Fizjologia, budowa i regulacja metabolizmu tkanki kostnej

Autorzy

Prof. dr hab. Barbara Filipek

---

Struktura i skład tkanki kostnej

Układ kostny dorosłego człowieka, ważący około 20 kg, spełnia funkcję podporową (utrzymywanie postawy, umożliwienie ruchu), osłonową dla narządów oraz metaboliczną (aktywny rezerwuar gromadzący 99% wapnia, 88% fosforu i 50% magnezu). Składa się w 80% z kości zbitej, a w 20% z kości gąbczastej [29a]. Zbita, twarda, mocno uwapniona tkanka kostna stanowi zewnętrzną warstwę każdej kości. Kość gąbczasta ma luźną strukturę, zbudowaną z beleczek kostnych, które zajmują 15-25% jej objętości, pozostałą przestrzeń wypełnia szpik kostny. Kratownicowo ułożone beleczki podpierają od spodu warstwę korową, co pozwala kości wytrzymać obciążenia mechaniczne, jakim poddawany jest szkielet w czasie aktywności ruchowej. Kość gąbczasta jest bardziej aktywna metabolicznie i łatwiej ulega wpływowi czynników prowadzących do patologicznego ubytku tkanki kostnej.

Rycina 1. Struktura kości.

W obu rodzajach tkanki kostnej wyróżnia się część organiczną, stanowiącą 30% masy kostnej oraz część mineralną, stanowiącą 70% masy kostnej. Na część organiczną składają się komórki kostne (2%) oraz tzw. macierz, którą w 80-95% tworzy kolagen typu I, a pozostałą część stanowią białka niekolagenowe (osteokalcyna, osteopontyna, fosfoproteiny) i proteoglikany. Część mineralna zawiera wapń (25,7%), fosfor (34,5%), głównie w postaci kryształów hydroksyapatytu [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂], przyklejonych do powierzchni kolagenu oraz małe ilości innych jonów: sodu (0,65%), magnezu (0,32%), chloru (0,12%), fluoru (0,03%), potasu (0,02%), węglany (5,8%) oraz śladowe ilości cynku, strontu, miedzi, ołowiu i radu.

Przebudowa kości

Tkanka kostna, jak każda żywa tkanka, ulega ciągłej przebudowie – część kości ulega resorpcji, a w zamian tworzona jest nowa. W ciągu życia człowieka stopniowej wymianie ulega cała tkanka kostna, przy czym zmiany zachodzące w układzie kostnym zależne są od wieku. W pierwszym okresie życia człowieka przeważają procesy tworzenia nowej tkanki kostnej, natomiast u ludzi starszych przeważają procesy niszczenia tkanki kostnej. Do przewagi procesów resorpcji oraz wzrostu tempa obrotu metabolicznego kości dochodzi zwykle po osiągnięciu szczytowej masy kostnej tj. około 35 – 40 roku życia.

U dorosłego człowieka w ciągu roku przebudowie ulega około 8-10% szkieletu. Oznacza to, że statystycznie każdy fragment szkieletu zostaje odnowiony co 12 lat, przy czym kość korowa podlega renowacji raz na 25 lat, podczas gdy beleczki kości gąbczastej przebudowywują się średnio co 4 lata. Resorpcja i tworzenie tkanki kostnej, składające się na proces przebudowy, są sześciokrotnie bardziej nasilone w kości gąbczastej. Przebudowa beleczek kostnych odbywa się na całej powierzchni, natomiast przebudowa kości korowej zachodzi tylko od strony wewnętrznej.

W przebudowie tkanki kostnej istotną rolę odgrywają:

osteoklasty
duże, wielojądrzaste komórki o śr. 20-100 um, powstają z komórek monocytowo-makrofagowych szpiku, odpowiedzialne za resorpcję kości

osteoblasty
znacznie mniejsze od osteoklastów jednojądrzaste komórki; wywodzą się z komórek mezenchymalnych; komórki wytwarzające nowy zrąb kostny

osteocyty
mają liczne długie wypustki, którymi łączą się między sobą oraz z wypustkami osteoblastów i komórek wyścielających, leżących na powierzchni kości; warunkują szybką i precyzyjną wymianę składników mineralnych pomiędzy krwią i kością.

Cykl przebudowy tkanki kostnej rozpoczyna się aktywacją osteoklastów przez cytokiny, np. IL-1, IL-6. W odpowiedzi na sygnał pochodzący z samej kości lub przesłany za pośrednictwem hormonów, komórki macierzyste szpiku kostnego dla osteoklastów różnicują się, namnażają i wędrują do kości, gdzie przylegają do powierzchni resorpcji kości. W fazie resorpcji, trwającej 10 – 20 dni, w wyniku działania enzymów wytwarzanych przez osteoklasty, kryształy hydroksyapatytu odczepiane są od włókien kolagenowych. Równocześnie przy udziale znajdującej się w błonie komórkowej pompy protonowej, do przestrzeni między powierzchnią komórki, a kością transportowane są duże ilości jonów wodorowych i chlorkowych, co prowadzi do powstania tam kwasu solnego. Powstały kwas solny rozpuszcza uwolnione przez enzymy osteoklastów kryształy hydroksyapatytu. Pozbawiony osłony mineralnej kolagen jest trawiony przez kolagenazy wytwarzane przez osteoklasty. W wyniku resorpcji dochodzi do wytworzenia w kości lejkowatego ubytku o nierównej „powygryzanej” powierzchni o głębokości 10 – 100 um (zatoka Howshipa). Po wykształceniu zatoki Howshipa osteoklasty tracą stopniowo wypustki i ulegają degeneracji.

W fazie odnowy do lejkowatego ubytku wnikają początkowo fagocyty, które wygładzają powierzchnię poprzez wytworzenie tzw. linii cementowej (czas jej wytworzenia ok. 3-5 dni). Po wytworzeniu linii cementowej, do zatoki wywędrowują niezróżnicowane komórki zrębu siateczki. Komórki te osiadają na linii cementowej i namnażają się, a następnie przekształcają w preosteoblasty i osteoblasty. Osteoblasty, działające w zespołach 100-400 komórek, najpierw syntetyzują elementy składowe kolagenu, a następnie biorą udział w procesie łączenia się cząsteczek tropokolagenu w długie, powiązane ze sobą i odpowiednio ułożone włókna dojrzałego kolagenu typu I. W tym samym czasie osteoblasty wytwarzają także niekolagenowe białka i pozostałe składniki macierzy kostnej. Nowo utworzona tkanka, zwana osteoidem, ulega mineralizacji w ciągu 5-10 dni, przy udziale fosfatazy zasadowej. Cały proces odnowy zresorbowanej kości trwa 70-80 dni, natomiast cały proces resorpcji i tworzenia nowej tkanki kostnej u człowieka trwa około 3 miesięcy [29a]. Komórki kostne biorące udział w przebudowie kości podlegają regulacji: endokrynnej, parakrynnej i autokrynnej [4, 31].

Rycina 2. Proces przebudowy kości.

W procesach regulacji parakrynnej i autokrynnej biorą udział:

prostaglandyny
głównie serii E, które pobudzają różnicowanie osteoblastów oraz wytwarzanie kolagenu, pobudzają proces powstawania osteoklastów z komórek macierzystych oraz zwiększają ich aktywność resorpcyjną

czynnik wzrostowy fibroblastów (FGF – fibroblast growth factor)
pobudza syntezę kolagenu typu I

transformujący czynnik wzrostowy beta1 i beta2 (TGF-beta - transforming growth factor)
pobudzający resorpcję kości

beta2-makroglobulina (BDGF – bone derived growth factor)
pobudzająca syntezę kolagenu przez osteoblasty

płytkowy czynnik wzrostowy (PDGF – platelet derived growth factor)
pobudzający ostegenezę

insulinopodobne czynniki wzrostowe (IGF-1 – insulin-like growth factors)
pobudzające syntezę chrząstki oraz podziały osteoblastów

czynnik pobudzający aktywność osteoklastów wytwarzany przez limfocyty T (OAF – osteoclast activating factor)

Głównymi hormonami uczestniczącymi w metabolizmie i przebudowie tkanki kostnej są zwłaszcza parathormon, kalcytonina i witaminy D, a także estrogeny, glikokortykosteroidy, hormon wzrostu, insulina, hormony gruczołu tarczowego.

Parathormon (PTH)

hormon przytarczyc składający się z 84 aminokwasów - utrzymuje wspólnie z kalcytoniną i wit. D stałe stężenie wapnia w osoczu i poziom fosforanów w płynie pozakomórkowym. Parathormon jest odpowiedzialny za zwiększenie uwalniania wapnia i fosforanów z kości do krwi (wzrost resorpcji kości) oraz liczby osteoklastów, a zmniejszenie liczby osteoblastów, wchłaniania wapnia z jelita cienkiego (wspólnie z wit. D), reabsorpcji Ca²⁺ w cewkach nerkowych i wydalanie fosforanów oraz aktywację przemiany 25(OH)D₃ do 1,25(OH)₂D₃ w nerkach. Uwalnianie parathormonu uzależnione jest od stężenia wapnia w osoczu.

Kalcytonina

hormon wydzielany przez wyspecjalizowane komórki C tarczycy, wiążąc się ze swoistym receptorem w osteoblastach hamuje ich działanie. Kalcytonina reguluje poziom zjonizowanego wapnia we krwi poprzez zwiększenie odkładania wapnia i fosforu w postaci hydroksyapatytu w kościach, przyspieszenie mineralizacji kości, zwiększenie wytwarzania 1,25(OH)₂D₃ w nerkach, zwiększenie wchłaniania wapnia, hamowanie przemiany preosteoklastów w osteoklasty, hamowanie uwalniania wapnia z kości oraz zmniejszenie wydalanie Ca²⁺ z moczem. Wzrost stęż. Ca²⁺ we krwi prowadzi do wzrostu wydzielania kalcytoniny.

Witamina D3 (cholekalcyferol)

wytwarzana w skórze z 7-dehydrocholesterolu pod wpływem promieniowania słonecznego, jest prekursorem aktywnych - powstających w wątrobie i nerkach - postaci witaminy D tj. 25(OH)D₃ (kalcyfediol), 1,25(OH)₂D₃ (kalcytriol). Witamina D jest odpowiedzialna za: regulację stężenia wapnia i fosforanów we krwi, pobudzenie biosyntezy białka wiążącego Ca²⁺ i zwiększenie wchłaniania wapnia i fosforanów w jelicie, przyspieszenie dojrzewania osteoklastów i pośrednie pobudzenie ich aktywności, przyspieszenie mineralizacji chrząstki oraz zwiększoną resorpcję zwrotną wapnia i fosforanów w nerkach.

Rycina 3. Obieg witaminy D.

Estrogeny - 17 beta-estradiol

wytwarzany w pęcherzykach jajnika - przyspiesza proces dojrzewania i aktywność osteoblastów, przedłuża ich czas przeżycia, przyspiesza apoptozę osteoblastów. Udowodniono, że oddziaływanie estrogen-kość odbywa się także przez udział niektórych cytokin. Estrogeny działają hamująco na wydzielanie IL-11, IL-6, TNF, natomiast pobudzają syntezę TGF-beta, który hamuje prekursory osteoklastów i stymuluje dojrzewanie osteoblastów. Efektem tego jest wzrost syntezy kolagenu i białek niekolagenowych przez osteoblast oraz stymulacja mineralizacji kości.

Androgeny

testosteron, androstendion - są również niezbędne do wzrostu i ukształtowania układu kostnego. Pod wpływem testosteronu masa kości ulega zwiększeniu i kości stają się bardziej odporne na złamanie, natomiast niedobór androgenów powoduje opóźnienie rozwoju szkieletu oraz przedłużenie okresu wzrostu.

Glikokortykosteroidy

w stężeniach fizjologicznych są niezbędne w procesie różnicowania się osteoblastów, w stężeniach wyższych zmniejszają kościotworzenie poprzez hamowanie aktywności osteoblastów, pobudzenie wydzielania parathormonu, hamowanie wytwarzania androgenów i estrogenów oraz zmniejszenie wchłaniania wapnia w jelitach. Nadmiar glikokortykosteroidów prowadzi do osteopenii tj. do zmniejszenia liczby i grubości beleczek kostnych oraz do zmniejszenia grubości części korowej kości. Osteopenia posterydowa zależy od dawki, czasu stosowania glikokortykosteroidów, wieku i płci, rodzaju choroby leczonej sterydami, ale może już wystąpić po 2 tyg. ich stosowania. Osteopenia posterydowa usposabia do występowania złamań kości długich kończyn, żeber i kręgów.

Hormon wzrostu

warunkuje wzrost kości na długość oraz wpływa na procesy przebudowy; przyspiesza dojrzewanie osteoklastów i osteoblastów, przyspiesza proces przemiany 25(OH)D3 do 1,25(OH)2D3, zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach.

Hormony gruczołu tarczowego

pobudzają proces przebudowy kości i uczestniczą w dojrzewaniu szkieletu kostnego. Niedoczynność tarczycy prowadzi do opóźnienia rozwoju układu kostnego, a nadczynność tarczycy do osteopenii, ujemnego bilansu wapniowego na skutek zmniejszenia wchłaniania wapnia w jelitach i przyspieszenia procesu resorpcji kości. Hormony gruczołu tarczowego bezpośrednio pobudzają aktywność osteoklastów oraz zwiększają wydalanie Ca2+ z moczem, stąd u chorych z nadczynnością tarczycy skłonność do kamicy nerkowej.

Insulina

zwiększa wytwarzanie mukopolisacharydów przez chondrocyty oraz pobudza osteoblasty do wytwarzania kolagenu (w cukrzycy obserwuje się zwolnienie procesów odnowy kości).

Na przebudowę tkanki kostnej duży wpływ ma stosowana dieta, aktywność fizyczna, a także przyjmowane leki.