[Egzamin testowy, z wykładów i ćwiczeń, pytań 90-100, w ok 70% podstawowe ale na myślenie]

1. Złożoność organizmu ludzkiego - wszystkie elementy na siebie oddziałują (precyzyjne oddziaływanie).

2. Wraz z wiekiem organizmu wzrasta jego entropia. Koniec życia biologicznego to zwycięstwo II zasady termodynamiki nad procesami biologicznymi. Czas biologiczny określony jest poziomem entropii w organizmie.

3. Procesy regulacyjne

• Parametry - każda rzecz jest mierzalna. Chcemy żeby były stabilne. Muszą móc się zmieniać w zależności od środowiska/warunków. Możliwość adaptacji parametry regulacyjne

Wielkości regulowane - wszelkie parametry, które możemy kontrolować

Receptory pilnują, aby parametry regulowane nie uległy zbyt dużej zmianie.

Istnieje cały system możliwości oddziaływania (tzw. efektorów) - zabezpieczają możliwość zmiany tego parametru.

Centralny układ nerwowy kontroluje informacje dostarczane przez receptory oraz działanie efektorów.

• Warunki brzegowe

Pętla zwrotna ujemna (sprzężenia zwrotne ujemne) - jeżeli zmiana była w stronę wzrostu (np. wzrost ciśnienia) to organizm uruchamia układy które zmniejszają tą zmianę ZDROWE ODZIAŁYWANIE

Sprzężenia zwrotne dodatnie (diabelskie błędne koło) - w pewnych sytuacjach patologicznych zmiana która powinna być zniwelowana zostaje wzmocniona przez proces chorobowy, organizm przestaje się bronić (bardzo często choroba nie uleczalna) PATOLOGIA

Podstawą zachowania zdrowia jest utrzymanie sprzężeń zwrotnych ujemnych, alby utrzymać homeostazę.

Fizjologia sprowadza się do tego, że rozumiemy nasz organizm jako procesy regulacyjne/adaptacyjne które pozwalają osiągnąć homeostazę w zmiennych warunkach.

Organizm = układ dynamiczny

3 potencjały w komórkach:

• Spoczynkowy - środowisko przenoszenia informacji. Komórka wydaje sporo energii żeby utrzymać ten potencjał. Obejmuje całą błonę komórki. Jeżeli otworzymy kanał potasowy w stanie spoczynku nie obserwujemy przepływu jonu, bo potencjał chemiczny i elektryczny się równoważą. Przepływ jonów potasowych przez kanał wyciekowy powoduje stabilizację potencjału spoczynkowego błony.

• Lokalny - analogowy, zmiana potencjału w stosunku do siły bodźca, rozchodzi się biernie w dendrytach, w ciele komórki. Powstaje w bardzo określonym, przestrzennym miejscu. Depolaryzacja/hyperpolaryzacja w postaci biernego prądu rozchodzi się pod błoną we wszystkich kierunkach.

• Czynnościowy - przepływy w poprzek błony, bardzo drogi ale nie ograniczony pod względem odległości.

Huxley i Ho zastosowali równanie Nersta.

Okazało się że jon sodowy przy otwartych kanałach jest wpychany do komórki i powoduje jej depolaryzacje. W komórce występują także wyciekowe kanały sodowe.

Równanie Goldmana:

Wartość potencjałów dla jonów potasowych jest bardziej ujemna. Jon potasowy przy otwartych kanałach będzie wypływał z komórki.

Hiperpolaryzjacja wynika z wypływania jonu potasowego z wnętrza komórki.

Zarówno hiper jak i depolaryzacja mogą sie rozchodzić we wszystkich kierunkach i docierać do aksonów.

Zupełnie inny rodzaj kanałów występuje w aksonie - kanały zależne od napięcia.

<tetrodotoksyna blokuje potencjałozależy kanał sodowy, ryba Fugu, produkowana przez symbiotyczne algi mieszkające w tej ryby>

Kanały potencjałozależny:

• Sodowe (bloker tetradotoksyan)

• Potasowe (bloker tetrametyloamonowy)

Kanał sodowy posiada 2 bramki, aktywacyjną i inaktywacyjną, sodowy posiada tylko aktywacyjną. Na samym początku gwałtownie otwiera się ramka aktywacyjna kanał sodowego (związana z większym czujnikiem zmiany napięcia), pod wpływem tej samej depolaryzacji nieco później zmieniają swoje położenie: bramka inaktywacyjna sodu się zamyka, bramka aktywacyjna potasu się otwiera. Te sekwencyjne zmiany prowadzą do powstania potencjału czynnościowego. Uruchamiane jest sprzężenie zwrotne dodatnie, które powoduje zwiększenie tej zmiany. Nazywane jest to cyklem Hodkina.

Cykl Hodkina:

Wzgórek aksonalny dociera potencjał lokalny i natrafia na kanały sodowe wrażliwe na ten bodziec otwierają się kanały i zaczynają napływać jony sodowe powiększa się depolaryzacja im większy bodziec tym więcej kanałów się otwiera napływa jeszcze więcej jonów sodowych cykl jest kontrolowany przez inaktywację sodową (BRMKA INAKTYWACYJNA), bo może łatwo przejść w stan patologiczny.

Jest on przyczyną dlaczego zmiana potencjału jest taka gwałtowna. Depolaryzacja wpływa tylko za inicjację cyklu, kontrolę nad amplitudą przejmuje cykl Hodkina. Wielkość bodźca przestaje mieć wpływ na amplitudę. Amplituda: wszystko-albo-nic.

W cyklu Hodkina kryje się mechanizm progowości.

W potencjale czynnościowym pojawia się pojęcie : progowości.

Żeby powstał potencjał czynnościowy musi być uruchomiony cykl Hodkina.

Sód zaczyna wpływać do komórki (zwiększenie polaryzacji) i natychmiast pojawia się dokomórkowy prąd potasowy (zniwelowanie polaryzacji). Cykl Hodkina będzie miał miejsce jeśli napływ jonów sodu będzie choć troszkę większy od wycieku jonów. Maksymalna wartość prądu potasowego jest stała i niewielka. Liczba otwartych kanał potasowych jest nie zmienna, ale sodowych jest modulowana. Potencjalna depolaryzacja będzie decydowała o liczbie otwartych kanałów sodowych. W pewnym momencie depolaryzacja osiąga wartość progową, która powoduje że otworzy się wystarczająca ilość kanałów sodowych.

Refrakcja względna - jest odpowiedzialna za przetłumaczenie analogowego kodu potencjału lokalnego na cyfrowy kod potencjału czynnościowego. Zwiększenie wartości progowej bodźca w porównaniu ze stanem spoczynku. Jest to spowodowane:

• Część kanałów sodowych jest zamknięta przez bramkę inaktywacyjną

• Przez ten okres kanały potasowe zostają jeszcze otwarte, powoli się zamykają, ale jest ich otwartych więcej niż w stanie potencjału spoczynkowego

W tym okresie dochodzi do stopniowego zmniejszenia ilości kanałów sodowych w stanie inaktywacji. Coraz więcej kanałów potasowych się zamyka. W czasie refrakcji względnej będzie się zmieniała wartość progowa bodźca, będzie spadać aż osiągnie standardową wartość progową. Mamy do czynienia ze spadającą wartością bodźca progowego.

Propagacja przekaz potencjału czynnościowego. Polega na generacji kolejnych potencjałów de novo na kolejnych fragmentach błony. Jest to wysoka fala biernej depolaryzacji rozchodząca się pod błoną. Na całej długości błony są potencjałozałeżne kanały, które zostaną aktywowane przez tą falę i powstanie nowy potencjał, który znowu rozejdzie się falą. Jak zaczyna się przekaz informacji, komórki glejowe łączą komórki nerwowe do naczyń krwionośnych, naczynia się rozszerzają i utlenowana krew może je lepiej odżywiać (dostarczać jonów sodu i potasu).

Bierne prądy rozchodzą się w 2 kierunkach i istnieje zagrożenie że raz pobudzony akson będzie pobudzony w nieskończoność. Refrakcja bezwzględna jest zabezpieczeniem, nie pozwala na ponowne pobudzenie aksonu. Refrakcja bezwzględna odpowiada na ORTODROMOWY przekaz informacji.

Osłonka mielinowa

Potencjały czynnościowe powstają tylko w przewężeniach Ranviera. Rozchodzą się prądy bierne. Osłonka mielinowa zmniejsza dekrement i chroni przed interferencjami środowiska zewnętrznego Rezultatem jest ot że informacja może być na znacznie większe odległości przesuwana w postaci prądu biernego, więc powstaje mniej pośrednich potencjałów czynnościowych. 3 Efekty:

• Pompy nie muszą tak intensywnie pracować, wyrównywać potencjałów

• Większa szybkość (mniej pośrednich pobudzeń)

• Bardziej precyzyjne kodowanie informacji

RYTMY BIOLOGICZNE

Jest to wyraz przystosowania naszego organizmu do …

W zależności od cykliczność powtarzania się możemy mówić o rytmach: wieloletnich, miesięcznych, okołodobowych.

Rytmiczność naszego układu jest wygenerowana pod wpływem promieniowania kosmicznego <??>

Rytm okołodobowy:

Nie „dobowy” ponieważ większość cyklicznych czynności powtarza się co ok 24h (25-27). Po około tygodniu z całkowicie odciętym bunkrze rytm ustala się na ok 25 godzin.

Synchronizatory rymów: wewnętrzne i zewnętrzne (warunki socjalne, zegarek, dźwięki budzącego się miasta)

Rytm snu i czuwania:

Ukształtował się w oparciu na światło i ciemność. Jest to tak głęboko zakorzeniony rytm że tak czy inaczej (np. brak światła) się pojawia rytm endogenny

Budzik rytm egzogenny

Od 6000 lat mówi się o śnie, od lat 70 wiele więcej się nie dowiedzieliśmy o śnie (wcześniejsze 60 lat dostarczyło znacznie więcej informacji).

1834r. - McNish „Filozofia snu” Sen jest stanem przejściowym pomiędzy życiem a śmiercią.

1980r. - Richard Hobson „Sen” Sen jest procesem niesłychanie złożonym, który wymaga ogromnie aktywności naszego organizmu.

1907r. - 2 francuzów opublikowali badania na psach, w których wstrzykiwano surowicę psów pozbawionych snu, psom normalnie funkcjonującym, one zasypiały od razu. Stwierdzili że istniej hipnotoksyna, która powoduje zapadanie w sen. Ta koncepcja trwała do lat 20

1920r. - Nathaniel Clayman, wybitny naukowiec. Jako pierwszy prowadził badania na ludziach pozbawionych snu ludzi którzy nie przespali nocy, są znacznie mniej zmęczeni rano niż w nocy. Jakby działała hipnotoksyna, to rano człowiek były potwornie zmęczony. Max 60h bez snu, potem człowiekowi było już tak źle, że nie czuł się bardziej zmęczony.

Badania w czasie II WŚ w Japonii (?)

W badaniach które były później prowadzone, okazało się że człowiek może wytrzymać ok 7 dni bez snu, 10 dni to max, nie ma bodźca, który były w stanie powstrzymać człowieka przed zaśnięciem.

1928r. - Berglas po raz pierwszy zaobserwował aktywność bioelektryczną mózgu, zaczęły się badania nad elektroceflografią

Uczeń Claymana po raz pierwszy zaobserwował że w czasie snu pojawiają się ruchy gałek ocznych.

Drogi aktywująco-wstępujące zostały po raz pierwszy opisane.

W latach 50 pojawiły się badania na zwierzętach z izolowanym mózgiem. Badania te wniosły ze sama informacja wzrokowa i słuchowa nie wystarczy żebyśmy nie zasnęli.

Kolejny uczeń Claymana, (prof. Dibent), rozpoczął rejestracje podczas snu (129 zapisów u 33 pacjentów). To pokazało po raz pierwszy że w czasie snu są okresy REM (ruchy gałek ocznych, duża aktywność fal mózgowych, spadek napięcia mięśniowego). <Sen paradoksalny>

Lata 60 - np. „narkolepsja”, człowiek zapada od razu w fazę REM snu. Po raz pierwszy próbowano stworzyć klinikę zaburzeń snu, która mogła by zajmować się narkolepsją.

Francuski naukowiec rozpoczął badania dotyczące zaburzeń oddychania podczas snu np. bezdech senny.

Są ludzie którzy są aktywni rano i są aktywne rano, są też sowy - aktywne wieczorem. Więcej ludzi w populacji są „pośredni”.

Mitem nie jest to że w nocy nasz organizm powinien w nocy spać 2-4, 3-5 (okolice 3). Nie spanie w tych porach powoduje zmiany metabolizmu w następnym dniu.

Temperatura

Temperatura głęboka naszego ciała (np. rektalna, na błonie bębenkowej), max jest w godzinach ok 17, minimum rano. Różnica do jednego stopnia. Jeżeli w ciągu 3-5 nie śpimy to te różnice temperatur maleją, krzywa się spłaszcza.

W miarę starzenia chronotyp potrafi się zmienić.

Długość snu - osobniczo zmienna wartość. Osoby które śpią ok 8 godzin są najzdrowsze, najmniej nagłych śmierci, problemów z sercem. Osoby poniżej 7 godzin - większa zapadalność na choroby układu sercowo-naczyniowego. Osoby powyżej 8 godzin nie były najzdrowsze. Najważniejsze jest uczucie wypoczynku po śnie.

Ciemność nie jest zawsze potrzebna żebyśmy zapadli w sen.

Podstawowe typy pamięci:

• Deklaratywna - hipokamp

• Emocjonalna - ciało migdałowate

• Proceduralna - móżdżek

Pamięć deklaratywna ślady pamięciowe są tworzone jak i odtwarzane z udziale świadomości. Przechowywane są wspomnienia o wydarzeniach, nauka czegoś, zapamiętywanie imion, kojarzenie ich z twarzami. Hipokamp, płaty skroniowe, czołowe. Pamięć długoterminowa.

Pamięć proceduralna zapamiętywanie sekwencji ruchowych. Zapisywanie śladów pamięciowych (engramów) odbywa się w sposób świadomy ale ich odtwarzanie może być nieświadome. Móżdżek ale także kora ruchowa.

Pamięć emocjonalna engramy są wytwarzane zupełnie bez udziału nasz świadomości i bez świadomości są odtwarzane. Ciało migdałowate. Dopóki uczucia są utrzymywane na odpowiednim poziomie to nie ma problemu, ale może powodować fobie itp.

Proces zapamiętywania deklaratywnego:

Engram pamięci krótkoterminowej (konsolidacja) pamięć długoterminowa

Zależy to od kontekstu emocjonalnego wydarzenia. Np. idąc na uczelnie zobaczyliśmy czerwony samochód, mało ważne, nie zapamiętamy, jeżeli on by przejechał naszą koleżankę, to zostało by to utrwalone.

Jeżeli tracimy możliwość tworzenia engramu pamięci krótkoterminowej to nie możemy stworzyć engramu długoterminowego.

Podłożem pamięci krótkoterminowej w hipokampie jest proces nazywany długotrwałym wzmocnieniem synaptycznym.

1. Pobudzanie komórki A stosunkowo niskim bodźcem nie powoduje pobudzenia na komórce P (bodziec podprogowy)

2. Pobudzamy komórkę 2 znacznie silniejszym bodźcem (wysoka częstotliwość) w rezultacie uzyskujemy pobudzenie na komórce P

3. Działamy na komórkę A słabszym bodźcem który wywołał pobudzenie na komórce P

Ta zmiana ma charakter śladu pamięciowego.

Jaki jest mechanizm?

W neurofizjologii nie ma mechanizmu bez kanału.

Poza typowymi kanałami są dodatkowe kanały na tej błonie. Neurotransmiterem jest kwas glutaminowy (najliczniej występujący pobudzający neurotransmiter). Oddziałuje na 2 grupy kanałów w błonie postsynaptycznej: kanały sodowo-potasowe (non-NMDA) i kanały przepuszczalne dla wapnia (NMDA)- system jonotropwy, ale przyłączenie się neurotransmitera jest niewystarczalne alby kanał był aktywny, światło kanału jest blokowane przez jon magnezowy. Z taką sytuacją mamy do czynienia wtedy, kiedy pobudzenie jest stosunkowo małe. Ujemny potencjał utrzymuje ten jon w kanale. Jeżeli pobudzenie synapsy jest wystarczająco duże i dochodzi do depolaryzacji o dużej amplitudzie, znaczna cześć błony staje się dodatnia, jon zostaje wypchnięty i kanał staje się drożny.

Białkiem sztandarowym dla działania wapnia jest kalmodulina. Po napłynięciu jonów wapnia i połączeniu się z kalmoduliną powoduje ona zmiany które powodują syntezę tlenku azotu. Ma on charakter neurotransmitera, rozchodzi się we wszystkich kierunkach. Jest syntetyzowany aby wrócić jako zwrotny przekaźnik do komórki presynaptycznej i spowodować większą produkcję pęcherzyków synaptycznych. Dzięki temu mniejsze pobudzenie spowoduje wypływ większej ilość neurotransmitera, który spowoduje powstanie pobudzenia na błonie post.

Kanały NMDA (zamknięte jonem magnezu, selektywne dla jonów wapnia):

Zbudowane są z 4 podjednostek białkowych (NR) zwykle 2xNR1 i 2xNR2 z tym ze jest NR2a i NR2b. Jeżeli obydwie podjednostki to NR2b to prawdopodobieństwo otwarcia się kanału się zwiększa. Jeżeli obydwie podjednostki to NR2a to prawdopodobieństwo się zmniejsza. Struktura kanału aktywnie się zmienia wraz z wiekiem. Młode (myszy) miały więcej NR2b a im starsza tym więcej NR2a.

Jest korelacja miedzy rozmiarem hipokampa a lepszą pamięcią. Może to być zmieniane w ciągu ontogenezy a może być wrodzone.

Jak może dochodzić do zmian objętości o dorosłym mózgu?

Ptaki zaczynają śpiewać sezonowo. Naukowiec zaczął się zastanawiać co powoduje że to się dzieje. W mózgu ptasim pojawia się i znika jądro X odpowiedzialne za śpiew. Okazało się że ten obszar powstaje de Novo (a istniał pogląd że mózg jest postmitotyczny). Okazało się że w dorosłych mózgach ssaków występują nerwowe komórki macierzyste (takie jak w szpiku tylko neuronalne). Nie są one ostatecznie zróżnicowane. Mają zdolność do samoodtwarzania się, namnażają się przez cały okres życia. Te komórki po podziale mogą w określonej sytuacji różnicować się w komórki glejowe lub w nowe neurony.

W dorosłym mózgu ssaka (też ludzi) występują 2 populacje komórek macierzystych:

1. W ścianach komór bocznych - nie różnicuje się obrębie komór bocznych ale migruje z tego obszaru najczęściej w okolicę opuszki węchowej

2. W warstwie pod komórkami ziarnistymi występuje warstwa komórek macierzystych w hipokampie. One nie migrują, ale mogą się wbudowywać w strukturę hipokampa. Mogą tworzyć synapsy z komórkami piramidowymi

Nowe neurony mogą się tworzyć przez cały okres życia!

Proces namnażania się komórek zależy od aktywności fizycznej…… siłownia!

U ludzi wraz z wiekiem następuje wysoki spadek liczby komórek macierzystych.

Okres w którym się konsolidacja dokonuje jest to okres snu.

Fizjologiczne podstawy regulacji temperatury ciała u człowieka

Temperatura ciała należy do grupy parametrów, których regulacja na optymalnym poziomie jest kluczem utrzymania homeostazy.

Podwzgórzowy ośrodek regulacji temperatury ciała, Termodetektory „Set-point” (droga eferentna) efektorowe mechanizmy termoregulacyjne układ kontrolowany

Podwzgórzowy ośrodek regulacji temperatury (droga aferentna) informacja czuciowa powstająca w termoreceptorach układ kontrolowany

Mechanizmy termoregulacji sprawiają ze my z dużym wyprzedzeniem Mozy uruchomić mechanizmy które przeciwdziałają wzrostowi/spadkowi temperatury.

W ośrodku decyzyjnym następuje analiza informacji czuciowej. Podwzgórze wyposażone jest w punkty nastawcze temperatury ciała „set-point”. Podwzgórze jest wyposażone w tzw wzorzec temperatury. Analiza sprowadza się do porównania tego jak jest z tym jak powinno być. Wynik tego porównania będzie miało wpływ na to jakie mechanizmy zostaną uruchomione. Uruchomienie mechanizmów efektorowych zbliży ciepłotę naszego ciała do temperatury optymalnej.

• Termoregulacja jest to zespół reakcji behawioralnych i fizjologicznych utrzymujących temperaturę ciała na poziomie optymalnym

• Temperatura ciała jest w warunkach fizjologicznych i patofizjologicznych regulowana wokół temp punktu nastawczego (Set-point) zlokalizowanego w podwzgórzowym ośrodku termoregulacyjnym

• Temp punkt nastawczy mimo nieznanej dotychczas natury informuje organizm o jego osobniczej temperaturze optymalnej

Podwzgórze

Są tu 2 podośrodki, podośrodek zimna i ciepła. Do podośrodka zimna dociera z termoreceptorów zimna informacja że organizm zaczyna schładzać się. Zapada wtedy decyzja że ma być zahamowana utrata ciepła a uruchomiona produkcja ciepła. Musi to być zrobione jednocześnie. Gwarantuje to ze w krótkim czasie temp ciała szybko dostroi się do temp optymalnej. W odwrotnej sytuacji, gdy jest nam za ciepło, uruchamiamy mechanizmy które odpowiadają za utratę ciepłą a zahamujemy te odpowiedzialne za produkcję ciepła.

Behawioralne efektorowe mechanizmy termoregulacji:

• Reakcje sprzyjające utracie ciepła

• Zwiększenie powierzchni utraty ciepła

• Szukanie zimnej wody lub powietrza

• Zdejmowanie odzieży

• Reakcje sprzyjające zachowaniu ciepła

• Skulenie się

• Zakładanie ciepłej odzieży

• Szukanie ciepłego powietrza lub wody

• Piloerekcja (na pograniczu efektorów behawioralnych i fizjologicznych)

Fizjologiczne efektorowe mechanizmy termoregulacji:

• Termogeneza

• Drzeniowa - ciepło produkowane przez pracujące mięśnie

• Bezdrżeniowa - ciepło pozyskiwane ze spalania metabolicznego

• Zmiany izolacji termicznej powierzchni ciała

• Wazokonstrykcja - ograniczanie przepływu skórnego krwi

• Wazodylatacja - wzrost przepływu skórnego krwi

Sposoby utraty ciepła:

• Konwekcja - usuwanie ciepła z powierzchni skóry dzięki ruchowi powietrza

• Przewodzenie - utrata ciepłą oparta na różnicach temperatur między dwoma środowiskami

• Promieniowanie elektromagnetyczne - głównie promieniowanie długofalowe 5-100 µm

• parowanie potu - odparowanie 1l potu usuwa z organizmu 2,4 MJ tj. 580 kcal

5 stanów organizmu:

1. Normotermia stan fizjologiczny, gdzie temperatura ciała jest regulowana wokół niezmienionego punktu nastawczego

2. Gorączka stan patofizjologiczny, gdzie temperatura ciała jest regulowana wokół nowego podwyższonego punktu nastawczego. Pojawienie się gorączki jej poprzedzone zmianą punktu nastawczego, tzn jest wyznaczona nowa, wyższa temperatura optymalna

3. Anapyreksja stan patofizjologiczny gdzie temperatura ciała jest regulowana wokół nowego obniżonego punktu nastawczego. Mechanizm adaptacyjny w warunkach wysokogórskich.

(Te 3 stany różnią się temperaturą wzorca, ale temperatura jest regulowana wokół tego punktu.)

4. Hipertermia stan patofizjologiczny, gdzie temperatura ciała jest zdecydowanie powyżej niezmienionego punktu nastawczego. Produkcja za dużej ilości ciepłą, kumulujemy więcej ciepłą niż jesteśmy w stanie stracić.

5. Hipotermia stan, patofizjologiczny, gdzie temperatura ciała jest zdecydowanie poniżej niezmienionego punku nastawczego. Tracimy olbrzymie ilości ciepła, tak ze nie jesteśmy w stanie tej utraty skompensować.

Szok termiczny skutkuje natychmiastowym zamknięciem naczyń krwionośnych, czyli jest zabójcze dla pacjenta z hipertermią. Należy kąpać w wodzie o temp niższej max o 3 stopnie Celsjusza.

W hipotermii należy ogrzać, okryć kocem, dać coś ciepłego do picia oraz podać leki rozszerzające naczynia krwionośne, aby przywrócić krążenie.

Kiedy mamy gorączkę, czyli podniesiony jest punkt nastawczy, a nasza temperatura ciała ciągle oscyluje wokół normalnego punku nastawczego - chwilowa hipotermia

Gorączka jest procesem prostaglandynozależnym. Wszystkie leki na gorączkę hamują wydzielanie prostaglandyn. Hipertermia nie zależy od prostaglandyn. Pacjentów da się rozróżnić poprzez podanie dużej ilość leków przeciwgorączkowych, pacjentowi któremu się nie poprawi, należy zacząć ochładzać ciało.

Homeostatyczne wartości gorączki

Filogeneza gorączki - naukowcy poszukują gorączki u organizmów które pojawiły się wcześniej w ewolucji. Nie udało się wykształcić u płazińców i mięczaków, dopiero udało się u pierścienic. Dżdżownica i pijawka mają gorączkę. Stawonogi, strunowce mają gorączkę. Powstała ona dawno temu w ewolucji i nie została usunięta, więc musi być to reakcja korzystna.

Czy istnieją mechanizmy zapobiegające nadmiernemu i groźnemu dla życia wzrostowi temperatury ciała podczas gorączki?

Mamy antypireza endogenna

• Najważniejszą rolę wydaje się pełnić wazopresyna argininowa (AVP), uwalniana przez mózgowe neurony wazopresynoergiczne dla septum, gdzie łącząc się z receptorami V1, aktywuje neuronalną antypiretyczną drogę do podwzgórza, czego efektem jest hamowanie gorączki

• W późnej ontogenezie funkcję endogennego antypiretyku przejmuje hormon a-melanotropowy

• Zwiększenie wydzielanie AVP i α-MSH do septum wyprzedza wzrost temp ciała, co dowodzi, ze w procesie antypirezy endogennej działanie obu neropeptydów związane jest z ograniczeniem pułapu gorączki

• Antypiretyczne działanie wykazują glikokortykoidy, które hamują syntezę i aktywność biologiczną białkowych endogennych pirogenów takich jak II. 1β i II.-6

Czy gorączka jest czymś więcej niż podwyższeniem temp ciała?

Badania przeprowadzone w warunkach In vivo i In vitro jednoznacznie wskazują, że podczas gorączki wzmaga się skuteczność działania efektorów układu odporności swoistej i nieswoistej

• Migracja i zdolność fagocytozy leukocytów wielojądrzastych

• Produkcja przeciwbakteryjnych substancji w neutrofilach (nadtlenków)

• Synteza i uwalnianie monoklin i limfo kin w kom immunokompetantnch

• Produkcja przeciwciał

• Proliferacja limfocytów T

• Przeciwwirusowa i przeciwrakowa aktywność interferonu

• Proliferacja monocytów i makrofagów indukowana antygenami lub miogenami

Gorączka - być albo nie być?

Przełomowymi w debacie nad znaczeniem gorączki są wyniki badań, które jednoznacznie pokazują dodatnią korelację miedzy możliwością rozwinięcia gorączki, a wskaźnikiem przeżywalności

• Badania z wykorzystaniem zwierząt ektotermicznych (bezkręgowców kręgowców) wyraźnie wskazują, ze manipulacja temperaturą otoczenia uniemożliwiająca rozwinięcia gorączki, zwiększała śmiertelność tych zwierząt

• Podanie leków przeciwgorączkowych zwierzętom ektotermicznym (jaszczurki) lub endotermicznym (króliki, kozy) znacznie obniża wskaźnik przeżywalność

Grupy ryzyka wymagające natychmiastowej trapi Antypiretyczne:

• Pacjenci z rozpoznanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego - „wchodzeniu” w gorączkę towarzyszy obwodowa Wazokonstrykcja, wzrost ciśnienia krwi i częstość skurczów serca

• Pacjenci z rozpoznanymi chorobami układu oddechowego - wzrost tempa metabolizmu (13% na 1C u ludzi) zwiększa zapotrzebowanie na tlen

• Ciąża - teratogenne działanie wysokiej gorączki na rozwijający się płód

• Pacjenci chorzy psychicznie - gorączka potęguje halucynację

• Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat - zwiększona wrażliwość na szybki wzrost temperatury ciała prowadząca czasami do pojawiania się drgawek

• Pacjenci z uszkodzeniami czaszki i chorobami ośrodkowego układu nerwowego z zespołem wzmożenia ciśnienia śródczaszkowego - gorączka może zwiększać obrzęk mózgu i ciśnienie wewnątrzczaszkowe

• Długotrwała gorączka w pacjentów po rozległych zabiegach chirurgicznych - zbyt wysoki koszt metaboliczny długotrwałego utrzymania gorączki

Terapeutyczne wykorzystanie gorączki

• Leczenie syfilisu

• Leczenie mięsaków, z innymi nowotworami nie dawało to skutku. Teraz nie stosuje się już tej terapii

Quo Vadis?

• Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach i ludziach wskazują gorączka nie jest jedynie objawem choroby ale jat przed wszystkim ważnym strategicznym elementem nieswoistej reakcji obronnej o znaczeniu homeostatycznym

• Gorączka jest złożonym procesem wymagającym szczególnej mobilizacji wielu procesów fizjologicznych

PSYCHONEUROIMMUNOLOGIA

Pionierzy:

• Robert Ader

• George Solomon

• Herbert Spector

Twierdzili, że homeostaza to współpracowanie układu endokrynowego i odpornościowego.

Spector wykonał doświadczenia na królikach. Udało mu się wykształcić odruch warunkowy na układzie odpornościowym. Bodziec bezwarunkowy był podanie antygenu królikowi, który prowokował układ immunologiczny. 2 godziny po podaniu Spector pobierał krew i badał komórki Nk. Podanie antygenu kojarzył z bodźcem zapachowym. Po kilkunastu powtórzeniach, wystarczyło, ze sam bodziec zapachowy pobudził komórki Nk do działania. Pokazuje to że istnieje połączenie między układem endokrynnym i odpornościowym.

Aby 2 układy mogły ze sobą współpracować, muszą zachować odrobinę autonomii, integrują się w synergistycznie funkcjonujący supersystem.

W podwzgórzu układ endokrynny i nerwowy funkcjonują razem, zaczynają się zazębiać. Produkcja i wydzielenie hormonów odbywa się na drodze pobudzenia nerwowego.

Jeżeli te dwa układy mają ze sobą współpracować, to podstawą takiej współpracy jest komunikacja. Układ neuroendokrynny powinien wygenerować informację, która zostanie odczytana przez układ immunologiczny, powinien on zareagować na to odpowiedzią immunologiczną. Działa to w 2 strony. Te 2 drogi dzielą się na drogi:

• Neuronalną - budowana przez kolejne neurony połączone synapsami

• Humoralna - informacja ma naturę chemiczną

Infekcja układ immunologiczny cytokiny (Il.-1, IL.-6, TNF) układ neuroendokrynny sicknes behavior

Cytokiny informują układ neuroendokrynny o procesie chorobowym, przebiegającym w tkankach obwodowych drogą:

• Humoralną

• Neuronalną

Droga humoralna

Problemem w przekazie jest bariera krew-mózg, budowana przez komórki śródbłonka (brak przerw między komórkami). W płynie mózgowo rdzeniowym nie ma białka, czyli ta bariera jest nie przepuszczalna dla białek. Jest przepuszczalna dla substancji rozpuszczonych w tłuszczach. Wszystkie leki muszą mieć stosowną litofilność, im większa tym lepiej, można przyjmować mniejsze dawki.

Cytokiny nie mogą bezpośrednio dostać się do tkanki mózgowej. Są 2 koncepcje jak się dostają:

1. Wzbudzają syntezę innych substancji, które są w stanie dotrzeć do mózgu. Wzbudzają w śródbłonku naczyń mózgowych syntezę prostaglandyn (które powstają w syntezie kwasu łatwo rozpuszczalnego w tłuszczach) dzięki czemu są rozpuszczalne w tłuszczach

2. Wzbudzają syntezę cytokin w mózgu. Tak się dzieje np w OVLT (Organum vasculosum lamina terminalis) . Mikroglej, makroglej, neurony produkują populację cytokin.

Jak odkryto że mózg produkuje cytokiny?

Odkryto że w mózgu szczurów są receptory na cytokiny. Wywnioskowano, że mózg musi je produkować.

Droga neuronalna

Odkrył ją Robert Dansen(?)

Podając szczurom endotoksynę lub Interleukinę IL.-1B. Po kilku minutach izolował mózgi i w miejscu gdzie jest układ limbiczny, obserwował genice -fos (białko c-fos). W zaledwie kilka minut po iniekcji była ekspresja. Wzrost ekspresji genice-fos musiał być spowodowany przez transport drogę neuronalną, bo droga humoralna wymaga czasu. Po stwierdzeniu tego faktu zaczął się zastanawiać, co może być tą drogą neuronalną. Założył, ze może być to nerw błędny, szczególnie gałąź wątrobowa, bo uznano że wątroba jest miejscem lokalizacji dość dużej populacji makrofagów (kupki Kupffera). Udowodnił to poprzez poddanie zwierzęcia wagotomi (chirurgicznej lub chemicznej - przecięcie lub obłożenie kapsaicyną). Zaczął się zastanawiać, gdzie go przeciąć. Zdecydował się na przecięcie podprzeponowe. Podanie endotoksyny lub interleukiny u zwierząt z przeciętym nerwem wcale nie skutkowało wzrostem ekspresji genu c-fos. W czasie powtarzania doświadczenia badał ekspresję mRNA dla interleukiny.

Droga humoralna (w kierunku układu immunologicznego)

Przekaźnikiem są hormony takie jak glikokortykoidy (kortyzol, kortykosteron). Działają one immunosupresyjnie, czyli obniżają aktywność układu odpornościowego.

Sicknes behavior - elementy składowe zespołu zachowań towarzyszących chorobie.

Zachowania pokarmowe (zależne od PGF₂, IL.-1, IL.-6) ilość pobieranego pokarmu ilość pobieranych płynów

Hiperalgezja i anhedonia (zależne od PGE₂i IL.-1)

W czasie infekcji u każdego z nas jest dramatyczny spadek żelaza we krwi. Jest ono tak strategicznym elementem dla patogenów chorobotwórczych, więc my musimy zrobić wszystko żeby im go nie dostarczyć. Musimy umieć związać żelazo z większym powinowactwem niż patogen. Przesuwamy je z transferryny do ferrytyny (w wątrobie). Sederofory bakteryjne nie mają szans się z nim związać. Tak samo dzieje się z cynkiem, magnezem. Jest to odporność alimentacyjna!!

Hiperalgezja - nadwrażliwość bólowa. Służy temu, żebyśmy nawet nie pomyśleli o wysiłku fizycznym, ponieważ jesteśmy w „trybie oszczędnościowym” - musimy utrzymać gorączkę, jesteśmy w depresji pokarmowej.

Anhedonia - również służy oszczędzaniu energii, ponieważ sprawianie sobie przyjemność (hedonizm) wymaga wysiłku fizycznego lub intelektualnego

Zachowania seksualno-macierzyńskie

Zahamowaniu ulega czynność pielęgnacyjna (żeby nie przenieść choroby na potomstwo)

Okołodobowy rytm czuwanie/sen (łatwiej zasypiamy, przebudowuje się tryb snu, dramatycznie skróca się sen REM)

Uczenie się i zapamiętywanie (zaburzenie koncentracji, reakcja unikania, ucieczki)

Elementy składowe sicknes behavior wzajemnie się uzupełniają i wzmacniają. Próba eliminacji jednego lub kilki ogniw zdecydowanie upośledza efektywność pozostałych i jest równoznaczna z wydłużeniem czasu choroby a nawet ze wzrostem współczynnika śmiertelności.

Czym jest sicknes behavior?

1. Zmiana zachowania która jest wynikiem fizycznego wyczerpania organizmu procesem chorobowym

2. Antycypatywna adaptacyjna zmiana zachowania

Sicknes behavior wzmacnia skuteczność działania mechanizmów odporności swoistej i nieswoistej , poprzez mobilizację organizmu do walki z czynnikiem infekcyjnym „wyciszając” te kategorie zachować, które nie są bezpośrednio związane z przywracaniem homeostazy.

Badania ewolucyjne wskazują na stare, filogenetyczne pochodzenie.

Kliniczne implikacje wynikające z wpływu cytokin na zachowanie

• Podczas terapeutycznego stosowania cytokin należy oczekiwać zmian w zachowaniu np. w stosowania INF-a obserwuje się anoreksję, zmęczenie, hiperalgezję

• Istnieją dowody na udział cytokin w patogenezie depresji. Maes i współpracownicy wykazali dodatnią korelację między wysokim osoczowym stężeniem białek ostrej fazy, IL.-6 i jej rozpuszczalnych receptorów, a pojawianie się stanów depresyjnych

• Wielu chorobom psychicznym ( schizofrenia, stany maniakalne) towarzyszą zmiany w układzie immunologicznym, wynikające z zaburzeń w syntezie cytokin lub ich receptorów

Optymizm a odporność?

Depresja kliniczna

Większość leków, które są stosowane w stanach depresyjnych, zwiększają stężenie dopaminy i serotoniny w szczelinie synaptycznej. Prozac zatrzymuje wtórny wychwyt neurotransmitera. Zakładano więc, że depresja zależy od zbyt małej liczby neurotransmitera, czyli po 1-2 dniach powinno zacząć działać.

Okazuje się, że typową charakterystyką jest to, ze efekt psychologiczny występuje dopiero po miesiącu.

Jednym z objawów depresji jest zmniejszanie się hipokampa. Wysunięto przypuszczenie, że w stanach depresyjnych jest „coś nie tak” z populacją komórek macierzystych w hipokampie. Znacznie mniej komórek macierzystych wbudowuje się w strukturę hipokampa. Po podaniu leków, proliferacja i wbudowywanie się komórek wzrasta, ale ten efekt jest widoczny dopiero po 7-14 dniach.

Pytanie, czy jest to koincydencja, czy jest to warunek konieczny?

Czy wyeliminowanie komórek macierzystych, spowoduje że leki antydepresyjne nie będą działać?

Napromieniowano selektywnie mózg, tak żeby naświetlić tylko okolicę hipokampa. Wyeliminowano populację komórek macierzystych w hipokampie. Okazało się, że po tej eliminacji, nie można wyprowadzić osoby ze stanu depresji, a więc leki przestają być skuteczne.

Procesy konsolidacji pamięci

Najprawdopodobniej zachodzą w czasie snu.

U szczura hipokamp jest głównie związany z pamięcią przestrzenną. U ludzi jest to znacznie bardziej rozwinięte. Dana komórka hipokampu wykazuje zwiększoną aktywność, kiedy szczur znajduje się w danym miejscu labiryntu, czyli dana komórka odpowiada za zapamiętywanie określonej części labiryntu. Skala czasowa w czasie snu (kiedy szczurek odtwarza wszystko co się działo w czasie dnia) jest znacznie mniejsza, „film jest puszczany szybciej”. Mamy neurofizjologiczne dowody na to że w czasie snu dochodzi do konsolidacji pamięci w czasie snu.

Receptor - czasami jest używany do określenia całego białka, a czasami do określania wyspecjalizowanych komórek sensorycznych

Adekwatny bodziec - bodziec, za którego pojawienie się odpowiada komórka receptorowa. Zwykle komórki receptorowe mogą odpowiadać na szereg bodźców. Potrzebowana jest bardzo niska energia niesiona przez bodziec, aby pobudzić komórkę receptorową

Atrybuty bodźca:

1. Modalność bodźca - rodzaj energii jaką niesie bodziec. Układ nerwowy koduje tą informację za pomocą kodu kabla

2. Intensywność bodźca, siła bodźca

3. Czas trwania bodźca - kodowanie fazowo lub tonicznie

4. Lokalizacja bodźca - kodowana za pomocą kodu kabla, ponieważ w mózgu mamy obszary kory które nazywamy mapami somatotopowymi (odzwierciedla kształtem poszczególne części ciała). Może być pokazana w postaci homunkulusa. Zdarza się tak, że reprezentacja się rozszerza, a czasami nawet do zlania się reprezentacji (np. osoba nie jest w stanie osobno poruszać palcami)

Kończyna fantomowa mimo odcięcia kończyny, mamy wrażenie że ona ciągle jest. Odciąć kończynę jest łatwo, ale przeprogramować korę mózgową bardzo ciężko. Część z neuronów które unerwiały tą kończynę umiera, ale w części pojawiają się zmienione kanały sodowe, które aktywują się spontanicznie i mogą przekazywać informację np. o bolącej kończynie

Układ kontroli ruchu

Układ kontroli ruchu generuje ruchy rytmiczne, odruchowe, reakcje ruchowe i ruchy dowolne. Reakcje odruchowe obejmują skurczową i rozkurczową aktywność, wywoływaną przez bodźce obwodowe. Przestrzenne i czasowe wzorce aktywności mięśniowej są zależne od typu receptorów, których pobudzenie je wywołano. Ruchy rytmiczne obejmują np. połykanie, żucie, naprzemienne skurcze zginaczy i prostowników podczas chodu itp. Ośrodki odpowiedzialne za rytmiczne, powtarzalne ruchy zlokalizowane są w rdzeniu kręgowym i w pniu mózgu.

Układ kontroli ruchu jest zlokalizowany hierarchicznie:

• Rdzeń kręgowy stanowi najniższy poziom organizacyjny

• Zawiera obwody neuronalne, kontrolujące reakcje odruchowe i automatyzmy ruchowe, jak ruchy lokomocyjne, drapanie

• Niektóre obwody neuronalne dotyczące twarzy i ust zlokalizowane są w pniu mózgu

• Najprostszy łuk odruchowy jest odruchem monosynaptycznym, większość to odruchy polisynaptyczne

• Interneurony i motoneurony otrzymują informacje z ośrodków wyższych, które modyfikują odpowiedzi ruchowe, pobudzając lub hamując aktywność interneuronów

• Motoneurony rdzeniowe stanowią wspólną drogę końcową” wszystkich aktywności ruchowych (Sherrington)

• Wyższy poziom w hierarchii ośrodków kontroli zajmuje pień mózgu

• Dwa systemy neuronów pnia mózgu (przyśrodkowy i boczny) otrzymują sygnały z kory mózgu i jąder podkorowych i przesyłają informację do rdzenia kręgowego

• Przyśrodkowy zstępujący układ kontroli ruch pnia mózgu uczestniczy w kontroli posturalnej, integrując informacje wzrokowe, przedsionkowe, somatyczne

• Boczny zstępujący układ kontroli ruchu pnia mózgu kontroluje ruchy dystalnych części kończyn i odpowiada przede wszystkim za ruchy celowe ramion i dłoni

• Inne ośrodki pnia mózgu kontrolują ruchy gałek ocznych i głowy

• Drogi wychodzące z pnia mózgu

• Część przyśrodkowa: droga przedsionkowo-rdzeniowa, siatkowo-rdzeniowa, nakrywkowo-rdzeniowa

• Część boczna: droga czerwienno-rdzeniowa, wychodząca z części olbrzymiokomórkowej jądra czerwiennego

• Najwyższy poziom organizacji stanowi kora mózgu

• Kora przedruchowa jest odpowiedzialna za koordynację i planowanie ruchów dowolnych, otrzymując informacje z kory kojarzeniowej (przedczołowej i ciemieniowej tylnej) przekazuje je do pierwszorzędowej kory ruchowej i do rdzenia kręgowego

• Pierwszorzędowa kora ruchowa drogami korowo-rdzeniowymi przekazuje informacje do motoneuronów rdzenia kręgowego

• Drogi wychodzące z kory mózgowej:

• Korowo-opuszkowe: kontrolują jądra ruchowe pnia mózgu, zaopatrywujące mięśnie twarzy

• Korowo-rdzeniowe: kontrolują aktywność motoneuronów rdzeniowych, zaopatrujących mięśnie tułowia i kończyn

Móżdżek i jądra podkorowe wpływają na aktywność korową i ośrodków ruchowych pnia mózgu (dodatkowo do przedstawionych trzech układów hierarchicznych regulują planowanie i wykonywanie ruchu)

Móżdżek i jądra podkorowe otrzymują informacje z różnych obszarów kory, dając projekcje do kory ruchowej za pośrednictwem wzgórza.

Uszkodzenie jąder podstawy - ruchy mimowolne, zaburzenia podstawy i równowagi upośledzenie procesów poznawczych

Uszkodzenie móżdżku - ataksja móżdżkowa, brak koordynacji ruchowej i precyzji ruchów kończyn.

Neuronalne obwody móżdżkowe włączone są w czasową i przestrzenną koordynację ruchową, a także naukę wzorców ruchowych.

---