CHOROBY DZIEDZICZONE

MITOCHONDRIALNIE

Gabriela Wójcik
Pedagogika specjalna, II rok

Choroby mitochondrialne są chorobami
genetycznymi, które wynikają z zaburzeń w
funkcjonowaniu jak i w strukturze mitochondriów.

Szacunkowo ok. 1 na 15 000 osób zapada na choroby
mitochondrialne.

Objawy najczęściej dotyczą mięśni szkieletowych lub
układu nerwowego, ponieważ są to tkanki o wysokim
zapotrzebowaniu energetycznym. Zazwyczaj
obejmują miopatie, encefalopatie oraz neuropatie.

Choroby mitochondrialne są wywoływane przez:

• mutacje w genomie mitochondrialnym (mtDNA)

• mutacje w jądrowym DNA kodującym białka
specyficzne dla mitochondriów oraz związane z
regulacją ich funkcjonowania.

Dziedziczenie mitochondriów

Mitochondria z reguły dziedziczone są tylko w linii matczynej,
ponieważ wszystkie pochodzą z oocytu. Bardzo niewiele
znajduje się ich w plemniku; w zygocie i tak są niszczone te,
które pochodzą od ojca. Dziedzicząc więc chorobę
mitochondrialną po matce mogą zapaść na nią obie z płci.

To obecność prawidłowego lub zmutowanego genu w
różnych organellach tej samej komórki. W
heteroplazmii obecny jest więcej niż jeden rodzaj
DNA pozajądrowego.

Cząsteczki mtDNA znajdujące się w mitochondrium
nie zawsze są identyczne. W czasie podziału komórek
mitochondria są rozdzielane do komórek potomnych
losowo.

HETEROPLAZMIA

Miopatie

Objawiają się osłabieniem mięśni, ponieważ
znajdujące się w nich włókna mięśniowe z różnych
przyczyn nie działają prawidłowo. Główna
przyczyna tych chorób znajduje się właśnie w
mięśniach. Pozostałe objawy miopatii to sztywność
lub częste skurcze mięśni.

Przykładowe miopatie to np.:

• zapalenie skórno-mięśniowe

• zapalenie wielomięśniowe

• postępujące kostniejące zapalenie mięśni

• tężyczka

Encefalopatia

To uszkodzenia mózgu spowodowane przez czynniki różnego
pochodzenia, w skutek czego dochodzi do tzw. charakteropatii, czyli
zaburzeń zachowania.

Encefalopatie dzielimy na:

WRODZONE:

• po urazie okołoporodowym

• po infekcjach płodowych

• po zatruciach

NABYTE:

• metaboliczna

• pourazowa

• miażdżycowa

• pozapalna

• poszczepienna

• nadciśnieniowa

Neuropatia

To stan chorobowy dotyczący nerwów – nazywany także
neuropatią obwodową lub zapaleniem nerwów obwodowych.
Objawami neuropatii są:

• drętwienie

• mrowienie

• palenie kończyn

• wrażenie osłabienia

• ból.
Występują one, ponieważ uszkodzenie bądź też stan zapalny
zaburza przewodzenie informacji ruchowych i czuciowych
wzdłuż włókien nerwowych.

Urazu nerwu możemy doznać podczas wypadku, zabiegu
chirurgicznego. Inne częste przyczyny to cukrzyca czy
alkoholizm.

Objawy uszkodzenia możemy dostrzec także w:

• miażdżycy tętnic

• nowotworach

• boreliozie

• AIDS

ZESPÓŁ LEIGHA

- miopatia mitochondrialna

Zespół Leigha to choroba dziedziczona na wiele sposobów,
zatem jest określana jako heterogenna etiologicznie choroba
mitochondrialna, uwarunkowana mutacjami w DNA
znajdującym się w mitochondrium lub jądrze komórkowym.

To defekt oksydazy cytochromu C – czyli IV kompleksu
oddechowego.

Objawy zwiastujące zespół, rozpoczynają się bardzo
wcześnie, bo nawet u dzieci, które nie ukończyły pierwszego
roku życia. Obejmują zasięgiem układ nerwowy, mięśnie, a
także oczy i rozwój umysłowy.

Rozpowszechnienie: <1 / 1 000 000

Około 10-30% osób ze zdiagnozowanym
zespołem Leigha ma mutację
mitochondrialną. Mówimy wtedy o zespole
Leigha dziedziczonym w linii matczynej
(maternally inherited Leigh syndrome –
MILS).

Przypadki MILS stanowią większą część –
powyżej 95% – mutacji mitochondrialnego
DNA. Mniejsza część tych mutacji,
związana jest z łagodniejszym fenotypem,
jak zespół NARP – NARP syndrome
(Neurogenic Ataxia and Retinitis
Pigmentosa – ataksja neurogenna i
barwnikowe zwyrodnienie siatkówki).

Objawy i rozpoznanie

W zespole Leigha pierwsze objawy możemy zaobserwować już
między 8, a 12 miesiącem życia dziecka. Zdarza się jednak, że
choroba może ujawnić się dopiero w okresie dojrzewania lub
wczesnej dorosłości. Zauważamy wtedy:

• cofanie się rozwoju psychoruchowego,

• zaburzenia połykania,

• trudności z utrzymaniem głowy (słabe mięśnie),

• anoreksja – znaczne niedożywienie i wychudzenie,

• objawy móżdżkowe (bezład, drżenie zamierzone – przy
podejmowaniu czynności, oczopląs – drżenia gałek ocznych,
drżenia drobne lub większe w kończynach górnych),

• deficyty umysłowe,

• ptozę – opadanie powiek

• delikatną skórę z tendencją do pękania naczynek
(powstawanie tzw. "pajączków"),

• Napady padaczkowe (nie są charakterystyczne, ale mogą się
pojawić)

Możliwości terapeutyczne

Choroba jest niewyleczalna i jak dotąd brak jest skutecznych
metod leczenia przyczynowego.

Zaleca się jednak suplementację witamin lub kofaktorów, w
tym B1, czyli tiaminy oraz witaminy B2 – ryboflawiny i
koenzymu Q10. Ich skuteczność zależy od wady podstawowej.

Obiektywne objawy poprawy stanu neurologicznego i mięśni
zaobserwowano po terapii preparatem EPI743, który odracza
postęp choroby.

Jeśli chodzi o kwasicę mleczanową (za duży poziom kwasu
mlekowego w organizmie), wyrównujemy ją wodorowęglanem
sodu lub cytrynianem sodu.

Chorzy z niedoborem dehydrogenazy pirogronianowej,
powinni mieć zapewnioną dietę bogatotłuszczową z niską
podażą węglowodanów, czyli dietę ketogenną
(ketogeniczną).

Dziewczynka z zespołem Leigha
leczona preparatem EPI-743

10-cio letni chłopiec z zespołem
Leigha

ZESPÓŁ MELAS,

czyli mitochondrialna encefalomiopatia

z kwasicą mleczanową oraz epizodami

udaropodobnymi.

Jest to wieloukładowe schorzenie mitochondrialne, należące
do najczęstszych chorób mitochondrialnych uwarunkowanych
mutacjami mitochondrialnego DNA. Jest on dziedziczony w
linii matczynej.

Mutacje te prowadzą do braku lub niedoborów białkowych
podjednostek łańcucha oddechowego. W wyniku tego
pojawiają się niedobory energetyczne w komórkach i
tkankach zawierających mutację mnDNA, co prowadzi do
upośledzenia ich funkcji, a następnie śmierci komórek.

W późniejszych etapach może dochodzić do martwicy
większych obszarów tkanki nerwowej, co uwidacznia się w
postaci dużych ognisk udarowych obejmujących zarówno korę,
jak i przylegającą istotę białą, oraz do postępującego zaniku
mózgu i móżdżku.

Zespół MELAS rozwija się w 80% przypadków w dzieciństwie.
Kliniczny obraz choroby ze względu na niezmiernie
skomplikowaną relację genotyp-fenotyp, jest zmienny w czasie
u każdego pacjenta, a zarazem wysoce indywidualny.
Charakterystycznymi, stałymi cechami klinicznymi zespołu
MELAS są:

• niedowidzenie połowiczne lub ślepota korowa

• encefalopatia z napadami padaczkowymi i/lub postępującym
otępieniem

• nawracające migrenopodobne bóle głowy

• epizody udaropodobne występujące przed 40 r.ż.

• miopatia z obecnością w tkance mięśniowej postrzępionych
włókien czerwonych

Pozostałe objawy zespołu MELAS:

• niedoczynność przytarczyc,

• cukrzyca typu II,

• głuchota korowa,

• niski wzrost,

• neuropatia czuciowa typu aksonalnego,

• ciężkie zaparcia.

Diagnozowanie zespołu

MELAS:

• badania biochemiczne: w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym
stwierdza się podwyższone stężenie kwasu mlekowego,

• MR mózgu,

• TK głowy,

• badanie dna oka,

• biopsja mięśnia,

• badanie pośmiertne: ogniskowe zmiany martwicze tkanek mózgu
(duże ogniska udarowe) z zachowaniem niekiedy pojedynczych
neuronów, zgąbczenie i glejoza istoty białej oraz poszerzenie naczyń
krwionośnych.

DZIEDZICZNA NEUROPATIA

NERWÓW WZROKOWYCH LEBERA

To rzadka choroba wywołana mutacją w obrębie mitochondrialnego
DNA, która jest dziedziczona po matce. Chora kobieta przekazuje
zmutowany gen całemu swemu potomstwu, niezależnie od płci.
Chorują jednak głównie synowie, a córki stają się nosicielkami
nieprawidłowego zmutowanego DNA. W bardzo rzadkich
przypadkach również one mogą chorować. Stosunek chorujących
mężczyzn do kobiet wynosi 8:1.
Początek choroby ma miejsce zazwyczaj między 15. a 35. rokiem
życia, choć zdarzały się przypadki rozpoznania jej u osób między 2.
a 80. rokiem życia. Zmiany polegają na powolnej, bezbolesnej
utracie widzenia, początkowo w jednym oku. W ciągu następnych
kilku tygodni lub miesięcy dochodzi do rozwoju objawów choroby
w drugim oku. Spadek ostrości wzroku jest zazwyczaj znaczny.
Obok upośledzenia widzenia stwierdza się też nieprawidłowe
rozpoznawanie barw oraz zaburzoną reakcję źrenic na światło.

Niestety nie ma skutecznego leczenia w chorobie
Lebera. Neuropatia nerwów wzrokowych Lebera jest
chorobą nieuleczalną. Mimo prób stosowania takich
preparatów, jak kortykosteroidy czy
hydroksykobalamina (pochodna witaminy B

dochodzi zazwyczaj do postępującej utraty widzenia
i zaniku nerwów wzrokowych.

Jedyną skuteczną metodą mogłaby być terapia
genowa, która, jak na razie, jest przedmiotem badań.

Na rozwój choroby negatywny wpływ ma palenie
tytoniu i picie alkoholu, a także niedobory
pokarmowe, dlatego osobom z tym typem neuropatii
zaleca się prowadzenie zdrowego trybu życia.

ZESPÓŁ NARP,

czyli neurogenna miopatia z ataksją i

zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki

To klinicznie heterogenny (niejednorodny) stan chorobowy
charakteryzujący się często połączeniem neuropatii czuciowo-
ruchowej, ataksji móżdżkowej oraz barwnikowej retinopatii
(zwyrodnienie siatkówki).

Zespół NARP najczęściej uaktywnia się u adolescentów i
młodych dorosłych, rzadko u dzieci i zaliczany jest
do zaburzeń mitochondrialnych.

Rozpowszechnienie: 1-9:100 000

NARP dziedziczy się w linii matczynej i prowadzi od
poważnych zaburzeń syntezowania ATP
mitochondrialnego, zmniejszenia produkcji energii
komórkowej i w efekcie śmierci komórki, szczególnie
w tkankach wysoce zależnych od fosforylacji
oksydacyjnej, jak mózg i siatkówka oka.

Mutacja ta występuje również u 8-10% pacjentów z
zespołem Leigha i są to najcięższe postaci zespołu
NARP. Zwykle przejawiają się w kolejnych
pokoleniach osób dotkniętych wadą.

Dziedziczenie i występowanie