PATOMORFOLOGIA - PRELEKCJA NR 3

Nowotwór (Neoplasma, Npl)

- nieprawidłowa tkanka rozrastająca się w nadmiarze i w sposób nieskoordynowany z pozostałymi tkankami, przy czym nadmierna proliferacja utrzymuje się mimo wyeliminowania czynnika, który ją wywołał;

- nieprawidłowa tkanka, która powstała z jednej komórki, rośnie jako następstwo zaburzeń dynamizmu i prawidłowego przebiegu cyklu komórkowego oraz zaburzeń różnicowania się komórki i zaburzeń komunikacji wewnątrz-, między- i pozakomórkowej (między komórką a podścieliskiem - macierzą pozakomórkową jej klonalnego potomstwa).

Nowotwór jest chorobą cyklu komórkowego.

Każdy nowotwór zbudowany jest z proliferujących komórek nowotworowych oraz łącznotkankowego podścieliska z naczyniami.

W niektórych nowotworach komórki (?) nowotworowe stymulują siedlisko do rozrostu - desmoplasia.

Stałą i nieodwracalną cechą rozrostu tkanki nowotworowej jest przewaga proliferacji nad obumieraniem komórek z jednoczesnym zahamowaniem ich różnicowania.

W wyniku tego procesu powstaje nadmiar niezupełnie zróżnicowanej tkanki ze skłonnością do stałego powiększania się.

Każda tkanka, której komórki zachowały zdolność do mnożenia się może być podłożem proliferacji nowotworowej.

ZMIANY RÓŻNICOWANIA KOMÓRKOWEGO

1. Metaplazja (przemiana) - pojawienie się komórek odmiennych morfologicznie i czynnościowo od swej macierzy. Wiąże się z rozplemem. Może dotyczyć tkanki nabłonkowej lub łącznej (np. metaplazja płaskonabłonkowa dróg oddechowych).

2. Anaplazja - pojawienie się populacji komórkowych nie wykazujących cech różnicowania właściwych ich macierzy, cały wydatek energetyczny jest zużywany na rozplem.

1. Pleomorfizm

2. Nieprawidłowa budowa jądra

a) hiperchromazja

b) N/C

c) jąderka

3. Zaburzenia polaryzacji mitozy, w tym atypowe komórki olbrzymie

3. Kataplazja - powstałe populacje komórkowe przypominają swym wyglądem komórki macierzyste, jednak nie są należycie zróżnicowane czynnościowo, np. nowotworowe fibroblasty nie syntetyzują kolagenu.

4. Dysplazja - powstaje w narządzie dotychczas prawidłowym, polega na jego stopniowej przebudowie, dotyczy jednocześnie paru tkanek, np. nabłonkowej i łącznej, np. choroba Reclusa sutka, choroba Pageta kości.

5. Dysembrioplazja - zmiana architektoniki narządu zachodząca jeszcze w życiu płodowym, rodzaj zaburzenia rozwojowego, 2 typy:

1. hamartia - dysembrioplazja dotycząca całego narządu, np. nerki torbielowate, torbielowatość wątroby

2. choristia - dysembrioplazja ograniczona, zabłąkanie fragmentu tkankowego.

Rak (Carcinoma, Ca) - nowotwór złośliwy wywodzący się (różnicujący się w kierunku) tkanki nabłonkowej

Guz (Tumor, Tu) - szerokie pojęcie obejmujące wszelkiego rodzaju zmiany guzowate: zapalne, obrzękowe, krwiaki, nowotwory i inne.

Mięsak (Sarcoma) - nowotwór złośliwy wywodzący się z (różnicujący się w kierunku) komórek i tkanek pochodzenia mezenchymalnego.

Przykłady:

- tłuszczakomięsak - liposarcoma

- włókniakomięsak - fibrosarcoma

- chrzęstniakomięsak - chondrosarcoma

- kostniakomięsak - osteosarcoma

- mięsak naczyniowy - haemangiosarcoma

- mięsak prążkowanokomórkowy - rhabdomiosarcoma

Mięsakorak (carcinosarcoma) - mała grupa nowotworów złośliwych zbudowanych z elementów raka i mięsaka

Podział raków w zalaeżności od kierunku różnicowania:

- raki płaskonabłonkowe (Ca planoepitheliale)

- gruczolakoraki (adenocarcinoma)

- raki urotelialne (Ca urotheliale)

- raki niezróżnicowane (Ca nondifferentiatum)

- raki zarodkowe (Ca embryonale)

Nowotwory łagodne pochodzenia nabłonkowego:

- gruczolak (adenoma)

- brodawczak (papilloma)

- torbielakogruczolak/ torbielak (cystoadenoma/ cystoma)

- torbielako gruczolak brodawkowaty (cystoadenoma papillare)

Nowotwory łagodne pochodzenia mezenchymalnego:

- włókniak (fibroma)

- mięśniak gładkokomórkowy (leiomyoma)

- chrzęstniak (chondroma)

- kostniak (osteoma)

- naczyniak (haemangioma)

- tłuszczak (lipoma)

Transformacja nowotworowa

Nowotwór powstaje w wyniku wielu nieletalnych zaburzeń (mutacji) w DNA komórki somatycznej,który,kumulując się, powodują utratę kontroli proliferacji, wzrostu i różnicowania.

Karcynogeneza jest procesem wieloczynnikowym, wielostopniowym, w którym zmiany narastają w wyniku(?) pogłębiania się niestabilności genomu.

Mechanizm przemiany komórki prawidłowej w nowotworową, polegający głównie na pobudzeniu komórek do stałej i niepohamowanej proliferacji.

Onkogeny komórkowe (C-onc) to grupa genów odpowiedzialnych za proliferację komórki, mających podstawowe znaczenie w okresie zarodkowym, w dojrzalym ustroju sa one w większosci niekatywne (protoonkogeny), mogą podlegać okresowej aktywacji i ekspresji.

Mechanizmy aktywacji protoonkogenów

-wrodzone lub nabyte abberacje chromosonalne

-zmiany w onkogenach zachodzące w wynikach mutacji

-wprowadzenie do nici chromosonalnej (w pobliżu) onkogenów, dodatkowych onkogenów wirusowych (V-onc) w następstwie zakażenia retrowirusami.

Pochodzenie nowotworów

-pochodzenie monoklonalne

-teoria pola

-pochodzenie poliklonalne

Modele tumorigenezy (nowotworzenia)

-model monoklonalny, związana z nich teoria karcynogenezy wielostopniowej (multistep carcinogenesis)

-model poliklonalny i związana z nim teoria pola (field cancerization)

Dwa modele karcinogenezy: tradycyjny i współczesny

Model tradycyjny

-guzy nowotworowe powstają w wyniku zaburzenia proliferacji komórek

-każda komórka może być miejscem procesów karcinogenetycznych i każda może dać początek tkance nowotworowej

Model współczesny

-guzy nowotworowe powstają w wyniku zaburzenia mechanizmów regulacji samoodnawiania się komórek macierzystych

-procesy karcinogenetyczne zachodzą tylko w komórkach macierzystych, progenitorowych

Mechanizmy transformacji nowotworowej

do transformacji nowotworowej dochodzi w wyniku zmian powstałych w obrębie 4 różnych klas genów, które regulują proliferację i stopień zróżnicowania komórek

-protoonkogeny (stymulujące proliferację)

-geny supresorowe (hamujące proliferację)

-geny kontrolujące apoptozę

-geny regulujące naprawę uszkodzonego DNA

Mutacje w genach naprawy DNA znacznie zwiększają ryzyko utrwalenia sie mutacji w pozostałych 3 kategoriach genów, dlatego mają one podstawowe znaczenie dla integracji genomu

W wyniku akumulacji wielu zmian w DNA komórek nowotworowych uzyskują one fenotypowe cechy złośliwości w procesie zwanym progresją

Jedną z głównych cech komórek nowotworowych jest zdolność do produkcji sygnałów mitogennych bez udziału zewnętrznych czynników wzrostu

Protoonkogeny mogą zostać aktywowane w komórce poprzez zmianę struktury lub funkcji ( w ten sposób powstają onkogeny)

Aktywacja (nieszkodliwych) protoonkogenów w (niebezpieczne) onkogeny poprzez zmiany w ich strukturze spowoduje syntezę nieprawidłowych strukturalnie i czynnościowo białek czyli onkoprotein

Zaburzenia regulacji ekspresji wywołują wzmocnienie lub osłabienie sygnałów kontrolujących wzrost, różnicowanie i proliferacje komórek

Na poziomie komórki onkogeny wywołują transformację nowotworową (zmiany fenotypu) w sposób dominujący, tzn do uzyskania efektu wystarczy jeden allel

Znaczącą(?) zmianą stwierdzaną w dominujących onkogenach genów(?) człowieka są mutacje genu RAS

Zmiany kariotypowe w nowotworach:

1.Równoważne translokacje

2.Delecje

3.Amplifikacje genu

Podstawowe zmiany fizjologii komórki decydujące o złośliwym fenotypie

1. Samowystarczalność w zakresie sygnałów wzrostu

2. Niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost

3. Unikanie apoptozy

4. Unikanie starzenia się komórki -nieograniczona replikacja

5. Podtrzymanie angiogenezy

6. Zdolność do inwazji (naciekania) i do przerzutowania

Komórki macierzyste nowotworu

-w ciągu ostatnich kilku lat w różnych nowotworach wykazano obecność kom. macierzystych nowotworu

-stanowią one od 1-3% wszystkich kom. nowotworu

-są oporne na radio i chemioterapie

-mają zdolność pobudzania angiogenezy

-nie wiadomo jak dokładnie jak te komórki powstają

Cechy różniące nowotwory niezłośliwe od złośliwych

-szybkość wzrostu

-otorebkowanie

-naciekanie tkanek

-wznowy

-wnikanie do naczyń

-przerzuty

-budowa histologiczna

-wpływ na organizm

Nowotwory miejscowo złośliwe

Każdy nowotwór, który posiada niektóre cechy nowotworów zlośliwych, ale nie daje przerzutów jest nowotworem miejscowo złośliwym, Przyklady:

-raki podstawnokomórkowe skóry

-włókniaki powięziowa (fibroma desmoides)

-guzy mieszane ślinianek

Cechy morfologiczne decydujące o histologicznym rozpoznaniu nowotworu złośliwego:

-utkanie zbudowane z komórek niezupełnie zróżnicowanych

anaplazja

wzrost wskaźnika N/C

-zaburzenia architektoniki tkankowej

-różnorodnośc komórkowa

-liczne, atypowe figury podziału- wysoki indeks mitotyczny

-hiperchromatyczne jądra z grudkowatą, nierównomiernie rozmieszczoną cytoplazmą

-naciekający rozrost- infiltratio neoplasmatica

-(?) kariotypu- aneuploidia (2n+/- 1)

Zmiana przednowotworowa (przedrakowa)

Jest to klinicznie lub histopatologicznie stwierdzona morfologiczna zmiana lokalna, która niesie ze sobą zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (raka)

Stan przedrakowy (status praecancerosus)

Proces patologiczny na którego podłóżu statystycznie częściej rozwija się nowotwór niż w tkankach prawidłowych tego samego narządu.

Właściwe stany przedrakowe:

-polipowatośc rodzinna jelita grubego

-rogowacenie starcze skóry

-róg skórny

-skóra pergaminowa

-rogowacenie białe brodawkujące

-rogowacenie czerwone

-nadżerka szyjki macicy ze zmianami dysplastycznymi

Stany przedrakowe w szerszym ujęciu:

- zmiany patologiczne, w których przebiegu rozwijają się właściwe stany przedrakowe:

- skóra starcza

- przewlekłe owrzodzenia

- nadżerka szyjki macicy w okresie epidermizacji

- polipy jelita grubego

- przewlekłe zapalenie dróg oddechowych u palaczy

W stanach przedrakowych histologicznie stwierdza się cechy opóźnionego i spaczonego różnicowania komórek, co jest określone mianem dysplazji, gdy większość komórek przejawia te cechy to mówimy o dysplazji znacznego stopnia, a zmiany te zbliżają się do raka przedinwazyjnego.

Rak przedinwazyjny (Ca praeinvasivum)

Rak śródnabłonkowy, Ca in situ, rak 0

Rozrost komórek o cechach nowotworu złośliwego, ograniczony jedynie do obszaru nabłonka nazywa się rakiem przedinwazyjnym. Rak przedinwazyjny nie daje jeszcze przerzutów. Całkowite usunięcie komórek nowotworowych w granicach zdrowych tkanek jest równoznaczne z wyleczeniem. Nieleczony rak przedinwazyjny zawsze przechodzi w raka naciekającego.

Mikrorak (microcarcinoma)

Zmiana, w czasie której nie doszło do naciekania głębszego niż 5 mm nazywa się mikroinwazją, a raka w tym stadium zaawansowania nazywa się mikrorakiem.

Rak wczesny

Early gastric cancer (EGC)

- jest rakiem naciekającym

- nie stwierdza się naciekania mięśniówki wlaściwej żołądka

- najczęściej bezobjawowy

- ulega progresji do raka zaawansowanego

- rozwija się powoli (w ciągu wielu lat)

- najczęściej zlokalizowany jest na krzywiźnie małej w okolicy kąta żołądka

- w 8-11 % stwierdzane są przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych

- 5-letnie przeżycie wynosi od 90-98%

Zasady stopniowania złośliwości nowotworów

Podział Brodersa:

4 stopnie złośliwości oparte o ocenę anaplazji

Pierwotnie wprowadzony dla raków skóry, później zaadaptowany do oceny innych nowotworów złośliwych.

I 0-25% komórek niezróżnicowanych

II 25-50% komórek niezróżnicowanych

III 50-75% komórek niezróżnicowanych

IV 75-100% komórek niezróżnicowanych

Im bardziej utkanie nowotworu jest zbliżone do prawidłowej, niezmienionej tkanki, nowotwór jest mniej złośliwy.

Podział Blooma:

Ocena morfologiczna raków przewodowych sutka

Uwzględnia: anaplazję, liczbę figur podziału, skłonność do tworzenia układów cewkowatych

GRADING - histologiczna ocena stopnia złośliwości/ zróżnicowania na podstawie właściwości morfologicznych

STAGING - ocena zaawansowania stopnia złośliwości, najczęściej wg systemu TNM (tumor, nodes, metastases)

Diagnostyka nowotworów:

- badania podmiotowe

- badania przedmiotowe

- badania obrazowe - RTG, TK, NMR, badania multiizotopowe

- badania laboratoryjne

- cytodiagnostyka

-> BAC - biopsja aspiracyjna cienkoigłowa

-> biopsja gruboigłowa

- badania śródoperacyjne (introwe)

- badania histopatologiczne: autopsja

-> barwienie rutynowe (HE) i specjalne

-> barwienie immunohistochemiczne

- badania molekularne (materiału genetycznego)

Drogi i sposoby szerzenia się nowotworów:

Naciekanie (infiltratio)

Wzrost niszczący prawidłowe tkanki ustroju skojarzony z wnikaniem komórek nowotworowych do naczyń limfatycznych, krwionośnych i przestrzeni około pni nerwowych.

Inwazyjność kom. nowotworowych zależy głównie od zmian w błonie komórkowej, co prowadzi do nabycia przez komórkę nowych właściwości:

- utrata inhibicji kontaktowej

- obniżone przyleganie

- zwiększenie szybkości migracji

- zanik uwarunkowania podziału od przytwierdzenia komórki do podłoża

- zdolność do syntezy enzymów zwiększających inwazyjność

Przerzuty

Wtórne ognisko nowotworu (złośliwego) bez ciągłości z guzem pierwotnym.

Lokalizacja przerzutu:

- jamy ciała

- naczynia limfatyczne

- naczynia krwionośne

- inne (odległe) tkanki

1. Papilloma cutis

Brodawczak to niezłośliwy nowotwór nabłonkowy rozwijający się z nabłonka powierzchniowego.

2. Adenoma tubulare

3. Carcinoma basocellulare cutis

4. Carcinoma planoepitheliale ceratodes

Rak płaskonabłonkowy = kolczysto komórkowy cd.

Rogowaciejący/ nierogowaciejący

Brodawkujący, rokuje lepiej, rozwija się na podłożu stanów przedrakowych (rogowacenie starcze, słoneczne, arsenowe, róg skórny, leukoplakia)

Wrzodziejący - rozwija się w bliznach potoczniowych, oparzeniach

wywodzi się z naskórka lub pogranicza błon śluzowych, często poprzedzony stanem przedrakowym (ceratosis praecancerosa), występuje w wieku średnim i starczym; M>K

Lokalizacja:

- dolna część twarzy

- nos

- małżowiny uszne

- błony śluzowe czerwieni wargi dolnej, języka

- błony śluzowe narządów płciowych zewnętrznych

- przełyk

- krtań

- oskrzela

- część pochwowa szyjki macicy

Wcześnie daje przerzuty.

Zajęcie węzłów chłonnych - węzły deskowato twarde, zrośnięte ze sobą, nieprzesuwalne.

Makroskopowo: guzek lub owrzodzenie o stwardniałej podstawie. Szybki, naciekający wzrost - rośnie palczasto w głąb zrębu.

Mikroskopowo:

- komórki rakowe (kolczyste) - wieloboczne o obfitej rogowaciejącej cytoplazmie - tworzą dobrze okonturowane ogniska z oznakami dojrzewania warstwowego (w postaciach bardziej zróżnicowanych), obwodowo zlokalizowane są komórki walcowate;

- w cytoplazmie niektórych komórek występują ziarna keratohialiny

Komórki kolczyste niszczą błonę podstawną i wrastają w podścielisko skóry właściwej.

Obecność parakeratotycznych "pereł rakowych" - rogowacenie wadliwe, łusek (? bez jąder) - po całkowitym zrogowaceniu komórek

Łączność guza z naskórkiem.

Naciek zapalny w podścielisku.

Fibroma vs. Fibrosarcoma

Kryteria histologiczne:

- wielkość i kształt komórek guza

- rodzaj układów tworzonych przez komórki guza

- rodzaj podścieliska

Włókniak - Fibroma

Łagodny nowotwór tkanki łącznej włóknistej

Występowanie: wszędzie, najczęściej w skórze i tkance podskórnej, jajniku, ścianie przewodu pokarmowego

Markoskopowo:

kuliste guzki, uszypułowane/ nieuszypoułowane polipy, wyraźnie otorebkowane

Mikroskopowo:

fibrocyty, fibroblasty + włókna kolagenowe, retikulinowe, sprężyste wzajemnie przeplatające się w różnym stosunku do siebie

Włókniak miękki (fibroma mole) / włókniak twardy (fibroma durum)

Postacie:

1. Włókniak mięsakowy (fibrosarcoma)

- złośliwegy nowotwór tkanki włóknistej

- między 3. a 5. dekadą życia, bardzo rzadko u dzieci

- lokalizacja: uda, kolana tułów, dystalna część kończyn górnych, głowa, szyja

- przerzuty drogą krwi i płuc do kości (kręgosłup)

- przeżycie 5-letnie od 40-60%

- wznowy miejscowe 50 %

- zbudowany z fibroblastów z cechami atypii ułożonymi w przeplatające się wiązki -> szkielet ryby;

- zupełny/ prawie zupełny brak włókien

Guzy tkanki włóknistej i miofibroblastycznej

Fibrosarcoma - złośliwe

Wyniki badań immunohistochemicznych:

SMA (+) w 50% przypadków

desmina (-), CD34 (-), S-100 (-)

Wg S. Weiss przypadki o utkaniu histologicznym typowym dla fibrosarcoma z ekspresją SMA należ y określać jako "miofibroblastic sarcoma" (?)

Inne włókniaki:

- włókniak skóry (dermatofibroma) - łagodny guz włoknisto-histiocytarny

- złośliwy guz włoknisto-histiocytarny = MFH

- pleomorficzny

- myksoidny

- naczyniakowy

- olbrzymiokomórkowy

- ksantomatyczny (?)