Leki

Leki

przeciwnowotworowe

przeciwnowotworowe

Anna Wiela-Hojeńska,

Anna Wiela-Hojeńska,

Krystyna Orzechowska-Juzwenko

Krystyna Orzechowska-Juzwenko

Katedra i Zakład Farmakologii

Katedra i Zakład Farmakologii

Klinicznej Akademii Medycznej

Klinicznej Akademii Medycznej

we Wrocławiu

we Wrocławiu

Chemioterapia

Chemioterapia

podstawowa metoda leczenia

podstawowa metoda leczenia

nowotworów rozsianych oraz

nowotworów rozsianych oraz

metoda wspomagająca leczenie

metoda wspomagająca leczenie

nowotworów ograniczonych

nowotworów ograniczonych

Zasady współczesnego leczenia

Zasady współczesnego leczenia

nowotworów

nowotworów





Leczenie należy rozpoczynać jak

Leczenie należy rozpoczynać jak

najwcześniej

najwcześniej





Należy dążyć do

Należy dążyć do

maksymalnego zniszczenia

maksymalnego zniszczenia

populacji komórek nowotworowych

populacji komórek nowotworowych





Stosować

Stosować

największe tolerowane dawki

największe tolerowane dawki

leków z przerwami

leków z przerwami





Terapia powinna

Terapia powinna

wybiórczo niszczyć tkankę

wybiórczo niszczyć tkankę

nowotworową

nowotworową

z minimalnym i odwracalnym

z minimalnym i odwracalnym

uszkodzeniem prawidłowych tkanek chorego

uszkodzeniem prawidłowych tkanek chorego

Zasady współczesnego leczenia

Zasady współczesnego leczenia

nowotworów

nowotworów





Racjonalna chemioterapia wymaga

Racjonalna chemioterapia wymaga

uwzględnienia

uwzględnienia

wpływu leków

wpływu leków

cytostatycznych na cykl komórkowy

cytostatycznych na cykl komórkowy

(okres

(okres

od jednego do drugiego podziału komórki)

od jednego do drugiego podziału komórki)





G

G

1

1

- faza wzrostu;

- faza wzrostu;

S

S

– faza aktywnej syntezy

– faza aktywnej syntezy

DNA;

DNA;

G

G

2

2

– faza wzrostu;

– faza wzrostu;

M

M

– faza mitozy

– faza mitozy





pod względem ingerencji w proliferację

pod względem ingerencji w proliferację

komórkową wyróżniamy leki –

komórkową wyróżniamy leki –

nieswoiste

nieswoiste

;

;

swoiste dla cyklu

swoiste dla cyklu

(niszczące komórki znajdujące

(niszczące komórki znajdujące

się w cyklu komórkowym, słabiej działające na

się w cyklu komórkowym, słabiej działające na

fazę G

fazę G

0

0

– fazę nieproliferacji);

– fazę nieproliferacji);

swoiste dla fazy

swoiste dla fazy

Zasady współczesnego leczenia

Zasady współczesnego leczenia

nowotworów

nowotworów





Ustalając leczenie należy brać pod uwagę

Ustalając leczenie należy brać pod uwagę

nie tylko rodzaj nowotworu ale także

nie tylko rodzaj nowotworu ale także

charakterystykę jego

charakterystykę jego

wzrostu, stopień

wzrostu, stopień

zaawansowania procesu rozrostowego

zaawansowania procesu rozrostowego





Od początku do końca choroby należy

Od początku do końca choroby należy

prowadzić

prowadzić

terapię wspomagającą i

terapię wspomagającą i

ochronną

ochronną





Terapia

Terapia

wielolekowa

wielolekowa

(polichemioterapia)

(polichemioterapia)

daje lepsze wyniki niż stosowanie

daje lepsze wyniki niż stosowanie

pojedynczych leków

pojedynczych leków

Zasady współczesnego leczenia

Zasady współczesnego leczenia

nowotworów

nowotworów





Chemioterapia

Chemioterapia

monitorowana

monitorowana

stężeniami

stężeniami

cytostatyków w organizmie

cytostatyków w organizmie





Farmakogenetyczne

Farmakogenetyczne

aspekty

aspekty

optymalizacji chemioterapii nowotworów

optymalizacji chemioterapii nowotworów





Chronoterapia

Chronoterapia





Chemioprewencja

Chemioprewencja

(polega na hamowaniu

(polega na hamowaniu

i odwracaniu molekularnego i

i odwracaniu molekularnego i

komórkowego procesu karcynogenezy –

komórkowego procesu karcynogenezy –

retinoidy, witamina E, witamina C, selen,

retinoidy, witamina E, witamina C, selen,

kwas foliowy)

kwas foliowy)

Podział leków

Podział leków

przeciwnowotworowych

przeciwnowotworowych





leki alkilujące

leki alkilujące





antymetabolity kwasu foliowego, pirymidyn

antymetabolity kwasu foliowego, pirymidyn

i puryn, analogi nukleozydów

i puryn, analogi nukleozydów





topoizomerazo-aktywne leki

topoizomerazo-aktywne leki





antybiotyki cytostatyczne

antybiotyki cytostatyczne





alkaloidy

alkaloidy





taksany

taksany





lignany

lignany





enzymy

enzymy





hormony

hormony





inne leki przeciwnowotworowe

inne leki przeciwnowotworowe

Leki alkilujące

Leki alkilujące

mechanizm działania

mechanizm działania

:

:

tworzenie wiązań

tworzenie wiązań

kowalencyjnych z grupami funkcyjnymi DNA

kowalencyjnych z grupami funkcyjnymi DNA

(fosforanowymi, aminowymi, sulfhydrylowymi,

(fosforanowymi, aminowymi, sulfhydrylowymi,

hydroksylowymi, imidazolowymi) oraz z adeniną,

hydroksylowymi, imidazolowymi) oraz z adeniną,

cytozyną, guaniną, atomami tlenu i azotu,

cytozyną, guaniną, atomami tlenu i azotu,

zahamowanie

zahamowanie

wzrostu

wzrostu

komórek oraz ich

komórek oraz ich

zdolności do podziału

zdolności do podziału

i

i

różnicowania się

różnicowania się

działają nieswoiście

działają nieswoiście

niszczą komórki znajdujące się w okresie fazy

niszczą komórki znajdujące się w okresie fazy

podziału

podziału

uszkadzają granulocyty i limfocyty w ciągu 8 h

uszkadzają granulocyty i limfocyty w ciągu 8 h

od podania dużej dawki

od podania dużej dawki

po 2-3 tygodniach występuje erytrocytopenia i

po 2-3 tygodniach występuje erytrocytopenia i

trombocytopenia

trombocytopenia

szpik regeneruje się po 4-6 tyg. od zakończenia

szpik regeneruje się po 4-6 tyg. od zakończenia

ostatniego cyklu

ostatniego cyklu

Leki alkilujące

Leki alkilujące

Pochodne iperytu azotowego (bis-chloroetyloaminy)

Pochodne iperytu azotowego (bis-chloroetyloaminy)

–

chlormetyna, cyklofosfamid, chlorambucil,

chlormetyna, cyklofosfamid, chlorambucil,

melfalan

melfalan

Pochodne etylenoiminy

Pochodne etylenoiminy

–

tiotepa

tiotepa

Estry kwasu sulfonowego

Estry kwasu sulfonowego

–

busulfan

busulfan

Pochodne nitrozomocznika

Pochodne nitrozomocznika

–

karmustyna, lomustyna, semustyna,

karmustyna, lomustyna, semustyna,

fotemustyna, bendamustyna, streptozocyna

fotemustyna, bendamustyna, streptozocyna

Triazeny

Triazeny

–

dakarbazyna, temozolomid

dakarbazyna, temozolomid

Inne

Inne

–

cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna

cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna

Antymetabolity

Antymetabolity

hamują syntezę DNA, RNA i białek w

hamują syntezę DNA, RNA i białek w

szybko dzielących się komórkach

szybko dzielących się komórkach

nowotworowych

nowotworowych

swoiste fazowo, zabijają komórki w fazie S

swoiste fazowo, zabijają komórki w fazie S

Antymetabolity

Antymetabolity

Antagoniści kwasu foliowego

Antagoniści kwasu foliowego

–

metotreksat, edatreksat, trimetreksat,

metotreksat, edatreksat, trimetreksat,

raltitreksed, pemetreksed

raltitreksed, pemetreksed

Antagoniści pirymidyn

Antagoniści pirymidyn

–

fluorouracyl, kapecytabina, uracyl +

fluorouracyl, kapecytabina, uracyl +

tegafur, eniluracyl

tegafur, eniluracyl

Antagoniści puryn

Antagoniści puryn

–

merkaptopuryna

merkaptopuryna

Analogi nukleozydów

Analogi nukleozydów

–

cytarabina, azacytydyna, gemcytabina,

cytarabina, azacytydyna, gemcytabina,

fludarabina, kladrybina, pentostatyna

fludarabina, kladrybina, pentostatyna

Topoizomerazo-I-aktywne leki

Topoizomerazo-I-aktywne leki

działają w czasie wszystkich faz cyklu,

działają w czasie wszystkich faz cyklu,

niezależnie od szybkości wzrostu

niezależnie od szybkości wzrostu

nowotworu

nowotworu

kamptotecyna

kamptotecyna

irinotekan

irinotekan

topotekan

topotekan

Antybiotyki cytostatyczne

Antybiotyki cytostatyczne

Antracykliny

Antracykliny

–

I generacji

I generacji

daunorubicyna, doksorubicyna

daunorubicyna, doksorubicyna

–

Il generacji

Il generacji

aklarubicyna, epirubicyna, zorubicyna, mitoksantron,

aklarubicyna, epirubicyna, zorubicyna, mitoksantron,

pirarubicyna, walrubicyna

pirarubicyna, walrubicyna

daktinomycyna

daktinomycyna

plikamycyna

plikamycyna

bleomycyna

bleomycyna

peplomycyna

peplomycyna

mitomycyna

mitomycyna

Alkaloidy

Alkaloidy

winkrystyna, winblastyna, windezyna,

winkrystyna, winblastyna, windezyna,

winorelbina

winorelbina

Taksany

Taksany

paklitaksel, docetaksel

paklitaksel, docetaksel

Lignany

Lignany

etopozyd, tenipozyd

etopozyd, tenipozyd

Enzymy

Enzymy

asparaginaza

asparaginaza

Hormonoterapia

Hormonoterapia

nowotworów

nowotworów

wymagających do

wymagających do

swego wzrostu hormonów wytwarzanych

swego wzrostu hormonów wytwarzanych

przez narządy, w których ma miejsce

przez narządy, w których ma miejsce

rozrost nowotworowy

rozrost nowotworowy

opiera się na zmianie środowiska

opiera się na zmianie środowiska

hormonalnego w tkankach

hormonalnego w tkankach

nowotworowych, co wpływa

nowotworowych, co wpływa

hamująco na wzrost nowotworu

hamująco na wzrost nowotworu

Hormony

Hormony

Glikokortykosteroidy

Glikokortykosteroidy

Hormony płciowe

Hormony płciowe

–

estrogeny, androgeny antyestrogeny,

estrogeny, androgeny antyestrogeny,

antyandrogeny, progestyny, analogi

antyandrogeny, progestyny, analogi

lutropiny

lutropiny

Inhibitory aromatazy

Inhibitory aromatazy

–

aminoglutetimid

aminoglutetimid

–

II generacji

II generacji

formestan, anastrozol, letrozol, worozol

formestan, anastrozol, letrozol, worozol

–

III generacji

III generacji

eksemestan

eksemestan

Inne leki

Inne leki

przeciwnowotworowe

przeciwnowotworowe

hydroksykarbami

hydroksykarbami

d

d

prokarbazyna

prokarbazyna

mitotan

mitotan

altretamina

altretamina

amsakryna

amsakryna

razoksan

razoksan

eliptynium

eliptynium

bizantren

bizantren

tretinoina

tretinoina

miltefosyna

miltefosyna

Immunoterapia

Immunoterapia

polega na postępowaniu

polega na postępowaniu

zmierzającym do pobudzenia

zmierzającym do pobudzenia

obrony immunologicznej

obrony immunologicznej

organizmu

organizmu

Terapia genowa

Terapia genowa

najnowocześniejsza, działająca na

najnowocześniejsza, działająca na

struktury molekularne, metoda

struktury molekularne, metoda

leczenia nowotworów

leczenia nowotworów

opiera się na

opiera się na

ingerencji

ingerencji

w proces

w proces

rozwoju nowotworu polegający na

rozwoju nowotworu polegający na

aktywacji

aktywacji

onkogenów i

onkogenów i

inaktywacji

inaktywacji

genów przeciwnowotworowych

genów przeciwnowotworowych

Inhibitory

Inhibitory

matriksmetaloproteinaz

matriksmetaloproteinaz





m

m

atriksmetaloproteinazy należą do rodziny

atriksmetaloproteinazy należą do rodziny

enzymów zaangażowanych w proces degradacji

enzymów zaangażowanych w proces degradacji

macierzy (matrix) zewnątrzkomórkowej

macierzy (matrix) zewnątrzkomórkowej





destrukcja zewnątrzkomórkowej macierzy może

destrukcja zewnątrzkomórkowej macierzy może

ułatwiać inwazję nowotworu

ułatwiać inwazję nowotworu





zahamowanie aktywności

zahamowanie aktywności

matriksmetaloproteinaz utrudnia inwazję

matriksmetaloproteinaz utrudnia inwazję

nowotworu, upośledza unaczynienie tkanki

nowotworu, upośledza unaczynienie tkanki

nowotworowej, prowadzi do hamowania

nowotworowej, prowadzi do hamowania

procesu angiogenezy i powstawania przerzutów

procesu angiogenezy i powstawania przerzutów





do najbardziej znanych inhibitorów

do najbardziej znanych inhibitorów

matriksmetaloproteinaz należą:

matriksmetaloproteinaz należą:

marimastat,

marimastat,

batimastat i prinomastat

batimastat i prinomastat

Modulatory przekazu

Modulatory przekazu

sygnałów

sygnałów





związki te w różny sposób hamują

związki te w różny sposób hamują

przekazywanie sygnałów odpowiedzialnych

przekazywanie sygnałów odpowiedzialnych

za proces proliferacji i różnicowania

za proces proliferacji i różnicowania

komórek nowotworowych i dzięki temu

komórek nowotworowych i dzięki temu

zapobiegają rozrostowi tkanki

zapobiegają rozrostowi tkanki

nowotworowej

nowotworowej





do modulatorów przekazu sygnałów należą:

do modulatorów przekazu sygnałów należą:

imatinib i gefitinib

imatinib i gefitinib

Przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne

–

rituksumab

rituksumab

–

trastuzumab

trastuzumab

–

gemtuzumab

gemtuzumab

–

cetuksimab

cetuksimab

–

bewacizumab

bewacizumab

ich działanie jest skierowane

ich działanie jest skierowane

przeciwko antygenom obecnym w

przeciwko antygenom obecnym w

komórkach nowotworowych

komórkach nowotworowych

Znaczny postęp w leczeniu

Znaczny postęp w leczeniu

nowotworów stanowi

nowotworów stanowi

chemioterapia

chemioterapia

wielolekowa

wielolekowa

, polegająca na

, polegająca na

stosowaniu najbardziej

stosowaniu najbardziej

odpowiednich dla danego nowotworu

odpowiednich dla danego nowotworu

kombinacji leków cytostatycznych,

kombinacji leków cytostatycznych,

podawanych w odpowiedniej

podawanych w odpowiedniej

sekwencji

sekwencji

Skojarzona chemioterapia

Skojarzona chemioterapia

przeciwnowotworowa

przeciwnowotworowa

Rodzaj

Rodzaj

nowotworu

nowotworu

Leki

Leki

Zesta

Zesta

w

w

Ostra

Ostra

białaczka

białaczka

limfatyczna

limfatyczna

Cyklofosfamid,

Cyklofosfamid,

daunorubicyna,

daunorubicyna,

winkrystyna,

winkrystyna,

asparaginaza, prednizon

asparaginaza, prednizon

CDVAP

CDVAP

Nieziarniczy

Nieziarniczy

chłoniak

chłoniak

złośliwy

złośliwy

Cyklofosfamid,

Cyklofosfamid,

doksorubicyna,

doksorubicyna,

winkrystyna, prednizon

winkrystyna, prednizon

CHOP

CHOP

Rak piersi

Rak piersi

Cyklofosfamid,

Cyklofosfamid,

metotreksat, fluorouracyl

metotreksat, fluorouracyl

CMF

CMF

Nowotwory

Nowotwory

mózgu

mózgu

Prokarbazyna, lomustyna,

Prokarbazyna, lomustyna,

winkrystyna

winkrystyna

PCV

PCV

Główny cel postępowania

Główny cel postępowania

leczniczego

leczniczego

w chorobach nowotworowych

w chorobach nowotworowych

wyprowadzenie

wyprowadzenie

chorego z

chorego z

ewolucyjnej fazy

ewolucyjnej fazy

choroby oraz jak

choroby oraz jak

najdłuższe

najdłuższe

utrzymanie

utrzymanie

uzyskanej

uzyskanej

poprawy

poprawy

, co pozwala na

, co pozwala na

przedłużenie życia i zachowanie

przedłużenie życia i zachowanie

sprawności chorego

sprawności chorego

Leki zmniejszające toksyczność

Leki zmniejszające toksyczność

leków przeciwnowotworowych

leków przeciwnowotworowych

Leki przeciwwymiotne

Leki przeciwwymiotne

(ondansetron – Zofran,

(ondansetron – Zofran,

tropisetron – Navoban, granisetron – Kytril,

tropisetron – Navoban, granisetron – Kytril,

palonosetron – Aloxi, ramosetron – Nasea)

palonosetron – Aloxi, ramosetron – Nasea)

Lek zapobiegający kardiotoksycznemu działaniu

Lek zapobiegający kardiotoksycznemu działaniu

antybiotyków antracyklinowych –

antybiotyków antracyklinowych –

deksrazoksan

deksrazoksan

–

–

Cardioxane

Cardioxane

Lek zapobiegający niepożądanym działaniom

Lek zapobiegający niepożądanym działaniom

cisplatyny –

cisplatyny –

amifostyna

amifostyna

Lek zapobiegający niepożądanym działaniom

Lek zapobiegający niepożądanym działaniom

cyklofosfamidu i ifosfamidu na pęcherz moczowy

cyklofosfamidu i ifosfamidu na pęcherz moczowy

–

–

mesna

mesna

– Uromiteksan

– Uromiteksan

Lek zmniejszający toksyczny wpływ metotreksatu

Lek zmniejszający toksyczny wpływ metotreksatu

na szpik kostny i błonę śluzową przewodu

na szpik kostny i błonę śluzową przewodu

pokarmowego –

pokarmowego –

folinian wapniowy

folinian wapniowy

- leukoworyna

- leukoworyna

Kierunki optymalizacji leczenia

Kierunki optymalizacji leczenia

nowotworów

nowotworów





Chemioterapia

Chemioterapia

monitorowana

monitorowana

stężeniami

stężeniami

cytostatyków w organizmie

cytostatyków w organizmie





Farmakogenetyczne

Farmakogenetyczne

aspekty

aspekty

chemioterapii przeciwnowotworowej

chemioterapii przeciwnowotworowej





Chronoterapia

Chronoterapia

Terapia monitorowana stężeniami

Terapia monitorowana stężeniami

leków

leków

w płynach organizmu

w płynach organizmu

(

(

Therapeutic Drug Monitoring

Therapeutic Drug Monitoring

- TDM)

- TDM)

działanie zmierzające do takiego

działanie zmierzające do takiego

dawkowania leku u chorego, aby

dawkowania leku u chorego, aby

uzyskane

uzyskane

stężenia

stężenia

mieściły się w

mieściły się w

zakresie

zakresie

przedziału terapeutycznego

przedziału terapeutycznego

Istota terapii monitorowanej

Istota terapii monitorowanej

stężeniem leku

stężeniem leku

zależność

zależność

między

między

działaniem

działaniem

farmakologicznym

farmakologicznym

a

a

stężeniem

stężeniem

substancji leczniczej

substancji leczniczej

we krwi lub w innym dostępnym do

we krwi lub w innym dostępnym do

analizy materiale biologicznym

analizy materiale biologicznym

Czynniki warunkujące skuteczność

Czynniki warunkujące skuteczność

terapeutycznego monitorowania

terapeutycznego monitorowania

leków

leków





wykorzystywanie zasad farmakokinetyki

wykorzystywanie zasad farmakokinetyki





łączne analizowanie otrzymanego wyniku

łączne analizowanie otrzymanego wyniku

z obserwacją stanu klinicznego chorego

z obserwacją stanu klinicznego chorego





kontrolowanie innymi dostępnymi

kontrolowanie innymi dostępnymi

metodami działania farmakologicznego

metodami działania farmakologicznego

stosowanych leków

stosowanych leków

Przyczyny ograniczonego

Przyczyny ograniczonego

zastosowania terapeutycznego

zastosowania terapeutycznego

monitorowania leków

monitorowania leków

w onkologii

w onkologii





w przypadku większości leków

w przypadku większości leków

przeciwnowotworowych

przeciwnowotworowych

brak danych

brak danych

dotyczących

dotyczących

zależności

zależności

między ich

między ich

stężeniem

stężeniem

we krwi i w tkance nowotworowej

we krwi i w tkance nowotworowej

a

a

działaniem

działaniem

farmakologicznym

farmakologicznym





skutki

skutki

działania cytostatyków mogą być

działania cytostatyków mogą być

oceniane dopiero

oceniane dopiero

po długim okresie

po długim okresie

obserwacji

obserwacji





istnieje

istnieje

duże zróżnicowanie wrażliwości

duże zróżnicowanie wrażliwości

chorych na te same dawki leków

chorych na te same dawki leków

Przyczyny ograniczonego

Przyczyny ograniczonego

zastosowania terapeutycznego

zastosowania terapeutycznego

monitorowania leków

monitorowania leków

w onkologii

w onkologii





istnieją znaczne

istnieją znaczne

różnice wewnątrz-

różnice wewnątrz-

i

i

międzyosobnicze

międzyosobnicze

w zakresie farmakokinetyki

w zakresie farmakokinetyki

leków przeciwnowotworowych w zależności od

leków przeciwnowotworowych w zależności od

okresu choroby i wielkości stosowanej dawki

okresu choroby i wielkości stosowanej dawki





właściwości

właściwości

farmakokinetyczne

farmakokinetyczne

i farmakodynamiczne cytostatyków

i farmakodynamiczne cytostatyków

nie zostały

nie zostały

w pełni poznane

w pełni poznane

, jak również zależność

, jak również zależność

pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a

pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a

skutecznością ich działania

skutecznością ich działania

Przyczyny ograniczonego

Przyczyny ograniczonego

zastosowania terapeutycznego

zastosowania terapeutycznego

monitorowania leków

monitorowania leków

w onkologii

w onkologii





leki przeciwnowotworowe często są

leki przeciwnowotworowe często są

podawane

podawane

z przerwami, co

z przerwami, co

utrudnia uzyskanie

utrudnia uzyskanie

stężenia stacjonarnego

stężenia stacjonarnego

zapewniającego

zapewniającego

równowagę między stężeniem leku we krwi a

równowagę między stężeniem leku we krwi a

jego działaniem na receptor

jego działaniem na receptor





stosowanie chemioterapii wielolekowej może

stosowanie chemioterapii wielolekowej może

prowadzić do

prowadzić do

interakcji

interakcji

, zmieniających

, zmieniających

zależność między stężeniem cytostatyków

zależność między stężeniem cytostatyków

we krwi a obserwowanym efektem

we krwi a obserwowanym efektem

farmakologicznym

farmakologicznym

Metotreksat (

Metotreksat (

MTX

MTX

)

)

antagonista kwasu foliowego

antagonista kwasu foliowego

cytostatyk z grupy antymetabolitów

cytostatyk z grupy antymetabolitów





silnie hamuje dehydrogenazę

silnie hamuje dehydrogenazę

tetrahydrofolianową

tetrahydrofolianową

oraz

oraz

syntetazę

syntetazę

tymidylanową, zaburza syntezę DNA,

tymidylanową, zaburza syntezę DNA,

RNA, białek

RNA, białek





stosowany w

stosowany w

ostrej białaczce

ostrej białaczce

limfoblastycznej, szpikowej, oponowej

limfoblastycznej, szpikowej, oponowej

postaci białaczki, raku piersi, jajnika,

postaci białaczki, raku piersi, jajnika,

płuca, nowotworach litych głowy, szyi

płuca, nowotworach litych głowy, szyi

Metotreksat

Metotreksat





stosowany

stosowany

zakres dawek

zakres dawek

– 0,5 do 88 g/m

– 0,5 do 88 g/m

²

²

p.c.

p.c.





ze względu na dużą toksyczność

ze względu na dużą toksyczność

terapię

terapię

monitorowaną jego stężeniami w

monitorowaną jego stężeniami w

organizmie należy prowadzić u wszystkich

organizmie należy prowadzić u wszystkich

chorych otrzymujących lek

chorych otrzymujących lek





w przypadku stosowania małych dawek

w przypadku stosowania małych dawek

MTX postępowanie to może być zaniechane

MTX postępowanie to może być zaniechane

Wskazania do monitorowania

Wskazania do monitorowania

stężeń

stężeń

metotreksatu

metotreksatu

(MTX)

(MTX)





leczenie dużymi

leczenie dużymi

dawkami leku z

dawkami leku z

ochroną folinianem wapniowym

ochroną folinianem wapniowym





współistniejąca

współistniejąca

niewydolność wątroby,

niewydolność wątroby,

nerek, obecność płynu wysiękowego

nerek, obecność płynu wysiękowego

w jamach ciała

w jamach ciała





równoczesne stosowanie

równoczesne stosowanie

innych leków

innych leków

nasilających toksyczność cytostatyku

nasilających toksyczność cytostatyku

Terapeutyczne monitorowanie

Terapeutyczne monitorowanie

MTX

MTX





dla MTX

dla MTX

nie ma ustalonego jednoznacznie

nie ma ustalonego jednoznacznie

przedziału stężeń terapeutycznych

przedziału stężeń terapeutycznych





dla komórek nowotworowych stężenia

dla komórek nowotworowych stężenia

MTX > 1

MTX > 1





mol/L

mol/L

są uważane za

są uważane za

cytotoksyczne

cytotoksyczne





efekt cytotoksyczny MTX zależy od jego

efekt cytotoksyczny MTX zależy od jego

stężenia

stężenia

w surowicy,

w surowicy,

czasu ekspozycji

czasu ekspozycji

na

na

lek i od

lek i od

odsetka komórek znajdujących

odsetka komórek znajdujących

się w fazie S

się w fazie S

(faza aktywnej syntezy DNA)

(faza aktywnej syntezy DNA)

Terapeutyczne monitorowanie

Terapeutyczne monitorowanie

MTX

MTX





n

n

iebezpieczeństwo nawrotu

iebezpieczeństwo nawrotu

choroby jest tym

choroby jest tym

mniejsze

mniejsze

, im

, im

większe

większe

jest stężenie w stanie

jest stężenie w stanie

stacjonarnym

stacjonarnym





u dzieci chorych na ostrą białaczkę, leczonych

u dzieci chorych na ostrą białaczkę, leczonych

dużymi dawkami MTX w 24 h wlewie,

dużymi dawkami MTX w 24 h wlewie,

niebezpieczeństwo nawrotu

niebezpieczeństwo nawrotu

choroby jest

choroby jest

mniejsze

mniejsze

, gdy stężenie leku w stanie stacjonarnym

, gdy stężenie leku w stanie stacjonarnym

> 16

> 16





mol/L

mol/L





oznaczanie stężeń i parametrów

oznaczanie stężeń i parametrów

farmakokinetycznych MTX pozwala na ujawnienie

farmakokinetycznych MTX pozwala na ujawnienie

chorych o dużym ryzyku toksyczności

chorych o dużym ryzyku toksyczności





z

z

mniejszona eliminacja

mniejszona eliminacja

leku u chorych z

leku u chorych z

okresem półtrwania dłuższym niż 3,5

okresem półtrwania dłuższym niż 3,5

h

h

w

w

czasie pierwszych 24 h po zakończeniu wlewu

czasie pierwszych 24 h po zakończeniu wlewu

Terapeutyczne monitorowanie

Terapeutyczne monitorowanie

MTX

MTX





oznaczenie stężenia metotreksatu umożliwia

oznaczenie stężenia metotreksatu umożliwia

wykrycie przypadków, w których

wykrycie przypadków, w których

nie

nie

wystarcza standardowe dawkowanie

wystarcza standardowe dawkowanie

folinianu wapniowego

folinianu wapniowego

oraz pozwala

oraz pozwala

określić

określić

możliwie najwcześniejszy

możliwie najwcześniejszy

moment zaniechania ochrony

moment zaniechania ochrony

folinianem

folinianem

wapniowym

wapniowym





jeśli stężenie cytostatyku w czasie

jeśli stężenie cytostatyku w czasie

48

48

h po

h po

rozpoczęciu terapii jest

rozpoczęciu terapii jest

> 1

> 1





mol/L, należy

mol/L, należy

dawkę folinianu wapniowego zwiększać o

dawkę folinianu wapniowego zwiększać o

10

10

mg/m

mg/m

²

²

co

co

3

3

h

h

Terapeutyczne monitorowanie

Terapeutyczne monitorowanie

MTX

MTX





jeśli stężenie jest

jeśli stężenie jest

>

>

10

10





mol/L dawkę

mol/L dawkę

folinianu wapniowego należy zwiększać o

folinianu wapniowego należy zwiększać o

100

100

mg/m

mg/m

2

2

co

co

3

3

h

h





postępowanie to utrzymuje się do czasu, gdy

postępowanie to utrzymuje się do czasu, gdy

stężenie MTX zmniejszy się

stężenie MTX zmniejszy się

< 0,5

< 0,5





mol/L

mol/L





następnie podaje się standardowe dawki do

następnie podaje się standardowe dawki do

chwili, gdy stężenie leku zmniejszy się

chwili, gdy stężenie leku zmniejszy się

< 0,1

< 0,1





mol/L

mol/L

Terapeutyczne monitorowanie

Terapeutyczne monitorowanie

MTX

MTX





zbyt późne włączenie do leczenia lub

zbyt późne włączenie do leczenia lub

podanie zbyt małej dawki folinianu

podanie zbyt małej dawki folinianu

wapniowego może prowadzić do

wapniowego może prowadzić do

wystąpienia nieodwracalnych skutków

wystąpienia nieodwracalnych skutków

toksycznych wywołanych przez cytostatyk

toksycznych wywołanych przez cytostatyk





zbyt długie stosowanie folinianu

zbyt długie stosowanie folinianu

wapniowego w dużej dawce może istotnie

wapniowego w dużej dawce może istotnie

zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe

zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe

MTX

MTX

Stężenia krytyczne metotreksatu

Stężenia krytyczne metotreksatu

Dawka/czas

Dawka/czas

trwania

trwania

wlewu

wlewu

Czas od

Czas od

początku

początku

wlewu

wlewu

Stężenie

Stężenie

1/24

1/24

42

42

0,5

0,5

1-15/20

1-15/20

68

68

0,5

0,5

1,5-6/4

1,5-6/4

52

52

0,5

0,5

2/2

2/2

46

46

0,8

0,8

5/6

5/6

78

78

0,05

0,05

8/4

8/4

76

76

0,1

0,1

12/4

12/4

72

72

0,2

0,2

Parametry wskazujące na wzmożone

Parametry wskazujące na wzmożone

ryzyko toksyczności

ryzyko toksyczności

Parametr

Parametr

Czas od

Czas od

początku

początku

wlewu

wlewu

Wartość

Wartość

Klirens całkowity

Klirens całkowity

24

24

<30

<30

AUC

AUC

24

24

>244

>244

Objętość

Objętość

dystrybucji

dystrybucji

24

24

<8,35

<8,35

Biologiczny okres

Biologiczny okres

półtrwania

półtrwania

24-48

24-48

>3,3

>3,3

Biologiczny okres

Biologiczny okres

półtrwania

półtrwania

48-72

48-72

>8,5

>8,5

Biologiczny okres

Biologiczny okres

półtrwania

półtrwania

72-96

72-96

>12

>12

Monitorowanie stężeń MTX

Monitorowanie stężeń MTX





powinno być rozpatrywane w kontekście całości

powinno być rozpatrywane w kontekście całości

obrazu klinicznego

obrazu klinicznego





konieczne jest prowadzenie systematycznych

konieczne jest prowadzenie systematycznych

badań biochemicznych

badań biochemicznych





podstawowy zestaw badań laboratoryjnych, które

podstawowy zestaw badań laboratoryjnych, które

powinny być wykonane obejmuje: stężenie

powinny być wykonane obejmuje: stężenie

kreatyniny, mocznika, fibrynogenu, sodu, potasu,

kreatyniny, mocznika, fibrynogenu, sodu, potasu,

chloru, bilirubiny, aktywność enzymów

chloru, bilirubiny, aktywność enzymów

wątrobowych, liczbę w krwi obwodowej

wątrobowych, liczbę w krwi obwodowej

leukocytów, granulocytów, płytek krwi,

leukocytów, granulocytów, płytek krwi,

hematokryt, parametry równowagi kwasowo-

hematokryt, parametry równowagi kwasowo-

zasadowej, pomiar dobowej ilości moczu

zasadowej, pomiar dobowej ilości moczu

Niepożądane działania

Niepożądane działania

metotreksatu

metotreksatu





uszkodzenie szpiku

uszkodzenie szpiku





zapalenie błony śluzowej przewodu

zapalenie błony śluzowej przewodu

pokarmowego

pokarmowego





nudności i wymioty

nudności i wymioty





biegunka

biegunka





wyłysienie

wyłysienie





zapalenie lub marskość wątroby

zapalenie lub marskość wątroby

Niepożądane działania

Niepożądane działania

metotreksatu

metotreksatu





upośledzenie czynności nerek

upośledzenie czynności nerek





podrażnienie spojówek

podrażnienie spojówek





zaburzenia czynności OUN

zaburzenia czynności OUN





uczulenie

uczulenie





zapalenie płuc – reakcja nadwrażliwości

zapalenie płuc – reakcja nadwrażliwości





działanie teratogenne

działanie teratogenne

Sposoby ochrony przed toksycznym

Sposoby ochrony przed toksycznym

działaniem MTX

działaniem MTX





stosowanie karboksypeptydazy,

stosowanie karboksypeptydazy,

asparaginazy

asparaginazy





stosowanie folinianu wapniowego

stosowanie folinianu wapniowego

(Leukoworyny) – nie później niż 24 h

(Leukoworyny) – nie później niż 24 h

po podaniu cytostatyku

po podaniu cytostatyku





nawadnianie chorego

nawadnianie chorego





alkalizowanie moczu do pH>6,5

alkalizowanie moczu do pH>6,5

Interakcje metotreksatu

Interakcje metotreksatu

Leki zastosowane

Leki zastosowane

równocześnie z MTX

równocześnie z MTX

Rodzaj i następstwo

Rodzaj i następstwo

interakcji

interakcji

Fenobarbital, ryfampicyna

Fenobarbital, ryfampicyna

pobudzenie metabolizmu

pobudzenie metabolizmu

MTX,

MTX,

osłabienie działania

osłabienie działania

NLPZ

NLPZ

wypieranie

wypieranie

MTX

MTX

z połączeń z

z połączeń z

białkami krwi

białkami krwi

, zwiększenie

, zwiększenie

toksyczności

toksyczności

Salicylany, penicylina

Salicylany, penicylina

konkurencyjne hamowanie

konkurencyjne hamowanie

wydalania

wydalania

MTX przez kanaliki

MTX przez kanaliki

nerkowe, nasilenie działania,

nerkowe, nasilenie działania,

zwiększenie toksyczności

zwiększenie toksyczności

Antybiotyki

Antybiotyki

aminoglikozydowe,

aminoglikozydowe,

cisplatyna, cyklosporyna

cisplatyna, cyklosporyna

upośledzenie czynności nerek,

upośledzenie czynności nerek,

zmniejszenie wydalania

zmniejszenie wydalania

MTX,

MTX,

nasilenie działania,

nasilenie działania,

zwiększenie toksyczności

zwiększenie toksyczności

Genetycznie ukierunkowana

Genetycznie ukierunkowana

terapia monitorowana

terapia monitorowana

łączne wykorzystanie

łączne wykorzystanie

farmakogenetyki

farmakogenetyki

i

i

tradycyjnej

tradycyjnej

terapii monitorowanej

terapii monitorowanej

stężeniami leków

stężeniami leków

w organizmie do zwiększania

w organizmie do zwiększania

skuteczności

skuteczności

i bezpieczeństwa farmakoterapii

i bezpieczeństwa farmakoterapii

Genetycznie ukierunkowana

Genetycznie ukierunkowana

terapia monitorowana

terapia monitorowana





oznaczanie fenotypu i genotypu

oznaczanie fenotypu i genotypu

chorego przed rozpoczęciem

chorego przed rozpoczęciem

leczenia pozwala na modyfikację

leczenia pozwala na modyfikację

dawki

dawki

a priori

a priori

Genetycznie uwarunkowany

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm

polimorfizm

metylotransferazy tiopuryny

metylotransferazy tiopuryny

U osób z

U osób z

małą

małą

aktywnością

aktywnością

TPMT

TPMT

,

,

leczonych

leczonych

merkaptopuryną, tioguaniną,

merkaptopuryną, tioguaniną,

azatiopryną

azatiopryną

, w komórkach gromadzą się

, w komórkach gromadzą się

toksyczne metabolity (nukleotydy

toksyczne metabolity (nukleotydy

tioguaniny – TG) hamujące czynność

tioguaniny – TG) hamujące czynność

szpiku kostnego i powodując

szpiku kostnego i powodując

mielosupresję

mielosupresję

.

.

Badania farmakogenetyczne

Badania farmakogenetyczne

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

metylotransferazy tiopuryny

metylotransferazy tiopuryny

(TPMT-

(TPMT-

thiopurine S-methyltransferase

thiopurine S-methyltransferase

)

)

częstość występowania fenotypów TPMT

częstość występowania fenotypów TPMT

w populacji kaukaskiej:

w populacji kaukaskiej:

ekstensywnych metabolizerów (EM) –

ekstensywnych metabolizerów (EM) –

89%

89%

pośrednich metabolizerów (IM) – 11%

pośrednich metabolizerów (IM) – 11%

słabych metabolizerów

słabych metabolizerów

(PM) –

(PM) –

0,3

0,3

%

%

Zwiększenie bezpieczeństwa

Zwiększenie bezpieczeństwa

stosowania leków

stosowania leków

o genetycznie uwarunkowanym

o genetycznie uwarunkowanym

metabolizmie

metabolizmie

oznaczanie genotypu

oznaczanie genotypu

TPMT

TPMT

–

–

występowanie zmutowanych alleli

występowanie zmutowanych alleli

TPMT*

TPMT*

3A

3A

, TPMT*

, TPMT*

3B

3B

, TPMT*

, TPMT*

3C

3C

wymaga

wymaga

zmniejszenia dawki

zmniejszenia dawki

wymienionych leków

wymienionych leków

dlaczego

dlaczego

?

?

ryzyko wystąpienia mielosupresji

ryzyko wystąpienia mielosupresji

Zwiększenie bezpieczeństwa

Zwiększenie bezpieczeństwa

stosowania leków

stosowania leków

o genetycznie uwarunkowanym

o genetycznie uwarunkowanym

metabolizmie

metabolizmie

oznaczanie genotypu glukuronylotransferazy

oznaczanie genotypu glukuronylotransferazy

UGT1A1

UGT1A1

–

–

irynotekan

irynotekan

– występowanie allela

– występowanie allela

UGT1A1*

UGT1A1*

28

28

wymaga

wymaga

zmniejszenia dawki

zmniejszenia dawki

leku

leku

dlaczego

dlaczego

?

?

nasilona biegunka, leukopenia, małopłytkowość

nasilona biegunka, leukopenia, małopłytkowość

Zalety określania polimorfizmu

Zalety określania polimorfizmu

genetycznego

genetycznego

indywidualizacja farmakoterapii

indywidualizacja farmakoterapii

zmniejszenie liczby i nasilenia

zmniejszenie liczby i nasilenia

niepożądanych działań leków u wolnych

niepożądanych działań leków u wolnych

metabolizerów

metabolizerów

eliminacja subterapeutycznych stężeń

eliminacja subterapeutycznych stężeń

leków po zastosowaniu standardowych

leków po zastosowaniu standardowych

dawek u bardzo szybkich metabolizerów

dawek u bardzo szybkich metabolizerów

Chronofarmakoterapia

Chronofarmakoterapia

optymalizacja leczenia

optymalizacja leczenia

farmakologicznego poprzez

farmakologicznego poprzez

dawkowanie leków dostosowane

dawkowanie leków dostosowane

do biorytmów organizmu

do biorytmów organizmu

Efektywność leczenia

Efektywność leczenia

przeciwnowotworowego może być

przeciwnowotworowego może być

zwiększona poprzez

zwiększona poprzez

:

:

uwzględnianie w procesie terapii biorytmów

uwzględnianie w procesie terapii biorytmów

podziałów komórkowych, a także

podziałów komórkowych, a także

zależnych od pory doby, zmian kinetyki i

zależnych od pory doby, zmian kinetyki i

działania cytostatyków

działania cytostatyków

Zmiana w ciągu doby

Zmiana w ciągu doby

aktywności

aktywności

wątrobowych enzymów metabolizujących

wątrobowych enzymów metabolizujących

cytostatyki

cytostatyki

powoduje występowanie

powoduje występowanie

większych

większych

stężeń

stężeń

fluorouracylu

fluorouracylu

i

i

merkaptopuryny

merkaptopuryny

w godzinach

w godzinach

wieczornych

wieczornych

niż porannych

niż porannych

U dzieci chorych na

U dzieci chorych na

ostrą białaczkę limfoblastyczną okresy

ostrą białaczkę limfoblastyczną okresy

remisji są dłuższe, gdy:

remisji są dłuższe, gdy:





merkaptopurynę

merkaptopurynę

stosuje się

stosuje się

wieczorem

wieczorem

, a nie rano

, a nie rano





związane jest to z biorytmami wrażliwości komórek

związane jest to z biorytmami wrażliwości komórek

białaczkowych na cytostatyk oraz z biorytmami

białaczkowych na cytostatyk oraz z biorytmami

dostępności biologicznej i metabolizmu leku

dostępności biologicznej i metabolizmu leku





ponadto mleko, którego większą ilość dzieci

ponadto mleko, którego większą ilość dzieci

spożywają rano niż wieczorem, zawiera oksydazę

spożywają rano niż wieczorem, zawiera oksydazę

ksantynową, unieczynniającą w ciągu 30 min w

ksantynową, unieczynniającą w ciągu 30 min w

temp. 37 stopni około 30% merkaptopuryny

temp. 37 stopni około 30% merkaptopuryny

Cisplatyna

Cisplatyna





przykład leku o

przykład leku o

zwiększonej toksyczności

zwiększonej toksyczności

podczas stosowania we wczesnych

podczas stosowania we wczesnych

godzinach

godzinach

rannych

rannych





rano jest wydalana w większym stężeniu

rano jest wydalana w większym stężeniu





jest bardziej nefrotoksyczna

jest bardziej nefrotoksyczna





wymioty występują częściej i trwają dłużej

wymioty występują częściej i trwają dłużej

po podaniu cisplatyny o godz. 6.00 niż

po podaniu cisplatyny o godz. 6.00 niż

18.00

18.00

Lek

Lek

Dawka leku w % dawki średniej

Dawka leku w % dawki średniej

Stężenie bilirubiny

Stężenie bilirubiny

(μmol/l)

(μmol/l)

<26

<26

26-51

26-51

51-86

51-86

>86

>86

Aktywność AST

Aktywność AST

(j.m.)

(j.m.)

<60

<60

60-

60-

180

180

>180

>180

Fluorouracyl

Fluorouracyl

100

100

100

100

100

100

nie

nie

stosować

stosować

Cyklofosfami

Cyklofosfami

d

d

100

100

100

100

75

75

nie

nie

stosować

stosować

Metotreksat

Metotreksat

100

100

100

100

75

75

nie

nie

stosować

stosować

Daunorubicy

Daunorubicy

na

na

100

100

75

75

50

50

nie

nie

stosować

stosować

Doksorubicy

Doksorubicy

na

na

100

100

50

50

20

20

nie

nie

stosować

stosować

Winblastyna

Winblastyna

100

100

50

50

nie

nie

stosować

stosować

nie

nie

stosować

stosować

Winkrystyna

Winkrystyna

100

100

50

50

nie

nie

stosować

stosować

nie

nie

stosować

stosować

Etopozyd

Etopozyd

100

100

50

50

nie

nie

stosować

stosować

nie

nie

stosować

stosować

Lek

Lek

Dawka leku w % dawki

Dawka leku w % dawki

średniej

średniej

Szybkość przesączania

Szybkość przesączania

kłębuszkowego

kłębuszkowego

(ml/min)

(ml/min)

>50

>50

10-50

10-50

<10

<10

Bleomycyna

Bleomycyna

100

100

75

75

50

50

Cisplatyna

Cisplatyna

100

100

50

50

nie stosować

nie stosować

Cyklofosamid

Cyklofosamid

100

100

100

100

50

50

Metotreksat

Metotreksat

100

100

75

75

50

50

Plikamycyna

Plikamycyna

100

100

75

75

50

50

Pochodne

Pochodne

nitrozomoczni

nitrozomoczni

ka

ka

100

100

75

75

50

50

Dziękuję za uwagę

Dziękuję za uwagę