Zaburzenia

krzepnięcia

(wynikające z farmakoterapii)

Leki hamujące wytwarzanie płytek

diuretyki tiazydowe,

estrogeny,

interferon,

interleukina – 2,

Leki mielosupresyjne

arabinozyd cytozyny,

antracykliny,

metotreksat,

chlorambucyl,

6-merkaptopuryna,

cyklofosfamid,

paklitaksel

Immunologiczna małopłytkowość polekowa

Najczęściej po zastosowaniu:

Heparyny
Chinidyny
Sulfonamidów
NSLPZ
Soli złota

Leczenie:

Odstawienie leku
Gdy liczba trombocytów < 10 000/µl – leczymy
podobnie jak ITP
ACC 140mg/kg/d p.o. jako lek helatujący, gdy
przyczyną małopłytkowości są sole złota

LEKI STOSOWANE W IMP

•

GKS

•

Prednizon

1 mg/kg/d

przez około 2 tygodnie

•

Zmniejszać dawkę

o 10 mg/d co tydzień

•

Później zmniejszać dawkę o 5 mg/d

•

W razie braku skuteczności prednizonu 

•

 metyloprednizolon i.v. 30 mg/kg/d

•

Oporność na GKS u 20% chorych

LEKI STOSOWANE W IMP

 Leki immunosupresyjne



Cyklofosfamid 1-2 mg/kg/d p.o. codziennie lub 1g/m

2

i.v.

co 4 tygodnie



Azatiopryna 1-2 mg/kg/ d p.o.



Cyklosporyna, leczenie skojarzone (prednizon,

winkrystyna)

 Antagoniści receptora trombopoetyny:

 Romiplostym (s.c.)/ eltrombopack(p.o.)

 zwłaszcza

wskazane w przypadku małopłytkowości utrzymującej się

po splenektomii chorych opornych na GKS oraz u tych, u

których istnieją p/wskazania do splenektomii

LEKI STOSOWANE W IMP

 Rytuksymab



375 mg/m

2

1 x/ tydzień przez 4 tyg.



stosowany głównie w przypadku oporności na inne

stosowane leki lub gdy brak jest widocznych efektów

po splenektomii



Skuteczność: 50%



1/3 chorych  skuteczna remisja

INNE LEKI STOSOWANE W IMP

 Danazol



Syntetyczny androgen



10-15 mg /kg/d przez 4-6 m-cy



Można stosować go w terapii skojarzonej z GKS

 Dapson



75-100 mg/kg/d



Może opóźnić konieczność splenektomii nawet o 32 msieiące u chorych opornych

na GKS

 Mykofenolan mofetilu



Powoduje przejściowy wzrost płytek



250 mg/d

 Alkaloidy Vinca = winkrystyna



1-1,5 mg/m2 i.v. 1x/tydzień do czasu uzyskania poprawy

POLEKOWE ZABURZENIA CZYNNOŚCI

PŁYTEK

ASA

nieodracalne zahamowanie COX

działanie p/plytkowe po jednorazowym podaniu 100 mg utrzymuje się przez

4-10 dni

p/wskazany u osób:

chorych na hemofilię,

chorych na skazy krwotoczne,

przed zabiegami neurochirurgicznymi,okulistycznymi i z zakresu chirurgii

plastycznej.

POLEKOWE ZABURZENIA CZYNNOŚCI

PŁYTEK

Pochodne tienopirydyny:

zapobiegają zakrzepicy tętniczej

nieodracalnie wiążą się z receptorem 2Y12 oraz hamują

agregację trombocytów indukowaną przez ADP

Antagonisści GPIIb/IIIa:

u 1% chorych wywołują małopłytkowość,

są przyczyną trombastemii Glazmanna,

Dekstrany:

przedlużaja czas krwawienia,

działaja p/zakrzepowo,

najsilniejsze działanie ma dekstran o m.cz. 70 000-75 000.

POLEKOWE ZABURZENIA CZYNNOŚCI

PŁYTEK

Heparyny

może spowodować wydzielenie substancji wewnątrzpłytkowych i

doprowadzić do agregacji płytek,

wydłuża czas krwawienia,

Leki fibrynolityczne:

zaburzają czynność płytek powodując konwersję związanego z

nimi plazminogenu do plazminy,

Antybiotyki β-laktomowe:

hamują czynność płytek w stopniu istotnym klinicznie,

moksalaktam hamuje dodatkowo syntezę czynników krzepnięcia

zależnych od witaminy K

Naczyniowe

skazy

krwotoczne

Plamica polekowa

Pojawia się po upływie 1-3 tygodni od

rozpoczęcia stosowania danego leku

Obraz kliniczny:

plamica uniesiona, zlewająca się,

zwykle na kończynach dolnych,

osutka plamisto – grudkowa,

ból stawów

Plamica polekowa

Leki najczęściej wywołujące zapalenie naczyń:

antybiotyki β-laktamowe,

makrolidy,

sulfonamidy,

chinolony,

leki przeciwwirusowe,

szczepionki i surowice,

ssri np. fluoksetyna,

leki przeciwdrgawkowe np. fenytoina,

karbidopa i lewodopa,

diuretyki tiazydowe i pętlowe.

Plamica polekowa

Leczenie:

odstawienie leków wywołujących

zapalenie naczyń,

pomocne bywają NSLPZ,

w ciężkich zmianach skórnych: i.v. lub

p.o. GKS.

Nowe doustne

antykoagulatny

(NOAC)

Wybór
antykoagulacji
u chorych z AF
według zaleceń
ESC/EHRA
z 2012 roku

linie ciągłe - najlepsze opcje

linie przerywane - opcje alternatywne

Eur Heart J 2012;
doi:10.1093/eurheartj/ehs253

Leczenie

przeciwkrzepliwe

celem

prewencji

zakrzepowo – zatorowej jest zalecane u wszystkich

pacjentów z AF, za wyjątkiem pacjentów z izolowanym

AF i < 65 roku życia (niezależnie od płci) lub w razie

przeciwwskazań do OAC.

I

A

Zalecenia ESC/EHRA 2012 dotyczące

profilaktyki zakrzepowo-zatorowej u

chorych z AF

In patients with CHA

2

DS

2

-VASc score ≥ 2,

OAC therapy with

 adjusted-dose VKA (INR 2-3); or

 a direct thrombin inhibitor (dabigatran;

or

 an oral factor Xa inhibitor (e.g.,

rivaroxaban, apixaban

C

) … is

recommended, unless contraindicated.

I

A

Eur Heart J 2012;
doi:10.1093/eurheartj/ehs253

Zalecenia ESC/EHRA 2012 dotyczące

profilaktyki zakrzepowo-zatorowej

u chorych z AF

In patients with CHA

2

DS

2

-VASc

score of 1, OAC therapy with
adjusted-dose VKA (INR 2-3); or

a direct thrombin inhibitor
(dabigatran; or

an oral factor Xa inhibitor (e.g.,

rivaroxaban, apixaban

C

)

… should be considered, based

upon assessment of the risk of
bleeding complications and patients
preferences

.

IIa

A

Eur Heart J 2012;
doi:10.1093/eurheartj/ehs253

Bezpośredni doustny

inhibitor czynnika Xa

- Apixaban

- Betrixaban

- Edoxaban

- Rivaroxaban

Bezpośredni dożylny

inhibitor czynnika Xa

- Otamixaban

Bezpośredni inhibitor

trombiny

- Dabigatran

- Ximelagatran

Nowe antykoagulanty

Parametry

Leki przeciwkrzepliwe

“stare”

“nowe”

Konieczność monitorowania

parametrów krzepnięcia

Tak

Nie

Trudności w ustaleniu optymalnej

dawki

Tak

(zmienne dawki)

Nie

(stałe dawki)

Początek działania terapeutycznego

3 - 7 dni

2 godziny

Długość działania

2 - 3 dni

12/24 h

Prawdopodobieństwo krwawienia

Wysokie

Niskie

Konieczność stosowania dodatkowego

leczenia przeciwkrzepliwego (np.

HDcz) do momentu uzyskania efektu

terapeutycznego leku

Tak

Nie

Interakcje

Liczne

Niewiele

Cena

Niska

Wysoka

Antidotum

Witamina K

Brak

Charakterystyka

leku

Dabigatran

(RE-LY)

Rivaroksaban

(ROCKET-AF)

Apiksaban

(ARISTOTLE)

Mechanizm

bezpośredni

inhibitor trombiny

bezpośredni

inhibitor cz. Xa

bezpośredni

inhibitor cz. Xa

Biodostępność

(%)

6

60-80

50

Czas do

osiągnięcia max.

stężenia [h]

3

3

3

Czas półtrwania

[h]

12-17

5-13

9-14

Wydalanie

80% nerki

2/3 wątroba,

1/3 nerki

¼ nerki,

¾ kał

Dawka

150 mg 2 x

dziennie

20 mg 1 x

dziennie

5 mg 2 x

dziennie

Dawka w

niewydolności

nerek

110 mg 2 x

dziennie

15 mg 1 x

dziennie

2,5 mg 2 x

dziennie

Uwagi:

- mniejsze

wchłanianie u

chorych

zażywających

IPP

- większa

możliwość

krwawień u

pacjentów

zażywających

amiodaron,

ketokonazol,

werapamil,

chinidynę

- mniejsze

wchłanianie na

czczo – powinien

być podawany

po posiłku

- wyższe stężenie

u chorych z

niewdolnością

nerek i/lub

wątroby

RE-LY

(Dabigatran)

ROCKET-AF

(Rivaroksaban)

ARISTOTLE

(Apiksaban)

Charakterystyka badań

Rodzaj badań

randomizowane,

open - lable

randomizowane,

podwójnie ślepe

randomizowane,

podwójnie ślepe

Liczba pacjentów

18 111

14 264

18 201

Follow-up

2

1.9

1.8

Grupy

randomizowane

warfaryna vs.

dabigatranu

150 mg lub 110

mg

2 x dziennie

warfaryna vs.

rivaroksaban

20 mg 1 x

dziennie

warfaryna vs.

apiksaban

5 mg 2 x dziennie

(2,5 mg 2 x/d

podawane było

gdy ≥2 kryteria :

≥80 r.ż. , <60kg,

kreatynina>1,5ml/

dl)

Charakterystyka pacjentów
Wiek

71,5

73

70

Płeć męska [%]

63,6

61,3

64,5

CHADS

2

2,1

3,5

2,1

Dabigatran

•

kompetycyjny, odwracalny, bezpośredni inhibitor

trombiny

•

okres półtrwania w fazie eliminacji: 11 h, a

po wielokrotnym podaniu : 12-14 h

•

dobowa dawka :

150 mg co 12 h

•

wiek: >75-80 lat, zaburzenie czynności nerek oraz

podwyższone ryzko krwawienia:

110 mg co 12 h

•

klirens kreatyniny < 30 ml/min  przeciwwskazany

Zamiana leczenia z VKA na dabigatran i

odwrotnie

VK

A

Dabigatra

n

Odstawić VKA

i gdy INR ≤ 2

GFR > 50

ml/min

30 ml/min < GFR < 50

ml/min

VK

A

2 doby łącznie z

VKA, potem

odstawić

3 doby łącznie z

VKA, potem

odstawić

Postępowanie okołozabiegowe

Czynność

nerek

[ml/min]

Szacowany

okres

półtrwania

dabigatranu

[h]

Odstawić dabigatran

przed planowanym

zabiegiem

Wysokie

ryzyko

krwawieni

a lub

poważny

zabieg

Ryzyko

standardo

we

≥ 80

13

2 dni

przed

zabiegiem

24 h przed

zabiegiem

50 - 79

15

2 – 3 dni

przed

zabiegiem

1 – 2 dni

przed

zabiegiem

30 - 49

18

4 dni

przed

zabiegiem

2-3 dni

zabiegiem

Odczekać 12 godzin

od podania ostatniej dawki

dabigatranu, a następnie podać pozajelitowy lek

przeciwkrzepliwy.

Natomiast, aby rozpocząć leczenie dabigatranem u

chorych przyjmujących PLP należy podać dabigatran

do

2 godzin przez zaplanowanym czasem podania PLP lub

w momencie przerwania dożylnego ciągłego podawania

heparyny niefrakcjonowanej.

Zamiana leczenia z pozajelitowych leków

przeciwkrzepliwych na dabigatran i odwrotnie

Monitorowanie dabigatranu

1.

TT

–

bardzo

czuły

na

aktywność

przeciwkrzepliwą dabigatranu

2.

Rozcieńczony czas trombinowy (

dTT

) 

ilościowy pomiar dabigatranu

3.

ECT

(

ecarin clotting time

) – 2-4 x wydłużenie

3

.

ACT

– wydłużony  zwiększone ryzyko

krwawień

4

.

Przewlekłe stosowanie (150 mg 2x/d) –

wydłużenie APTT  brak korelacji ze
stężeniem dabigatranu

5

. APTT > 65 s

bezpośrednio przed podaniem

kolejnej dawki leku wiąże się z wyższym
ryzkiem krwawienia

Przedawkowanie dabigatranu

1.

Wydłużony APTT

2.

Nieoznaczalny TT

3.

Brak swoistej odtrutki

(węgiel aktywowany

do

2 h od zażycia)

4

.

Nasilać diurezę

(wydalanie z nerkami) - z

uwagi na niski stopień wiązania z białkami
może być usuwany z organizmu za pomocą

dializ

5.

cz. VII a

Przedawkowanie dabigatranu

Kalibrowany

test

inhibitora

trombiny

Hemocolt

 stosowany do oznaczenia

stężenia dabigatranu, a nie ustalenia

wartości TT



po 3 dniach podawania: 35 – 162 ng/ml



przed przyjęciem następnej dawki: 13-35

ng/ml

Dabigatran a kardiowersja

•

RE-LY : 1983 kardiowersji u 1270 chorych

•

Udar mózgu lub zator obwodowy

(do 30 dni od kardiowersji):

•

0,8 % (dabigatran 220 mg / dobę)

•

0,3% (dabigatan 300 mg / dobę)

•

0,6% (warfaryna)

ESC

:

3 tygodnie przed

kardiowersją elektryczną lub

farmakologiczną przygotowanie dabigatranem i kontynuacja
leczenia dabigatranem przez następne

4 tygodnie po

kardiowersji.

Żaden z nowych NAOC nie jest zalecany w przygotowaniu
chorego do ablacji AF ani w okresie 3 miesięcy po ablacji.

brak różnic statystycznych

Riwaroksaban

•

selektywny inhibitor czynnika Xa

•

max stężenie w osoczu po ok.

2 – 4 h

od podania

•

czas działania przeciwkrzepliwego -

24 h

•

duży stopień wiązania z białkami (92-95%) 

dializoterapia nieskuteczna w przypadku jego

przedawkowania

•

jednorazowa

dawka dobowa 20 mg

(może ulec

zmianie u pacjentów z nieprawidłową czynnością nerek

jak i wątroby)

Riwaroksaban

•

Jedynie

2/3

podanej

dawki

ulega

metabolizm

owi

(z czego połowa jest wydalana przez nerki , a

druga połowa z kałem), z kolei 1/3 w postaci

niezmienionej wydalana jest przez nerki.

•

U pacjentów z chorobą wątroby

związaną

z koagulopatią i zwiększonym ryzykiem

krwawienia o znaczeniu klinicznym

riwaroksaban jest

przeciwwskazany

Riwaroksaban

zamiana z VKA i odwrotnie

VK

A

Riwaroksa

ban

Odstawić VKA i gdy :

INR ≤ 2,5 lub INR ≤

3*

VK

A

Przez 2 doby łącznie

z VKA i gdy INR > 2

*

INR ≤2,5 w przypadku

zakrzepicy żył głębokich

i zatorowości płucnej,

INR ≤3,0 w przypadku

udaru mózgu lub

zatorowości obwodowej.

•

Pacjenci będący w trakcie terapii pozajelitowym lekiem

przeciwkrzepliwym (PLP) powinni otrzymać

riwaroksaban

do 2 godzin przed kolejnym zaplanowanym podaniem PLP

(np. enoksyparyny) lub w momencie przerwania ciągłego

podawania PLP (np. heparyny niefrakcjonowanej).

•

Natomiast chorzy zażywający riwaroksaban powinni

dostać

pierwszą dawkę PLP w momencie gdy powinna

być przyjęta następna dawka riwaroksabanu.

Zamiana leczenia z pozajelitowych leków

przeciwkrzepliwych na riwaroksaban i odwrotnie

Monitorowanie działania

riwaroksabanu

1.

APTT oraz PT

– ulegają wydłużeniu; niezalecane

do monitorowania działania antykoagulacyjnego

riwaroksabanu

2.

TT

– nie zmienia się

3.

anty-Xa

 pozwala na precyzyjne monitorowanie

4.

INR – nieprawdziwe podwyższony po przejściu z

VKA na riwaroksaban

Riwaroksaban a choroba nerek

•

KK

50-80 ml/min

 bez zmiany dawki

•

KK

< 15 ml/min



nie zaleca się stosowania

riwaroksabanu

•

KK

30-49 ml/min

lub KK

15-29 ml/min

:

•

profilaktyka udaru mózgu i zatorowości

obwodowej:
15 mg raz na dobę.

Przedawkowanie riwaroksabanu

1.

Wydłużenie APTT i/lub PT

2.

Przerwać podawanie leku

3.

Aby zmniejszyć wchłanialność leku należy

podać węgiel aktywowany (

brak specyficznego

antidotum

)

4.

Z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami

nie może być usuwany z organizmu za pomocą

dializ

5.

Utrzymać należytą

diurezę

6.

cz.

VIIa i/lub aPCC (

koncentrat akytwowanych cz.

protrombiny

)

Podsumowanie

Antykoagula

nt

Versus

Redukcja

dużych

krwawień

Redukcja

krwotoków

wewnątrz-

czaszkowyc

h

≥Równe

Działanie

p/krzepliwe

Lepsze

działanie

p/krzepliwe

Dabigatran

110

Warfary

na

√

√

√

-

Dabigatran

150

Warfary

na

-

√

√

√

Rivaroxaba

n

Warfary

na

-

√

√

-

Apixaban

Warfary

na

√

√

√

√

Apixaban

ASA

-

-

-

√

Dziękuję za
uwagę!