Poradnictwo genetyczne w chorobach dziedziczonych autosomalnie dominująco
Opis przypadku
7-latek- okulista stwierdził obecność guzków Lischa oraz plam w kolorze kawy z mlekiem (5 plam o średnicy powyżej 15 mm oraz kilka mniejszych).
W badaniu przedmiotowym: pojedynczego naczyniaka, piegi w okolicy pachowej oraz skrzywienie kręgosłupa.
W wywiadzie rodzinnym zmiany skórne u matki (badanie fizykalne wykazało 6 plam "cafe au lait" o średnicy powyżej 15 mm oraz kilkanaście mniejszych na skórze całego ciała, sinawe guzki podskórne uwypuklające się ponad powierzchnię skóry), u ojca stwierdzono kilka plam w kolorze kawy z mlekiem, ale żadna nie miała średnicy większej od 15 mm.
Siostra matki zmarła w wieku dziecięcym z powodu guza mózgu, brat matki jest niewidomy, ojciec matki pacjentki poza zmianami skórnymi cierpi z powodu głuchoty.
Kryteria rozpoznania NF-1
- spełnione 2 z poniższych:
≥6 plam ≥15 mm lub ≥5 plam ≥5 mm, w zależności od wieku
≥2 nerwiakowłókniaki lub 1 nerwiakowłókniak splotowaty
objaw Crewe - gł. w dołach pachowych lub pachwinowych
guz nerwu wzrokowego
≥2 guzki Lischa
charakterystyczne zmiany kostne kręgów lub kości długich
chory krewny I stopnia
Dziedziczenie autosomalne dominujące
Choroba lub cecha autosomalna dominująca to taka, która w dużym stopniu lub w pełni ulega ekspresji u heterozygot.
Fenotyp pojawia się w każdym pokoleniu, a każda choroba osoba ma chorego rodzica (za wyjątkiem sytuacji, gdy:
1) przypadki choroby są wynikiem nowej mutacji (mutacji de novo),
2) gen zmutowany nie uległ ekspresji lub tylko nieznaczna ekspresja genu była przyczyną niezbyt nasilonego fenotypu);
Każde dziecko chorego rodzica ma 50% szans na odziedziczenie cechy (choroby)
Fenotypowo prawidłowi członkowie rodziny nie przekazują choroby swojemu potomstwu (poza sytuacjami braku penetracji genu lub tak nieznacznej, że niezauważalnej ekspresji genu)
Kobiety i mężczyźni mają jednakowe szanse na przekazanie choroby dzieciom każdej płci. W szczególności: występuje przekazywanie z ojca na syna a mężczyźni mogą mieć chore córki
Zmienna ekspresja
Ustalenie właściwego sposobu dziedziczenia pozwala na dokładną ocenę ryzyka powtórzenia się choroby, lecz nie pozwala przewidzieć nasilenia ciężkości choroby. Różne osoby tą samą chorobą genetyczną mogą nią być dotknięte w bardzo różnym stopniu. Zjawisko to określa się mianem zmiennej ekspresji.
Mimo pozornej łatwości rozpoznania, choroba wymaga dokładnej znajomości przebiegu naturalnego i schorzeń współistniejących aby we właściwy sposób prowadzić proces leczenia i profilaktyki.
Opis przypadku 2:
52-letnia pacjent, od 2 lat ruchy mimowolne kończyn dolnych, trudności w koncentracji, problemy z pamięcią i mową- chorobę Huntingtona.
Badania genetyczne-wykonane u innych członków rodziny pacjenta wytypowanych na podstawie rodowodu.
Choroba Huntingtona
początek choroby - często trudny do uchwycenia (im wcześniej choroba się pojawia, tym szybciej postępuje):
niewytłumaczalne zmiany nastroju. Okresy rozdrażnienia przeplatają się z apatią, po złości następuje depresja.
ponieważ zmiany zwyrodnieniowe obejmują obszary odpowiedzialne za intelekt, to wczesne symptomy mogą dotyczyć też trudności w uczeniu się nowych rzeczy, przypominaniu starych, w odpowiedziach na pytania czy w podejmowaniu decyzji.
problemy w pisaniu czy w prowadzeniu samochodu.
niekontrolowane ruchy palców, stóp, twarzy czy tułowia, nasilające się przy napięciach emocjonalnych. Zaburzenia ruchowe pojawiające się w większości przypadków choroby mogą również przybrać formę problemów z równowagą czy pozorów niezdarności. Chorzy mają trudności z chodzeniem, potykają się i upadają.
Mowa staje się niewyraźna (dysartria), pogłębiają się zaburzenia połykania, żucia i chodzenia. Występuje również upośledzenie czynności intelektualnych, choć wielu chorych potrafi do późnego okresu wyrażać swoje emocje
Postacie choroby:
• Klasyczna postać choroby Huntingtona - 4-5 dekada życia. Zwykle charakteryzuje ją pląsawica, choć wyróżnia się odmiany bez nieskoordynowanych ruchów.
Choroba trwa zwykle 10-30 lat.
• Jeśli choroba rozwija się przed 20. r. ż. - choroba Huntingtona o wczesnym początku (młodzieńczaj). Objawia się ona początkowo trudnościami w nauce, czasami drobnymi zmianami pisma czy pewną ociężałością ruchów. Niektóre z zaburzeń przypominają chorobę Parkinsona (sztywność mięśniowa, spowolnienie i drżenie). Ta postać rokuje znacznie gorzej niż klasyczna. W ciągu 10 lat doprowadza zwykle do zgonu.
• Istnieje także grupa osób, u których choroba rozwinęła się po 55. r. ż. Tak późny początek znacznie utrudnia diagnozę.
Zwiększenie powtórzeń trinukleotydowych CAG (kodujących kwas glutaminowych) powyżej 36 powoduje wystąpienie choroby.
Wiek wystąpienia choroby jest tym wcześniejszy im więcej trójek, lecz zakres wieku wystąpienia choroby dla danej liczby powtórzeń jest zbyt duży, aby można było wykorzystać to poradnictwie.
Dziedziczenie jest autosomalne dominujące z pełną penetracją. Dla liczby powtórzeń wynoszącej 36-39 penetracja jest obniżona.
Ekspresja i penetracja
Ekspresja. Ustalenie właściwego sposobu dziedziczenia pozwala na dokładną ocenę ryzyka powtórzenia się choroby, lecz nie pozwala przewidzieć nasilenia ciężkości choroby. Różne osoby tą samą chorobą genetyczną mogą nią być dotknięte w bardzo różnym stopniu. Zjawisko to określa się mianem zmiennej ekspresji.
Penetracja. Jeśli nie u wszystkich osobników posiadający zmutowany gen (gen choroby), choroba ta rozwija, mówimy o obniżonej penetracji danego genu (innymi słowy: pomimo obecności określonego genotypu nie rozwija fenotyp). Penetracja opiera się na zasadzie wszystko albo nic. Stopień penetracji może być związany z wiekiem.
Diagnostyka choroby Huntingtona
1. Wywiad rodzinny.
2. Badanie neurologiczne i psychologiczne.
3. Diagnostyka CT/MRI- powiększenie komór bocznych, atrofia jądra ogoniastego.
4. Diagnostyka molekularna:
Gen IT15 (4p16.3): 67 egzonów zawierających 10,366 bp sekwencji kodujących i niestabilne sekwencje trójnukleotydowe CAG, które kodują glutaminy na 5'-końcu.
Diagnostyka - najczęściej metodą PCR.
Osoby zdrowe posiadają 9-26 powtórzeń tripletu CAG w genie IT15.
Rozpoznanie HD potwierdza obecność =>40 powtórzeń trójnukleotydowych.
Im większa liczba powtórzeń tym większe ryzyko wczesnego początku choroby (>80 - postać młodzieńcza).
Niestabilność tripletów CAG jest wyższa, jesli gen został przekazany przez ojca i w takich przypadkach początek choroby u dzieci jest wcześniejszy niż u ojca.
Mutacje dynamiczne i antycypacja
Antycypacja - tendencja do występowania choroby o cięższym przebiegu i/albo wcześniejszy wiek wystąpienia choroby w następnych pokoleniach (skutkuje gorszym rokowaniem).
Na antycypację ma wpływ płeć rodzica:
- matka - łamliwy chromosom (fragile) X, dystrofia miotoniczna
- ojciec - choroby Huntingtona
Testy przedobjawowe
Badanie DNA powinno być wykonane tylko po uzyskaniu świadomej zgody. Należy pacjentom uświadomić wszystkie możliwe konsekwencje (dla badanego i jego bliskich) wykrycia lub wykluczenia mutacji. Istotne mogą być także konsekwencje socjoekonomiczne (praca, ubezpieczenie, opieka społeczna, ochrona danych).
Nie należy wykonywać testów u dzieci, z wyjątkiem stanów klinicznych mogących sugerować rozpoznanie choroby Huntingtona.
Etyczne problemy diagnostyki prenatalnej.
Plejotropizm
zjawisko warunkowania przez jeden gen kilku, pozornie nie związanych ze sobą właściwości fenotypowych
Mendel zakładał, że każdy gen warunkuje jedną cechę organizmu. Gdyby tak było, to musiałoby istnieć tyle genów, ile jest niezależnie dziedziczących się cech. Późniejsze badania wykazały, że jeden gen może wpływać jednocześnie na bardzo różne, istotnie lub pozornie nie związane ze sobą własności organizmu. Określa się to mianem plejotropowego działania genu.
Mozaicyzm - nondysjunkcja w podziałach mitotycznch