Podręcznik Farmakologii i Terapii
Goodman i Gilman

Lek sierocy

Grupa 1

• Firmy mają przygotowae struktury, ale nie wiedzą gdzie je zastosować

• Wiadomo na co działają te leki

Grupa 2

• Leki stosowane w bardzo rzadkich chorobach (np. sto przypadków na świecie)

• Firma nie zajmuje się wydawaniem takich leków , ponieważ się nie opłaca - koszty przewyższają zyski

Leki znieczulenia miejscowego i ogólnego (2/2)

Środki znieczulenia ogólnego. Środki anestetyczne

Znieczulenie chirurgiczne

• Znieczulenie nie jest zabiegiem terapeutycznym ani diagnostycznym
  wyjątkami od tej reguły jest leczenie:

• Ostry stan astmatyczny - może być leczony halotanem

• Lekooporna dusznica bolesna - leczenie nadtwardówkowym podawaniem środków miejscowo znieczulających

• Przy podawaniu znieczulenia ogólnego, jak również przyopracowywaniu nowych środków znieczulających i technik monitorowania fizjologicznego należy mieć na uwadze trzy główne cele:

• Minimalizacja potencjalnego szkodliwego działania środków znieczulenia ogólnego oraz technik znieczulenia

• Podtrzymanie homeostazy fizjologicznej w czassie zabiegów chirurgicznych, które mogą wiązać się z :

• ?

• Poprawa rekonwalescencji pooperacyjnej
  przez dobór technik blokujących lub leczących składowe reakcji stresowej na zabieg chirurgiczny, które mogłyby prowadzić do powikłań krótko- i długoterminowych

Koncepcja anestezjologiczna znieczulenia ogólnego:

• Premedykacja (anksjoliza, sedacja)

• Znieczulenie ogólne (sedacja, zwiotczenie ogólne, anestezja, analgezja)

• Pooperacyjna terapia bólu (analgezja)

Celem znieczulenia ogólnego jest uzyskanie:

• Utraty świadomości

• Analgezji

• Zwiotczenie mięśni

• Zniesienie odruchów (motorycznych i autonomicznych)

• Niepamięci wstecznej

Premedykacja

• Jest farmakologiczne przygotowanie pacjenta do zabiegu chirurgicznego w celu przeciwdziałania objawom nieporządanym
  może obejmować:

• Analgezję wyrzedzającą

• Uspokojenie

• Zabezpieczenie przeciwwymiotne

• Zabezpieczenie przeciwdrgawkowe

• I inne

• Środkami zasadniczymi są leki

• Uspokajające

• Przeciwlękowe

• Nasenne

Leki stosowane w premedykacji

• Pochodne benzodiazepiny (Flunitrazepam, Lorazepam, Midazolam, Diazepam)

• Barbiturany (Pentobarbital, Sekobarbital)

• Opioidy

• M-Cholinolityki

• NLPZ-y (Diklofenak, Ketoprofen, Ibuprofen)

• Pochodne fenotiazyny (Prometazyna)

• Pochodne butyrofenonu (Droperidol, Haloperidol - różnica między nimi!!)

Scophedal - preparat złożony

• Hioscyna - ?

• Oksykodon - ?

• Efetonina - analeptyk

Etapy znieczulenia ogólnego

• Premedykacja

• Wprowadzenie do znieczulenia (indukcja)

• Podtrzymywanie znieczulenia (kondukcja)

• Wyprowadzanie ze znieczulenia (budzenie)

Dożylne leki stosowane w znieczuleniu ogólnym:

Barbiturany

• Tiopental (lub Metoheksytal) - działanie bardzo szybkie (15-30 sek) i krótki efekt nasenny

• Sól sodowa

• Silnie zmniejsza zużycie tlenu przez OUN

• Stosowany w zabiegach neurochirurgicznych liub po urazach mózgowych (śpiączka barbituranowa)

• Stosowane do indukcji znieczulenia ogólnego

• Rzadziej jako lek dodatkowy do podtrzymania znieczulenia ogólnego (ma słabe działanie analgetyczne)

• Tiamylal - w działaniu podobny do Tiopentalu

• Metoheksytal - 3-krotnie silniejszy od Tiopentalu
  Benzodiazepiny

• Ze względu na działania uspokajające, nasenne oraz wywoływanie niepamięci wstecznej (zwłaszcza Midazolam) są one stosowane jako:

• Składnik premedykacji

• Leki indukujące znieczulenie ogólne

• Rzadziej do podtrzymywania znieczulenia ogólnego

• Prewencja występowania halucynacji wywołanych ketaminą: Midazolam, Diazepina, Lorazepam

Agoniści receptorów alfa2-adrenergicznych

• Deksmedetomidyna (Precedex)

• Znajduje powszechne zastosowanie na OIOM-ie do krótkotrwałej sedacji osób dorosłych Może być stosowany jako środek wspomagający znieczulenie

• Zaletą jest to, że wywołuje jednocześnie sedację i analgezję

• Nie zapewnia jednak (nawet w dawkach maksymalnych) wystarczającego znieczulenia ogólnego

??

• Ketamina

• Pochodna halucynogennej fencyklidyny

• Mechanizm działania:

• Hamowanie receptorów NMDA działanie analgetyczne

• Pobudzenie receptorów opioidowych, zwłaszcza „delta” działanie analgetyczne i halucynogenne

• Nie działa na twór siatkowaty, nie powoduje utraty świadomości anestezja zdysocjowana (pacjent jest przytomny ale nie odczuwa bólu i emocji związanych z zabiegiem

• Wywołuje niepamięć wsteczną (choć działanie to może nie być całkowite)

• U dorosłych wykazuje silne działanie halucynogenne (doznania negatywne); efektu tego nie można uniknąć, stosując premedykację z benzodiazepin

• Działanie halucynogenne praktycznie nie występuje u dzieci - lek preferowany do znieczulenia niewielkich zabiegów i procedur diagnostycznych (np.: zmiana opatrunku u dziecka oparzonego)

• Propofol

• Pochodna halucynogennej fencyklidyny

• Mechanizm działania:

• Selektywny agonista podjednostek alfa3 i alfa5 GABA-A

• Szybkie działanie uspokajające, nasenne i analgetyczne

• Krótki czas wybudzenia

• Działanie przeciwwymiotne

• Możliwe przeprowadzenie niewielkich zabiegów chirurgicznych

Opioidy

• Podtrzymywanie znieczulenia ogólnego

• Morfina, fentanyl, petydyna

• Remifentanyl

• Pochodna fentanylu o bardzo krótkim czasie działania

• Wykazuje także właściwości nasenne (składnik indukcji znieczulenia)

• Petydyna (dolargan)

• Działanie przeciwbólowe relatywnie słabe

• Stosowana w celu podtrzymania znieczulenia u osób z chorobami alergicznymi (w przeciwieństwie do morfiny i innych opioidów nie powoduje uwolnienia histaminy z mastocytów)

??

• Etomidat

• Pochodna imidazolowi o szybkim działaniu nasennym przez GABA-A

• Mechanizm działania:

• Selektywny agonista

• Stosowany do indukcji znieczulenia ogólnego, zwłaszcza u chorych, u których istnieje niebezpieczeństwo wystąpienia hipotensji

Właściwości farmakologiczne dożylnych środków znieczulających

*Czas działania pojedynczego szybkiego wlewu iv (…)
*Przy długotrwałym wlewie czas półtrwania i czas działania leku zależy od złożonej interakcji (kontekstu) między szybkości redystrybucji, ilością leku nagromadzonego w tkance tłuszczowej i stopniem metabolizmu leku („okres półtrwania zależny od kontekstu)

Dożylne - charakteryzują się dobrą skutecznością, z wyjątkiem ketaminy i propofolu, anestetyki dożylne nie mają działania przbólowego - wymagają zawsze uzupełnienia przez analgetyki lub anestetyki

Wziewne - wspólną cechą farmakodynamiczną anestetyków wziewnych jest tzw. Minimalne sężenie pęcherzykowe (ang. minima alveolar concentration, MAC), które znosi reakcję na bodziec bólowy u połowy badanych (przy ciśnieniu 1 atmosfery)
MAC określa siłę działania danego środka (im niższy MAC tym silniejsze działanie leku)
W praktyce stężenie efektywne anestetyka musi przekraczać wartość MAC

• Eter dietylowy (1; 9)

• Halotan (0,77; 0,29)

• Enfluran (1,7; 0,6)

• Izofluran

• Sewofluran

• Desfluran

Podtlenek azotu (N₂O)

• Gaz bezbarwny o słodkim smaku, bezpieczny, niepalny

• Zastosowany przez drogi oddechowe wywołuje prawie natychmiastowe znieczulenie ogólne

• Z bardzo krótkim, ale bardzo przyjemnym okresem podniecenia

• W całości usuwany przez płuca

• Podawany w stężeniu 30-70%, najlepiej w mieszaninie z tlenem

• Odpowiedni aparat!

• Mało toksyczny

• Nie wywiera szkodliwego działania na narządy miąższowe

• Nie drażni błon śluzowych górnych dróg oddechowych

• Nie poraża perystaltyki jelit

• Powszechnie stosowany jako składnik anestezji złożonej

Sposoby zrównoważonego znieczulenia ogólnego

1. Premedykacja (Diazepam, Pentazocyna, Atropina)

2. Wprowadzenie (Midazolam, Suksametonium, Halotan, N₂O, Pankuronium)

3. Utrzymywanie (operowanie lekami z fazy wprowadzenie)

4. Odwrócenie (Neostygmina, Pentazocyna)

Leki znieczulenia ogólnego - porównanie

• Siła działania znieczulającego a lipofilność (im większa lipofilność, tym większa siła działania)

• Halotan ~Chloroform

• Enfluran

• Eter etylowy

• Cyklopropan

• Ksenon

• N₂O

Halotan

• Silne działanie

• Wystarczy niskie ciśnienie cząstkowe

• Względnie silne wiązanie z tkankami

• Wolno eliminowany

N2O

• Słabe działanie

• Konieczne wysokie ciśnienie cząstkowe

• Względnie słabe wiązanie z tkankami

• Szybko eliminowany

• Dobra skuteczność przeciwbólowa

Drogi eliminacji różnych lotnych środków znieczulenia ogólnego

• Płuca - podtlenek azotu i eter dietylowy

• Wątroba - Halotan

• Wątroba i nerki - Metoksyfluran

*W przypadku Metoksyfluran do 70% inhalowanego leku jest przekształcane w neurotoksyczny metabolit

Właściwości wziewnych leków znieczulenia ogólnego

Lek	MAC (%)	Współczynnik gaz-krew	Współczynnik krew-mózg	Metabolizm w ustroju (%)
Halotan (Fluothane)	0,75	2,3	2,9	20
Izofluran	1,2	1,4	2,6	0,2
Enfluran	1,6	1,8	1,4	2,4
Sewofluran	2,0	0,65	1,7	3,0
Desfluran	6,0	0,45	1,3	0,02
N2O	105,0	0,47	1,1	0,004

1. Jest miarą siły działania leków. Im większy MAC tym silniejsze działanie leku

2. Aby zadziałać na OUN, wziewny lek znieczulenia ogólnego musi osiągnąć odpowiednie ciśnienie parcjalne we krwi

3. Im większa lipofilność (wyższy współczynnik krew­-mózg) tym silniejsze i dłuższe działanie (ang. hangover)

4. Im większy metabolizm w ustroju tym większa toksyczność

Wziewne leki znieczulenia ogólnego - mechanizm działania

• Hiperpolaryzacja neuronów spowodowana

• Otwarciem kanałów potasowych

• Aktywacją receptorów GABA

Skutki neuronalne

• Zahamowanie

• Transmisji synaptycznej

• Aktywności części postsynaptycznej neuronu

• Powstawania i przewodzenia potencjałów czynnościowych neuronach

Środki zwiotczające
Zwiotczenie mięśni prążkowanych stanowi bardzo ważny element znieczulenia ogólnego

Kuraryny

• Tubokuraryna (Tubocurarin, Tubarine)
  alkaloid znajdujący się w kurarze - brunatnej żywicowej masie będącej wyciągiem z lian południowoamerykańskich

• Miwakurium (Mivacron)

• Atrakurium (Tracrium)

• Galamina (Flaxedil)

• Alkuronium (Alloferin)

• Wekuronium (Norcuron)

• Pankuronium (Pomeuronium, Pavulon)

• Piperkuronium (Arduan)

• Suksametonium (Chlorsuccilin)

• Pseudokuraryna

• Działa znacznie słabiej i krócej niż kuraryna

• Obecnie lek rzadko stosowany

• Powoduje hiperkaliemię

• Brak antidotum

• Możliwość wywołania hipertermii złośliwej

*Obecnie nie można uzyskać wszystkich celów znieczulenia ogólnego polipragmazja

Całkowite dożylne znieczulenie ogólne (ang. total intravenius analgesia, TIVA)

• Obecnie w czasie d długotrwałego skojarzonego znieczulenia ogólnego zwiększa się częstość użycia leków podawanych dożylnie zamiast leków podanych wziewnie

Neuroleptanalgezja (NLA)

• Strategia działania,

• Postać złożonego znieczulenia ogólnego

• Krótko działający opioidowy lek przeciwbólowy (fentanyl)

• Silnie działający uspokajająco i tłumiąco na napęd neuroleptyk (droperidol)

• Preparat Thalamonal

• Leczenie przeciwbólowe w przebiegu świeżego zawału serca, wstrząsu, premedykacja przed zabiegiem chirurgicznym

Neuroleptanestezja (NLA)

• Strategia działania

• Stosowanie krótko działającego leku przeciwbólowego, dożylnie leku ogólnie znieczulającego i małej dawki neuroleptyku

• Przykłady:

• Droperidol + fentanyl (najczęściej)

• Haloperidol + pochodne fentanylu

• Fenotiazyna + morfina

• Inne + nalorfina

• Analgezja, brak emocjonalnej reakcji, zachowana świadomość

• Pacjent choć spowolniały może współpracować z operatorem

NLA I (mieszanka lityczna) - chloropromazyna + petydyna + prometazyna
NLA II - fentanyl + droperidol + nalorfina

Zastosowanie NLA:

• Procedury diagnostyczne

• Drobne zabiegi chirurgiczne

• Zniesienie bólu w przebiegu zawału serca