza stosowana jest w skojarzeniu z streptodornazą

w leczeniu miejscowym ran i zmian skórnych, wymagających
usunięcia skrzepów lub ropnych wydzielin

Streptodornaza

• Nukleaza wytwarzana przez paciorkowce

Działanie:

• Katalizuje depolimeryzację spolimeryzowanych

deoksyrybonukleoprotein, powodując upłynnienie lepkiej
nukleoproteiny martwych komórek

• Nie wpływa na komórki żywe

Anistreplaza



Jest acylowanym kompleksem strepokinazy i Lys-
plazminogenu, który jest nieaktywny, w skutek acylowania
centrum aktywnego enzymu



W ustroju ma miejsce powolna nieenzymatyczna deacylacja
prowadząca do aktywacji kompleksu



Powolna hydroliza warunkuje długi biologiczny okres
półtrwania ( ok. 70- 120 min) i utrzymywanie działania
przez 6-9 h.



Lys -plazminogen ułatwia wiązanie włókien skrzepu.



Streptokiznaza warunkuje przemianę plazminogenu w
plazminę, która warunkuje proces lizy skrzepu.

Urokinaza

• Jest trypsynopodobnym enzymem proteolitycznym, wytwarzanym

w nerkach.

• Do celów leczniczych otrzymuje się ją z moczu ludzkiego lub

metodą rekombinacji DNA

Działanie

• Aktywuje bezpośredni przemianę plazminogenu w plazminę
• Nie działa antygenowo

Zastosowanie

• Zakrzepy tętnicze i żylne

UWAGA!!!

Działanie Streptokinazy i Urokinazy jest uogólnione. Zwiększją
aktywność fibrynolityczną zarówno w skrzepie jak i w osoczu.
Mogą prowadzic do hipofibrynogemii.

Pro- urokinaza

• Jest prekursorem urokinazy
• Otrzymywana jest metodą inżynierii genetycznej

Działanie

• Wykazuje wybiórcze działanie na plazminogen

znajdujący się w skrzepie

Stosowanie

• Dożylnie i do naczyń wieńcowych

Alteplaza (rt-PA)

• Jest syntetycznym rekombinowanym ludzkim tkankowym aktywatorem

plazminogenu otrzymywanym aktualnie metodą biosyntezy

• Jest to glikoproteina o identycznej budowie jak naturalny t-PA,

otrzymywany dawniej z łożyska ludzkiego

• Nie ma właściwości antygenowych.

Działanie

• t-PA wytwarzany w ustroju przez śródbłonek naczyń jest nieczynny.

Jego przekształcenie w postać czynną następuje po połączeniu z
fibryną.

• W procesie fibrynolizy aktywuje bezpośrednio przekształcenie

plazminogenu w plazminę, która powoduje rozpad fibryny (włóknika).

• Alteplaza wywołuje tylko miejscową trombolizę bez powodowania

uogólnionej fibrynolizy.

• rt-PA ma minimalny wpływ na wartość parametrów krzepnięcia i

fibrynolizy

Zastosowanie

• Leczenie fibrynolityczne ostrego zawału serca

Tenekteplaza

• Jest rekombinowanym aktywatorem plazminogenu

Różnice w budowie tenekteplazy i alteplazy dotyczą 3 miejsc:

1. Pozycja 103 pierwszej domeny- zamiana treoniny przez asparginę-

obniżenie klirensu osoczowego

2. Pozycja 117 pierwszej domeny- zamiana asparginy przez glutaminę-

wydłużenie okresu półtrwania

3. Pozycje 296-299 domeny proteazowej- zamiana lizyny, histydyny i 2

cz. Argininy przez 4 cząsteczki alaniny - zwiększa specyficzność
fibrynową i prowadzi do większej oporności na działanie inaktywujące
przez 1- PAI (endogenny inhibitor aktywacji plazminogenu)

Zastosowanie:

• W kombinacji z ASA i heparyną w leczeniu świeżego zawału serca