Leki hamujące

czynność płytek

krwi

Rola płytek krwi

• Płytki krwi odgrywają rolę w tworzeniu

zakrzepicy tętniczej, zwłaszcza w

miażdżycowo zmienionych tętnicach, jak

również w powstawaniu samej miażdżycy.

• Aktywację płytek krwi stwierdza się w wielu

stanach chorobowych (miażdżyca, sztuczne

zastawki serca, tętniaki, homocystynuria,

zapalenie naczyń, zespół nadmiernej lepkości

krwi, nadpłytkowość, krzepnięcie

wewnątrznaczyniowe rozsiane, zespół

mocznicowo-hemolityczny, plamica

zakrzepowo-małopłytkowa).

Podział leków hamujących

czynność płytek krwi

• Inhibitory cyklooksygenazy: nieodwracalne (kwas

acetylosalicylowy) i odwracalne (niesteroidowe leki

przeciwzapalne - indobufen), sulfinpyrazon

• Inhibitory syntezy tromboksamu A

2

: dazoksiben, analogi

imidazolu

• Antagoniści receptora tromboksanu A

2

: BM 13177

• Analogi prostacykliny zwiększające stężenie cAMP na skutek

stymulacji cyklazy adenylowej: iloprost, alprostadil

• Leki hamujące fosfodiesterazę: zwiększające stężenie cAMP:

dipirydamol, metyloksantyny, anagrelid

• Inhibitory trombiny: heparyna, hirudyna, antytrombina

• Leki hamujące agregację indukowaną przez ADP: tiklopidyna,

klopidogrel

• Przeciwciała monoklonalne i peptydy hamujące receptory

glikoproteinowe (abciksimab, eptyfibatyd, tirofiban, lamifiban,

orbofiban, ksemlofiban, sibrofiban)

• Inhibitory receptora czynnika von Willebranda

Mechanizm agregacji płytek

PL – fosfolipid
AA – kwas
arachidonowy
PGG

2

i PGH

2

–

cykliczne nadtlenki
wewnętrzne
PGE

2

– prostaglandyna

E

2

TXA

2

-tromboksan A

2

PGI

2

- prostacyklina

cg-ciałko gęste
PGF – płytkowy
czynnik wzrostu
PF

4-

czynnik płytkowy

IV
-TG – -

tromboglobulina

• Idealny byłby taki lek, który

wpływałby hamująco na biosyntezę
tromboksanu płytkowego, a nie
hamowałby syntezy naturalnego
inhibitora naczyniowego, tj.
prostacykliny.

Zastosowanie

• Leki hamujące czynność płytek krwi

znajdują zastosowanie w zapobieganiu

udarom mózgu, zawałom serca, nawrotom

zawałów serca oraz w celu utrzymania

drożności przeszczepów naczyniowych.

• Najczęściej stosuje się:

– kwas acetylosalicylowy (75 mg-1,2 g/24 h),

– tiklopidynę (500 mg/24 h),

– indobufen (200-400 mg/24 h),

– rzadziej dipirydamol 200--300 mg/24 h)

– sulfinpirazon 800 mg/24 h

Kwas acetylosalicylowy

(Acidum acetylosalicylicum)

• Jest nieodwracalnym inhibitorem

cyklooksygenaz (COX-1 i COX-2), przy czym
działa prawie wybiórczo na COX-1 (COX-
1/COX-2 > 1/160).

• Zahamowanie cyklooksygenazy płytkowej

(głównie COX-1) prowadzi do długotrwałego
zmniejszenia biosyntezy tromboksanu A

2

(TXA

2

), który ma silne działanie

agregacyjne oraz powoduje skurcz mięśni
gładkich naczyń krwionośnych.

Kwas acetylosalicylowy

• Ponieważ płytki krwi niemające jądra

komórkowego nie mogą wytwarzać
cyklooksygenazy, dlatego leki
nieodwracalnie hamujące aktywność
tego enzymu wywierają działanie anty
agregacyjne utrzymujące się do końca
życia płytki (8-10 dni, a skutek ich
działania znika po pojawieniu się nowej
populacji płytek krwi (ok. 10% dziennie).

Kwas acetylosalicylowy

• Kwas acetylosalicylowy hamuje także

biosyntezę prostacykliny w
śródbłonku naczyniowym, która
wywiera działanie przeciwstawne do
tromboksanu.

Kwas acetylosalicylowy

• Aktywność cyklooksygenazy

płytkowej jest ok. 50 razy większa niż
w ścianie naczyniowej. Dlatego
można dobrać takie dawki kwasu
acetylosalicylowego (poniżej 500
mg/24 h), które skutecznie zahamują
wytwarzanie tromboksanu A

2

, a nie

spowodują zahamowania
wytwarzania prostacykliny.

Kwas acetylosalicylowy

• Kwas acetylosalicylowy podawany w

małych dawkach bezpośrednio po
wchłonięciu z przewodu
pokarmowego wiąże się z
cyklooksygenazą płytek krwi,
unieczynnia ją i hamuje agregację
płytek krwi.

Kwas acetylosalicylowy

• Po dotarciu do wątroby ulega w znacznym

stopniu rozłożeniu w tzw. efekcie

pierwszego przejścia, nie dociera w ogóle

lub w bardzo małym stężeniu do śródbłonka

naczyń obwodowych zawierającego

cyklooksygenazę odpowiedzialną za

biosyntezę prostacykliny.

• Natomiast lek podawany w dużych dawkach

przechodzi w znacznym stopniu przez

krążenie wrotne i wywiera niekorzystne

działanie na syntezę prostacykliny.

Kwas acetylosalicylowy

• Wskazania:

– choroba niedokrwienna serca oraz wszelkie sytuacje

kliniczne, w których celowe jest zapobieganie

agregacji krwinek płytkowych

– zapobieganie zawałowi serca u osób z dużym

ryzykiem,

– niestabilna choroba wieńcowa,

– przebyty zawał serca,

– stan po wszczepieniu pomostów aortalno-

wieńcowych, angioplastyce wieńcowej,

– zapobieganie zatorom naczyń mózgowych u osób z

migotaniem przedsionków,

– przebyty udar zatorowy mózgu,

– zarostowa miażdżyca tętnic obwodowych.

Kwas acetylosalicylowy

• Przeciwwskazania/powikłania:

– Ze względu na możliwość nadmiernej

skłonności do krwawień, kwas

acetylosalicylowy nie powinien być podawany

przez 5-7 dni przed planowanym zabiegiem

chirurgicznym.

– Należy zachować ostrożność, stosując lek u

chorych na astmę oskrzelową i inne choroby

alergiczne, u osób ze zwiększoną skłonnością

do krwawień (hemofilia, niedobór witaminy

K), u osób z chorobą wrzodową żołądka

Kwas acetylosalicylowy

• Przeciwwskazania/powikłania:

– Istnieje związek między podawaniem kwasu

acetylosalicylowego a wystąpieniem zespołu

Reye'a u dzieci poniżej 12. rż.

– U chorych z upośledzonym wydzielaniem

kwasu solnego (resekcja żołądka) tabletki

dojelitowe mogą ulegać rozpuszczeniu w

żołądku i działać na błonę śluzową tak jak

preparaty bez osłonki jelitowej lub ulegać

sklejaniu w masę trudną do usunięcia

(bezoar).

Kwas acetylosalicylowy

• Nasilenie działania innych leków:
• leków przeciwzakrzepowych z grupy

pochodnych kumaryny (warfaryna, dikumarol,
acenokumarol)

• może też nasilać działanie kwasu

walproinowego i doustnych leków
przeciwcukrzycowych

• Stosowanie kwasu acetylosalicylowego z innymi

niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi nasila
wzajemne działania niepożądane

Kwas acetylosalicylowy

• Hamowanie działania innych leków:
• Kwas acetylosalicylowy hamuje

moczopędne działanie furosemidu i
spironolaktonu,

• osłabia hipotensyjne działanie

inhibitorów konwertazy angiotensyny
(kaptopril, enalapril), tiazydów
(hydrochlorotiazyd, chlor-talidon,
klopamid)

Kwas acetylosalicylowy

• Działania niepożądane:
• Kwas acetylosalicylowy może

powodować reakcje alergiczne
(nieżyt nosa, polipy nosa, skurcz
oskrzeli, obrzęk naczyniowy,
pokrzywkę, eozynofilia) lub tzw.
astmę aspirynową.

Kwas acetylosalicylowy

• Dawkowanie:
• Działanie przeciwagregacyjne kwasu

acetylosalicylowego występuje po

dawkach 75-150 mg podawanych raz na

dobę lub co drugi dzień, rzadziej 2 razy

na dobę.

• Jeżeli konieczne jest szybkie działanie,

leczenie można rozpocząć od dawki 300

mg dziennie przez 2 dni, a następnie

odpowiednio zmniejszyć dawkę.

Tiklopidyna (Ticlopidinum)

• Hamuje agregację płytek krwi indukowaną

przez ADP i uwalnianie płytkowych czynników

krzepnięcia, a wskutek tego wydłuża czas

krwawienia i zmniejsza lepkość krwi.

• Mechanizm działania polega na hamowaniu

zależnej od ADP aktywacji płytek krwi oraz na

zablokowaniu łączenia się fibrynogenu z

receptorem glikoproteinowym Ilb/IIIa na

powierzchni płytek krwi, co jest warunkiem

niezbędnym do tworzenia międzypłytkowych

mostów fibrynogenowych i ich nieodwracalnej

agregacji.

Tiklopidyna

• Po podaniu doustnym pojedynczej

dawki 250 mg tiklopidyna szybko
wchłania się z przewodu
pokarmowego w ponad 80%,
osiągając szczyt stężenia we krwi po
ok. 2h

Tiklopidyna

• W osoczu wiąże się odwracalnie z białkami

(98%), głównie z albuminami,

lipoproteinami i kwaśną a

r

glikoproteiną

(15%).

• Biologiczny okres półtrwania po podaniu

pojedynczej dawki 250 mg wynosi 9-12 h,

a podczas stosowania leku 2 razy dziennie

po 250 mg końcowy okres półtrwania

wynosi 4-5 dni, a stan równowagi stężenia

w osoczu ustala się po 14-21 dniach (ok.

0,9 mg/l).

Tiklopidyna

• Hamujący wpływ tiklopidyny na agregację

płytek krwi pojawia się po upływie 24-48 h

od podania leku (1,5 g/24 h) doustnie i

osiąga wyraźne działanie w ciągu 3-5 dni

(ok. 50%), a maksymalne po 8-11 dniach

(60-70%).

• Aktywność przeciwpłytkowa tiklopidyny

utrzymuje się na wysokim poziomie ponad

3 dni od odstawienia leku, a prawidłowa

funkcja płytek krwi wraca do normy po ok.

10 dniach.

Tiklopidyna

• Wskazania
• Zapobieganie powstawaniu zakrzepów:

hemodializa, zabiegi chirurgiczne na sercu

i naczyniach, krążenie pozaustrojowe.

• Zapobieganie i leczenie zakrzepic:

miażdżyca tętnic kończyn dolnych,

przemijające napady niedokrwienia

mózgu, choroba niedokrwienna serca,

niestabilna dławica piersiowa, retinopatia

cukrzycowa.

Tiklopidyna

• Tiklopidynę, ze względu na

możliwość wywołania
agranulocytozy, stosuje się w razie
nietolerancji kwasu
acetylosalicylowego.

Tiklopidyna

• Lek należy stosować ostrożnie u chorych ze

skłonnością do krwawień, chorobami

wątroby, nerek i układu krwiotwórczego,

przygotowywanych do zabiegów

chirurgicznych i nakłucia lędźwiowego.

• Przyjmowanie leku należy przerwać na 10-

14 dni przed planowanym zabiegiem

chirurgicznym.

• W czasie leczenia należy kontrolować skład

morfologiczny krwi, zwłaszcza liczbę płytek

krwi i leukocytów.

Tiklopidyna

• Objawy niepożądane.

• Najczęściej są to zaburzenia ze strony

przewodu pokarmowego (nudności, wymioty,

biegunka, bóle brzucha), które zazwyczaj nie

wymagają przerwania leczenia i na ogół

ustępują wówczas, gdy lek jest przyjmowany

w czasie posiłków.

• Rzadziej występują zmiany na skórze

(pokrzywka, świąd, wysypka), neutropenia

(1,3%), małopłytkowość (0,2%), zaburzenia

funkcji wątroby (0,7%), krwawienia,

zwiększone stężenie cholesterolu i

triglicerydów we krwi.

Tiklopidyna

• Dawkowanie:
• Zalecana dawka wynosi 500 mg/24 h

przyjmowana w 2 porcjach po 250
mg w- czasie posiłków.

Klopidogrel

• Jako analog tiklopidyny wybiórczo hamuje

wiązanie adenozyno-difosforanu (ADP) z

jego receptorem płytkowym, a wskutek

tego aktywację kom pleksu

glikoproteinowego (GP) Ilb/IIIa zależną od

ADP, co prowadzi do hamowania agregacji

płytek krwi.

• Klopidogrel upośledza także agregację

płytek indukowaną przez innych agonistów

na drodze blokowania amplifikacji

aktywacji płytek krwi przez uwalniany ADP.

Klopidogrel

• Mechanizm działania klopidogrelu

polega na nieodwracalnej modyfikacji
płytkowego receptora ADP.

• Dlatego skutek działania utrzymuje

się do końca życia płytki krwi, a
powrót prawidłowej ich funkcji zależy
od ich obrotu, tj. pojawienia się nowej
populacji płytek krwi.

Klopidogrel

• Klopidogrel jest prolekiem. W

organizmie ulega biotransformacji
przy udziale cytochromu P 450 do
aktywnego metabolitu - pochodnej
tiolowej, która szybko i
nieodwracalnie wiąże się z
receptorem płytkowym.

Klopidogrel

• Klopidogrel szybko wchłania się z

przewodu pokarmowego po podaniu

doust nym, lecz tylko w ok. 50%.

• Po codziennym podawaniu 75 mg

wyraźne zahamowanie agregacji

płytek krwi indukowanej przez ADP

występuje już od 1. dnia i zwiększa się

stopniowo, osiągając stan równowagi

między 3.-7. dniem, wynosząc 40-

60%.

Klopidogrel

• Agregacja płytek krwi i czas

krwawienia powracają stopniowo do
wartości wyjściowych w ciągu 5 dni
od odstawienia leku.

Klopidogrel

• Wskazaniem do stosowania jest

wtórna profilaktyka powikłań
związanych z miażdżycą (zawał serca,
niedokrwienny udar mózgu, zmiany
zależne od miażdżycy tętnic
obwodowych).

• Jest lekiem z wyboru u chorych

uczulonych na kwas
acetylosalicylowy.

Klopidogrel

• Leku nie należy stosować u chorych ze świeżym

zawałem serca (do kilku dni), niedokrwiennym

udarem mózgu (mniej niż 7-dniowym),

niestabilną chorobą wieńcową.

• Ostrożnie należy go stosować u osób z dużym

ryzykiem krwawienia (uraz, operacja),

upośledzeniem czynności nerek i wątroby,

otrzymujących inne leki przeciwzakrzepowe,

przeciwpłytkowe lub trombolityczne oraz

niesteroidowe leki przeciwzapalne.

• Klopidogrel nasila działanie przeciwagregacyjne

kwasu acetylosalicylowego.

Klopidogrel

• Metabolit klopidogrelu - pochodna

kwasu karboksylowego hamująca
aktywność cytochromu P 450 2C9 w
wątrobie potencjalnie może
powodować zwiększenie stężenia
takich leków, jak fenytoina i
tolbutamid, które są metabolizowane
przy udziale tego cytochromu.

Klopidogrel

• Działania niepożądane.
• Do najczęstszych należą krwawienia (9,3%)

(w tym ciężkie - 1,3%, wewnątrzczaszkowe

- 0,4%), zaburzenia żołądkowo-jelitowe -

27% (w postaci dyspepsji, bólów brzucha,

nudności, biegunki, wymiotów, wzdęć),

zmiany na skórze (16%), świąd (3,3%), bóle

i zawroty głowy (22%), zaburzenia

czynności wątroby i dróg żółciowych

(3,5%), małopłytkowość (0,2%) i

neutropenia (0,04%).

Abciksimab

• Jest to fragment Fab chimery przeciwciała

monoklonalnego 7E3 skierowanego

przeciwko receptorowi glikoproteinowemu

Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) znajdującemu się na

powierzchni ludzkich płytek krwi oraz

receptorowi witronektynowemu

znajdującemu się na płytkach krwi i

komórkach śródbłonka.

• Abciksimab hamuje agregację płytek krwi

oraz blokuje nasiloną generację trombiny

występującą po aktywacji płytek krwi.

Abciksimab

• Po podaniu dożylnym stężenie wolnego

leku szybko zmniejsza się z okresem

półtrwania ok. 10 min i w 2. fazie ok.

30 min.

• Prawidłowa funkcja płytek krwi

powraca po ok. 48 h.

• Niewielki stopień blokady receptora

GPIIb/IIIa utrzymuje się ok. 10 dni, a

czas krzepnięcia powraca do normy

(poniżej 12 min) w ciągu 24 h.

Abciksimab

• Abciksimab stosuje się pomocniczo w

skojarzeniu z heparyną i kwasem

acetylosalicylowym w przebiegu

przezskórnych zabiegów na naczyniach

wieńcowych (angioplastyka, aterektomia,

implantacja stentu) w celu zapobieżenia

powikłaniom niedokrwiennym serca u

chorych z dużym ryzykiem nagłej

niedrożności naczyń wieńcowych, takich

jak niestabilna choroba wieńcowa, świeży

zawał do 12 h od początku objawów.

Abciksimab

• Przeciwwskazania:

– Uczulenie na białko mysie,

– skaza krwotoczna,

– małopłytkowość (< 100 x 10

9

/1),

– krwotok wewnętrzny,

– świeżo przebyte krwawienia z przewodu pokarmowego,

– dróg rodnych,

– wylew krwi do ośrodkowego układu nerwowego (w ciągu 2 lat),

– leczenie doustnymi antykoagulantami przed upływem 7 dni,

– świeżo przebyte duże urazy lub zabiegi pooperacyjne (przed

upływem 6 tygodni),

– nowotwory wewnątrzczaszkowe,

– wady rozwojowe naczyń, tętniaki,

– ciężkie nadciśnienie,

– przebyte zapalenie naczyń,

– jednoczesne stosowanie dekstranu

Abciksimab

• Działania niepożądane:
• Stosowanie abciksimabu związane jest ze

zwiększonym ryzykiem występowania
krwawień z przewodu pokarmowego, dróg
moczowo-płciowych, zaotrzewnowych oraz z
miejsc wprowadzenia cewników
naczyniowych.

• Dotyczy to zwłaszcza osób w starszym wieku

(powyżej 65 lat) i wyniszczonych, z wywiadem
przebytych chorób przewodu pokarmowego.

Abciksimab

• Leczenie może być przeprowadzane w

specjalistycznych ośrodkach mających

odpowiednie zaplecze diagnostyczno-

terapeutyczne.

• Zwiększone ryzyko krwawień występuje w okresie

jednoczesnego stosowania heparyny, kwasu

acetylosalicylowego, doustnych antykoagulantów

i leków trombolitycznych.

• U chorych, którzy wytworzyli przeciwciała przeciw

mysim białkom, mogą występować reakcje

alergiczne na inne przeciwciała monoklonalne

stosowane diagnostycznie lub leczniczo.

Abciksimab

• Zalecana dawka abciksimabu u osób

dorosłych wynosi 0,25 mg/kg mc.
dożylnie podana 10-60 min przed
rozpoczęciem zabiegu „stentowania”
tętnic

Inhibitory receptora

płytkowego IIb/IIIa

• Do inhibitorów receptora płytkowego

Ilb/IIIa należy cykliczny heptapeptyd -
eptifibatyd i niepeptydowy
antagonista tirofiban.

Dawkowanie

• Eptifibatyd podaje się w początkowej

dawce 180 g/kg mc. (bolus), po tym

w ciągłym wlewie 2 g/kg mc. na min

przez 72-96 h, a tirofiban 0,4
gkgmc. na min przez 30min, a

następnie 0,1 ug/kg mc. na min przez
48h

Indobufen (Indobufenum)

• Podobnie jak inne niesteroidowe leki

przeciwzapalne hamuje cyklooksygenazę

płytkową i śródbłonkową.

• W odróżnieniu od kwasu

acetylosalicylowego jego działanie na

płytki krwi jest odwracalne oraz rzadziej

występują powikłania ze strony przewodu

pokarmowego.

• Dlatego znajduje zastosowanie u chorych z

miażdżycą tętnic, w tym z chorobą

wieńcową, u których współistnieją choroby

przewodu pokarmowego.

Indobufen

• Po podaniu doustnym szybko

wchłania się z przewodu
pokarmowego, maksymalne działanie
osiąga po ok. 2 h, a biologiczny okres
półtrwania wynosi ok. 8 h.

• Jest metabolizowany w wątrobie, a

75% metabolitów wydala się w
moczu w postaci glukuronianów.

Indobufen

• Stosowany jest w profilaktyce i

leczeniu powikłań miażdżycy tętnic
serca, mózgu i obwodowych oraz
zakrzepicy u chorych z trombofilią,
zwłaszcza nadpłytkowością, a także u
chorych wykazujących nietolerancję
kwasu acetylosalicylowego.

Indobufen

• Należy zachować ostrożność przy

stosowaniu leku u chorych ze
zwiększoną skłonnością do krwawień i
potencjalnymi źródłami krwawień (np.
choroba wrzodowa żołądka i
dwunastnicy), upośledzoną
czynnością wątroby i nerek.

• Unikać jednoczesnego stosowania z

innymi lekami przeciwzapalnymi

Indobufen

• Podaje się doustnie, dożylnie lub

domięśniowo 200-400 mg/24 h w
dawkach podzielonych (co 12 h).

Sulfinpyrazon

(Sulfinpyrazonum).

• Podobnie jak inne pochodne pirazolidyny

(fenylbutazon, azapropazon, klofezon) jest
inhibitorem odwracalnym cyklooksygenazy,
której brak utrudnia syntezę cyklicznych
nadtlenków, a w płytkach syntezę
tromboksanu A

2

.

• Hamuje agregację płytek i ich reakcje

uwalniania.

• Być może wywiera także działanie ochronne

na śródbłonek naczyniowy.

Sulfinpyrazon

• Działanie przeciwagregacyjne

występuje po stosowaniu dość
dużych dawek sulfinpirazonu (600-
800 mg/24 h), a w mniejszych
dawkach (300—600 mg/24h)
stosowany jest jako lek
urykozuryczny.

Sulfinpyrazon

• Zastosowanie:
• Znajduje zastosowanie w profilaktyce

powikłań zakrzepowo-zatorowych u
chorych z protezami naczyniowymi
lub sztucznymi zastawkami oraz
zespoleniami tętniczo-żylnymi,
chorobie wieńcowej i amaurosis
fugax.