Opioidowe leki

przeciwbólowe

Duk Karolina

Górniak Anna

Ból



Powstaje na skutek
dotarcia do mózgu
impulsów nerwowych,
wywołanych bodźcami
szkodliwymi o
odpowiedniej sile.



Wyzwala niezbędne
odruchy obronne, oraz
ostrzega o
niebezpieczeństwie



Jest to następstwem
pobudzenia receptorów
bólowych (nocyceptory).

Mechanizmy modulujące w
drogach przewodzących bodźce
bólowe

Receptory opioidowe



Mi



Delta



Kappa



Sigma



Epsilon

Podział leków narkotycznych
o działaniu przeciwbólowym



Podział leków
opioidowych:

›

Leki agonistyczne

›

Leki agonistyczne z
komponentą
antagonistyczną

›

Leki
antagonistyczne
(antianalgetica,
algetica)

Leki agonistyczne



morfina i pochodne
morfiny

: morfina (Morphine),

diacetylmorfina (herojna,
Diamorfine), kodeina
(Codeine), etylmorfina
(Ethylmorphine), oksykodon
(Oxycodone), hydromorfon
(Hydromorphone), nikomorfina
(Nicomorphine), hydrokodon
(Hydrocodone)



pochodne morfinanu

:

leworfanol (Leyorphanol),
dekstrometorfan
(Dextromethorphan)

Leki agonistyczne



pochodne piperydyny

:

petidyna (Piperidine),
alfaprodyna (Alphaprodine),
anilerydyna (Anilerydine),
difenoksylat (Diphenoxylate),
loperamid (Loperamide),
fentanyl (Fentanyl) i jego
analogi: alfentanyl,
sufentanyl, lofentanyl,
remifentanyl



pochodne tebainowe

:

etorfina (Etorphine
hydrochloride)

Leki agonistyczne



pochodne heptanonu

:

metadon (Metadone),
normetadon (Normetadone),
propoksyfen
(Propoxyphene),
dekstromoramid
(Dextromoramide),
lewometanyl (LAAM)



pochodne imidazolowe

:

ksylazyna (Xylazine),
detomidyna (Detomidirie),
medetomidyna
(Medetomidine).

Leki agonistyczne z
komponentą antagonistyczną



pochodne benzomorfanu

: pentazocyna

(Pentazocine) i jej wiele pochodnych, np.
ketamina (Ketamine);



pochodne fenantrenowe

: nalbufina

(Nalbuphine), butorfanol (Butorphanol),
buprenorfina (Buprenorphine), profadol
(Profadol), propriam (Propriam), cyklazocyna
(Cyclazocine), tramadol (Tramadoł), dezocyna
(Desocine).

Leki antagonistyczne



leki antagonistyczne z komponentą
agonistyczną

: nalorfina (Nalorphine),

lewalorfan (Leyalorphane)



leki antagonistyczne czyste

: nalokson

(Naloxone), diprenorfina, naltrekson (Naltrexone),
naloksonazyna (t1-antagonista), naltrindol (ó-
antagonista), norbinaltorfimina (K-antagonista),
diprenorfina (antagonista ambireceptorowy)

Selektywność leków opioidowych i peptydów opioidowych do

podtypów receptora

Morfina



Wpływ na OUN

›

Koty: silne pobudzenie i zachowania agresywne

›

Świnie, owce, bydło i konie: stany niepokoju

›

Psy: po krótkim wstępnym okresie niepokoju,
nieregularnego oddychania, wymiotów, defekacji, pojawia
się pełne otępienie, związane z wpływem depresyjnym na
oun w połączeniu ze zniesieniem odczuwania bólu



Ludzie

›

Chorzy: złagodzenie bólu, uspokojenie i często euforia
(błogostan)

›

Zdrowi: najczęściej złe samopoczucie (dysforia), stany
lękowe i wymioty

Morfina



Oczy

›

u psa, królika i człowieka
powoduje zwężenie
źrenicy (gatunki, u
których morfina
powoduje pełne
uspokojenie)

›

u szczurów, myszy,
małp, koni, bydła, owiec
i kotów dochodzi do
rozszerzenia źrenicy (u
gatunków, u których
morfina wywołuje
pobudzenie)

Morfina



Układ oddechowy: głównym niepożądanym efektem
działania morfiny jest wywoływanie długotrwałej
depresji oddechowej. Najczęściej zejścia śmiertelne w
wyniku zatrucia morfiną u ludzi i zwierząt są
następstwem ciężkich zaburzeń czynności
oddechowych.



Układ krążenia: po dożylnym podaniu morfiny
obserwuje się obniżenie ciśnienia tętniczego oraz
obkurczanie naczyń wieńcowych (następstwo
uwalniania histaminy z mastocytów). Towarzysząca
temu bradykardia jest spowodowana tonizującym
wpływem opioidów na nerw błędny.

Mo

rfin

a

Ośr

od

ek

wy

mi

otn

y

Ośr

od

ek

kas

zlu



świnie i drób nie reagują na stymulację ośrodka
wymiotnego przez morfinę czy apomorfinę



Koty i psy reagują na działanie morfiny wymagają
jednak 740—2900 razy większych dawek morfiny do
wywołania wymiotów w porównaniu z psami



Ośrodek wymiotny u psów ulega stymulacji już po
umiarkowanych dawkach morfiny. W ciągu 5—10
minut po podskórnym podaniu morfiny większość
psów reaguje obfitymi wymiotami, które poprzedza
ślinotok, nudności i defekacja.



Morfina wpływa silnie hamująco na ośrodek
kaszlu, stosowanie jej jednak do tłumienia
tego odruchu jest ograniczone ze względu na
występowanie dodatkowych, niepożądanych
efektów.



Morfina może być ewentualnie
wykorzystywana jako środek przeciwkaszlowy,
gdy działanie kodeiny jest nieskuteczne.

Morfina



ZASTOSOWANIE. Morfina
stosowana jest u zwierząt
parenteralnie (podskórnie lub
domięśniowo).



Stosowanie doustne wymaga
znacznie większego
dawkowania.



Główne wskazanie (pies, kot)
to — premedykacja przed
znieczuleniem ogólnym oraz
jako środek przeciwbólowy w
bólach pooperacyjnych i w
urazowych stanach
powypadkowych (np.
wypadki drogowe)

Morfina



DZIAŁANIA
NIEPOŻĄDANE:
Wymioty, defekacja,
ślinotok, skurcz mięśni
oskrzeli, zaparcia, w
zależności od gatunku
i dawki — sedacja lub
pobudzenie,
zmniejszenie liczby
oddechów, obniżenie
tętniczego ciśnienia
krwi, bradykardia.

Morfina



PRZEDAWKOWANIE.
Nasilenie objawów
niepożądanych w postaci
śpiączki, hamowania
oddechów, obniżenia
temperatury ciała. Czasami
mogą wystąpić drgawki.



Leczenie w przypadku
przedawkowania: nalokson
(antagonista opioidowy)
oraz leczenie objawowe
(np. sztuczne oddychanie).
Nie należy stosować
analeptyków ze względu na
możliwość wystąpienia
drgawek.

Morfina



PRZECIWWSKAZANIA: Choroby wpływające
depresyjnie na ośrodek oddechowy. Należy z dużą
ostrożnością stosować wziewne środki znieczulające
w połączeniu z morfiną. Nie stosować morfiny u
zwierząt dotkniętych napadami epileptycznymi.



INTERAKCJE: Dochodzi do wzmocnienia działania
d-tubokuraryny i glikozydów
nasercowych. Dla przeciwdziałania efektom
niepożądanym stosujemy rutynowo
atropinę (premedykacja — 0,05 mg/kg m.c. s.c. lub
i.m. )

Półsyntetyczne pochodne



Do grupy półsyntetycznych opioidów należą:

›

kodeina (Codeine phosphate)

›

hydromorfon (Dilaudid)

›

oksykodon (Eucodal)

›

hydrokodon (Dicodid)

›

etorfina (Etorphine hydrochloride)



W lecznictwie zwierząt zastosowanie znajduje
jedynie kodeina i etorfina. Hydrokodon
czasami stosowany jest u psów jako środek
przeciwkaszlowy .

Kodeina



Codeine phosphate



Najczęściej wytwarzana w
postaci fosforanu kodeiny



Szybko metabolizowana u
ludzi, psów i szczurów



Hamuje ośrodek kaszlu



Ograniczenie w
stosowaniu stanowi jej
zapierające działanie



U zwierząt kodeina działa
10 razy słabiej
przeciwbólowo i
ząpierająco od morfiny

Kodeina



ZASTOSOWANIE: Kodeina jest stosowana u psów
jako środek przeciwkaszlowy



DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: Po dużych dawkach lub
powtarzanym stosowaniu występują zaparcia; u
kotów może występować pobudzenie OUN



PRZEDAWKOWANIE: Występują objawy podobne do
przedawkowania morfiny



PRZECIWWSKAZANIA: Kaszel wilgotny lub depresja
ośrodka oddechowego; stany długotrwałego zaparcia.

Etorfina



Etorphine hydrochloride,
Oripavine, M-99



bardzo silnie działająca
pochodną tebainy
(alkaloid opium) - ma
przynajmniej 1000-krotnie
większe powinowactwo do
receptora mi niż morfina i
jest od niej około 5000
razy mocniejszym
analgetykiem



wykorzystywana do
immobilizacji dzikich
zwierząt

Etorfina



ZASTOSOWANIE: Odwracalna
neuroleptanalgezja, sedacja i
immobilizacja zwierząt dzikich i
trzymanych w ogrodach
zoologicznych



DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Tachykardia u koni lub
bradykardia oraz hipotensja u
psów, kotów i małp, depresja
czynności oddechowych. W
wyniku recyrkulacji wątrobowej
etorfiny może dochodzić do
pobudzenia po upływie 6—8
godzin od ustąpienia sedacji



KARENCJA: Bydło, owce, świnie:
mięso — 21 dni; mleko nie
nadaje się do spożycia.

Etorfina



Etorfina jest opioidem bardzo toksycznym dla
ludzi. Powoduje zawroty głowy, nudności, depresję
czynności oddechowych, obniżenie ciśnienia
tętniczego, sinicę. W skrajnych przypadkach występuje
utrata świadomości i zatrzymanie akcji serca.



Przy przypadkowym wprowadzeniu do organizmu
człowieka etorfiny lub połączenia tego opioidu z
acepromazyną (prep. „Immobilon”), np. w wyniku
autoiniekcji, należy bezwłocznie przed wezwaniem
służb medycznych podać osobie poszkodowanej
antagonistę opioidowego — nalokson 0,8—1,2 mg (2—
3 ml prep. Narcan, i.v. lub i.m.).

Syntetyczne leki
opioidowe



Syntetyczne opioidy mają podobny do morfiny
mechanizm działania i podobne działanie
farmakologiczne. Różnią się zakresem działań
niepożądanych, siłą działania i szybkością
wywoływania uzależnień u ludzi.



Należą tutaj analgetyki o różnej budowie
chemicznej:

›

pochodne piperydyny (np. petydyna)

›

pochodne morfiny (np. butorfanol)

›

pochodne difenyloheptanonu (np. metadon)

›

pochodne benzmorfanu (np. pentazocyna)

Syntetyczne leki
opioidowe



Tylko niektóre leki z
tych czterech grup
znalazły zastosowanie
w lecznictwie zwierząt.



Należą do nich:

›

metadon

›

fentanyl

›

pentazocyna

›

buprenofina

›

butorfanol

›

petydyna

Metadon



Methadone hydrochloride,
Amidone, L-Polamidon



syntetyczny opioid, o
podobnym do morfiny
działaniu przeciwbólowym,
słabszym działaniu
uspokajającym i toksycznym



w niektórych krajach w
weterynarii stosowana jest
kombinacja metadonu z
parasympatykolitykiem
(fenpiramid) pod nazwą L-
Polamivet

Metadon



DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: Metadon działa słabiej
uspokajająco niż morfina, ale wpływa bardziej depresyjnie
na ośrodek oddechowy. Objawy wagotonii (m.in.
bradykardia, ślinotok) są silnie wyrażone, dlatego
konieczna jest premedykacja parasympatykolitykami. U
kotów metadon powoduje silne pobudzenie i
występowanie drgawek



PRZEDAWKOWANIE: Objawy — jak przy morfinie



PRZECIWWSKAZANIA: Nie stosować u kotów



KARENCJA: Konie —3 dni

Fentanyl



Fentanyl citrate, Fentanyl



działa około 100 razy
silniej przeciwbólowo niż
morfina



najczęściej stosowany w
połączeniu z
droperydolem
(neuroleptyk z grupy
butyrofenonu) w celu
wywoływania NLA
(neuroleptanalgezji)



gotowy preparat
Innovarvett

Fentanyl



ZASTOSOWANIE: jako
środek do premedykacji
przed znieczuleniem
ogólnym oraz do
wywoływania NLA (z
droperydolem, fluanizonem).
U psów także w połączeniu z
medetomidyną (agonista
receptora alfa2-
adrenergicznego)



DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE,
PRZEDAWKOWANIA,
PRZECIWWSKAZANIA,
INTERAKCJE: jak w przypadku
morfiny

Fentanyl



Na etapie wprowadzania do
lecznictwa zwierząt znajdują
się pochodne fentanylu o
silniejszym działaniu
przeciwbólowym.



Należą do nich następujące
opioidy:

›

sufentanyl (Sufentanil citrate,
Sufenta)

›

alfentanyl (Alfentanil
hydrochloridc, Alfenta)

›

karfentanyl (Carfentanil
citrate, Wildnil) r

›

remifentanyl (Remifentanil)

Pentazocyna



Pentazocine lactate, Talwin-V



mieszane działanie
agonistyczno-
antagonistyczne



Siła działania
przeciwbólowego
pentazocyny stanowi w
przybliżeniu 1/2 do 1/4
efektów morfiny



wywiera słabe działanie
uspokajające, nie wywołuje
pobudzenia, wywiera słaby
wpływ na przewód
pokarmowy oraz nie
powoduje wymiotów

Pentazocyna



ZASTOSOWANIE:
jako środek
przeciwbólowy u psów
(bóle mięśni oraz bóle
trzewne) i koni (bóle
morzyskowe) oraz u
kotów



DZIAŁANIA
NIEPOŻĄDANE:
słabiej wyrażone w
porównaniu z morfiną

Buprenorfina



Buprenorphine
hydrochloride, Buprenex,
Temgesic



Działanie przeciwbólowe
występuje po podaniu
doustnym, jak i
parenteralnym.



Działanie przeciwbólowe
buprenorfiny pojawia się z
opóźnieniem do 15 minut
przy podaniu dożylnym.



Nie powoduje pobudzenia u
zwierząt i nie wywołuje
wymiotów

Buprenorfina



ZASTOSOWANIE: Anestetyk stosuje się
w bólach pourazowych (np. po
operacyjnych) i silnych bólach trzewnych



DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: Depresja
ośrodka oddechowego, silna sedacja



INTERAKCJA: Działanie buprenorfiny jest
tylko częściowo znoszone przez nalokson

Butorfanol



Butorphanol, Torbugesic
tartrate, Torbutrol, Stadol



Anestetyk o właściwościach
zarówno agonisty, jak i
antagonisty



Oprócz działania
przeciwbólowego, lek ten
wywiera silne działanie
przeciwkaszlowe



Butorfanol może być również
używany do wywoływania
NLA w połączeniu z
detomidyną u koni oraz
medetomidyną u psów

Butorfanol



ZASTOSOWANIE: Lek jest
szczególnie przydatny w
uśmierzaniu bólu morzyskowego
u koni. Ponadto do wywoływania
odwracalnej neuroleptanalgezji
(detomidyna i medetomidyna)
oraz hamowania napadów
suchego kaszlu.



DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Ataksja, depresja układu
oddechowego



PRZECIWWSKAZANIA:
Zaburzenia funkcji wątroby,
niemiarowość serca u konia

Petydyna



Pethidine, Pethydinum hydrochloricum, Meperidine
hydrochloride, Dolantin



Analgetyk jest dobrze wchłaniany w jelitach; działanie
przeciwbólowe po podaniu doustnym pojawia się po upływie
45 minut, a po podaniu podskórnym po 20 minutach.



Petydyna działa także spazmolitycznie na mięśnie gładkie
jelita grubego i może być stosowana w bólach
morzyskowych u koni.



U kotów szybki metabolizm tego leku powoduje jego
słabsze działanie.

Petydyna



ZASTOSOWANIE: Jako
środek przeciwbólowy,
zapierający i przeciwkaszlowy
(psy, koty, konie).



DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Wymioty, zaparcia, skurcze
spastyczne mięśni zwieracza
pęcherza, czasami
przemijające pobudzenie po
większych dawkach (drżenie
mięśni, drgawki)



PRZECIWWSKAZANIA:Zabu
rzenia czynności nerek

Antagoniści opioidowi



Mają zdolność odwracania
depresyjnego wpływu opioidów na OUN



Głównie znajdują zastosowanie w
znoszeniu depresji czynności
oddechowych, wynikających z
przedawkowania opioidów.

Nalorfina (Nalorphine,
Nalline)



Działa antagonistycznie tylko w przypadku
wcześniejszego podania morfiny lub innych opioidów
( inaczej dziala jak częściowy agonista powodując
częściową depresję OUN i zniesienie odczuwania bólu)



Działa antagonistycznie na hamowany przez morfinę
ośrodek oddechowy, nie znosi innych oddziaływań
morfiny



1 mg znosi działanie 10 mg morfiny, więc u psa należy
stosować dawkę 0,2-0,5 mg/kg m. c. (i.v. lub i.m)

Nalorfina



Nalorphin



Iniekcje 5 mg/ml



Substancja czynna:
nalorphine
hydrobromide



Brak działań
ubocznych

Lewalorfan( Levallorphan,
Lorfan)



Działa przeciwbólowo i
wywołuje depresję
czynności oddechowych,
kiedy wcześniej nie została
podana morfina lub inne
analgetyki opioidowe



Dawkowanie: w celu
zniesienia depresji
czynności oddechowych po
opioidach 0,1-0,5 mg/kg
m.c., w celu zniesienia
wystepującego po morfinie
pobudzenia u konia 0,022
mg/kg m.c.

Nalokson (Naloxone,
Narcanti, Narcan)



Działa 10-30 razy silniej od
nalorfiny



Znosi depresje oddechową



W większym stopniu znosi
działanie oksymorfnu niż
morfiny



Dawkowanie: 0,04-1,0 mg/kg m.



Znosi działanie endorfin i
enkefalin



Jest antagonistą kompetycyjnym
uniwersalnym antagonizującym
receptory mi1, mi2, delta, kappa
z siłą 10:1:1c



Nie wchłania się z przewodu
pokarmowego



Po podaniu dożylnym
okres półtrwania krótki –
20 min



Antagonizuje hamowanie
uwalniania gonadotropiny
B (LH), niezależnie od
tego hamuje uwalnianie
hormonu wzrostu i
prolaktyny



Efekt po podaniu
dożylnym pojawia się od
razu i utrzymuje się 1-2
godz.

Nalokson



Zastosowanie:
znoszenie depresji
oddechowej, leczenie
laktomanii u suk,
znoszenie
stereotypowego
gryzienia żłobu u koni



Działania
niepożądane:przy
wielokrotnym
powtarzaniu może
powodować u psów
hipoksemię sercową

Naltrekson (Naltrexone,
Nemexin)



Ma słabe działanie
antagonistyczne



Działa dłużej niż
nalokson i nalorfina



Lepiej się wchłanie z
przewodu
pokarmowego w
porównaniu z
innymi lekami

Diprenorfina( Norooripavine,
Cyprenorphine, Revinion)



Stosowany dożylnie
lub domięśniowo



Odwraca efekty
etorfiny



Stosuje się w średnich
dawkach 2,5 razy
większych od etorfiny



Jest bardzo silnym
antagonistą
kompetycyjnym
receptorów mi



Antagoniści specyficzni receptorów
opioidowych mi1 –naloksanazyna ,
delta –naltrindol, kappa-
norbinaltorfimina, niue zostali jeszcze
wprowadzenia do terapii
weterynaryjnej.

Opioidowa „gumka
myszka”



Opiody nie tylko usuwają ból, ale we właściwej dawce
również ślady pamięciowe bólu z rdzenia kręgowego.
W ten sposób eliminują kluczową przyczynę przewlekłych
dolegliwości nocyceptywnych.



Ruth Drdla-Schutting i Jürgen Sandkühler, naukowcy z
Wydziału Neurofizjologii Uniwersytetu Medycznego w
Wiedniu, odtwarzali stymulację włókien bólowych C podczas
operacji. Chociaż głębokie znieczulenie zapobiega
odczuwaniu jakiegokolwiek bólu, jesteśmy w stanie
przechować długotrwałe wzmocnienie synaptyczne [ang.
LTP] w obrębie zakończeń włókien C w rogu tylnym rdzenia -
opisuje mechanizm powstawania przeczulicy bólowej
Sandkühler.

Opioidowa „gumka
myszka”



Ślad pamięciowy powstaje
wskutek działania wielu
mechanizmów, łącznie z
długotrwałym
wzmocnieniem
synaptycznym, czyli zmianą
formy synaptycznej
powodującą wzrost
wydajności przewodzenia
synaptycznego. Przez to
wrażenie wzmożonego bólu
utrzymuje się dłużej niż
przyczyna bólu, prowadząc
do przewlekłego zespołu
bólowego.

Opioidowa „gumka
myszka”



Podanie w ciągu godziny
wysokich dawek
dożylnych opioidów -
normalnie opioidy
ordynuje się w
umiarkowanych
dawkach i w dłuższym
czasie - całkowicie
eliminowało LTP. Ślady
pamięciowe bólu zostały
zatem usunięte, a
wzmacniacz wyłączony.

Opioidowa „gumka
myszka”



Dotąd sądzono, że opioidy działają, bo wiążą się z
receptorami opioidowymi MOR (mi,µ) i hamują dalszą
stymulację układu przetwarzania bólu. W takim
paradygmacie zakłada się, że kiedy leczenie jest
przerywane, ból powraca. Jeśli podejście Austriaków
potwierdzi się w czasie badań klinicznych, będzie
można zrezygnować z czasowego usuwania objawów
za pomocą stosunkowo niskich, rozłożonych w czasie
dawek, stawiając zamiast tego na wyeliminowanie
przyczyny bólu za pomocą dawki uderzeniowej
opiodów.



Źródło: Uniwersytet Medyczny w Wiedniu

Bibliografia



„Nowoczesna farmakologia weterynaryjna
i terapia” Bogdan Feliks Kania



„Farmakologia i farmakoterapia
weterynaryjna” tom 1. „Leki autonomicznego
i ośrodkowego układu nerwowego” Zbigniew
Roliński



Wykłady z przedmiotu „Farmakologia
weterynaryjna” prof. dr hab. Jerzy Jaroszewski

DZIĘKUJEMY