Agnieszka śyromska
Agnieszka śyromska
AKADEMIA MEDYCZNA
AKADEMIA MEDYCZNA
Nowotwór jest nabytą
Nowotwór jest nabytą
chorobą genetyczną.
chorobą genetyczną.
Istota procesu powstawania nowotworów
Istota procesu powstawania nowotworów
polega na zmianie właściwości prawidłowych
polega na zmianie właściwości prawidłowych
pierwotnie komórek organizmu, w wyniku
pierwotnie komórek organizmu, w wyniku
czego wymykają się one spod kontroli
czego wymykają się one spod kontroli
fizjologicznych mechanizmów regulacji
fizjologicznych mechanizmów regulacji
wzrostu, ró\
nicowania, proliferacji, starzenia i
wzrostu, ró\
nicowania, proliferacji, starzenia i
śmierci komórki. Zmiana taka ma najczęściej
śmierci komórki. Zmiana taka ma najczęściej
charakter trwały
charakter trwały
i przekazywana jest komórkom potomnym.
i przekazywana jest komórkom potomnym.
 Przemiana pojedynczych komórek w populację komórek
Przemiana pojedynczych komórek w populację komórek
odmiennych pod względem morfologicznym i czynnościowym,
odmiennych pod względem morfologicznym i czynnościowym,
tzw. transformacja nowotworowa, przebiega w 3
tzw. transformacja nowotworowa, przebiega w 3
etapach:
etapach:
Inicjacji
Inicjacji
promocji
promocji
progresji.
progresji.
 Inicjacja  wywoływanie zmian w aparacie genetycznym komórki ->
Inicjacja  wywoływanie zmian w aparacie genetycznym komórki ->
komórka potencjalnie nowotworowa; powodowana przez indukowane
komórka potencjalnie nowotworowa; powodowana przez indukowane
ró\
nymi czynnikami mutacje
ró\
nymi czynnikami mutacje
Promocja - ujawnia fenotyp nowotworowy komórek; na tym etapie
Promocja - ujawnia fenotyp nowotworowy komórek; na tym etapie
komórki mają zdolność do rozplemu inwazyjnego.
komórki mają zdolność do rozplemu inwazyjnego.
 Progresja - rozwój w komórkach nowotworowych
Progresja - rozwój w komórkach nowotworowych
określonych cech biologicznych, np. postępującej
określonych cech biologicznych, np. postępującej
odmienności funkcjonalnej i morfologicznej oraz
odmienności funkcjonalnej i morfologicznej oraz
zwiększonej inwazyjności. Przykładem progresji jest
zwiększonej inwazyjności. Przykładem progresji jest
utrata zdolności reagowania komórek na bodz
ce
utrata zdolności reagowania komórek na bodz
ce
hormonalne, np. w raku sutka
hormonalne, np. w raku sutka
 Nowotwór powstaje w wyniku szeregu mutacji DNA,
Nowotwór powstaje w wyniku szeregu mutacji DNA,
przy czym ka\
da wyzwala szereg podziałów
przy czym ka\
da wyzwala szereg podziałów
komórkowych, czemu towarzyszy wzrost objętości
komórkowych, czemu towarzyszy wzrost objętości
guza, dezorganizacja komórki i złośliwienie. Ilość
guza, dezorganizacja komórki i złośliwienie. Ilość
mutacji jest wypadkową siły działania egzogennych
mutacji jest wypadkową siły działania egzogennych
czynników mutagennych, aktywności układów
czynników mutagennych, aktywności układów
detoksykacyjnych organizmu oraz sprawności
detoksykacyjnych organizmu oraz sprawności
mechanizmów naprawy uszkodzeń DNA.
mechanizmów naprawy uszkodzeń DNA.
Mutacje, kumulowane w materiale genetycznym zwykle
Mutacje, kumulowane w materiale genetycznym zwykle
dziesięciolecia, są odpowiedzialne za zmianę funkcji poszczególnych
dziesięciolecia, są odpowiedzialne za zmianę funkcji poszczególnych
genów biorących udział w onkogenezie (onkogenów-150):
genów biorących udział w onkogenezie (onkogenów-150):
Protoonkogenów
Protoonkogenów
Genów supresorowych
Genów supresorowych
Genów mutatorowych
Genów mutatorowych
 Onkogeny są strukturalnie zmienionymi genami
Onkogeny są strukturalnie zmienionymi genami
komórkowymi
komórkowymi
(tzw. protoonkogenami), zaanga\
owanymi w
(tzw. protoonkogenami), zaanga\
owanymi w
podstawowe funkcje komórkowe, jak cykl podziałowy,
podstawowe funkcje komórkowe, jak cykl podziałowy,
ró\
nicowanie i apoptoza.
ró\
nicowanie i apoptoza.
Nieprawidłowa ich aktywacja mo\
e prowadzić do
Nieprawidłowa ich aktywacja mo\
e prowadzić do
zakłócenia podstawowych funkcji komórek i ich
zakłócenia podstawowych funkcji komórek i ich
nowotworowej transformacji.
nowotworowej transformacji.
Geny supresorowe (antyonkogeny-ok. 30) pełnią
Geny supresorowe (antyonkogeny-ok. 30) pełnią
funkcję negatywnych czynników kontrolujących
funkcję negatywnych czynników kontrolujących
wejście w cykl komórkowy (ang. gatekeepers).
wejście w cykl komórkowy (ang. gatekeepers).
Zaburzenie ich funkcji prowadzi to do
Zaburzenie ich funkcji prowadzi to do
niekontrolowanego namna\
ania komórek.
niekontrolowanego namna\
ania komórek.
Geny mutatorowe (caretakers) są odpowiedzialne za
Geny mutatorowe (caretakers) są odpowiedzialne za
utrzymanie integralności DNA i korekcje błędów,
utrzymanie integralności DNA i korekcje błędów,
powstających w trakcie replikacji lub w wyniku
powstających w trakcie replikacji lub w wyniku
chemicznego uszkodzenia DNA.
chemicznego uszkodzenia DNA.
Zakłócenia w funkcji genów nie prowadzą
Zakłócenia w funkcji genów nie prowadzą
bezpośrednio do transformacji komórek, ale
bezpośrednio do transformacji komórek, ale
przyczyniają się do stanu nierównowagi genetycznej i
przyczyniają się do stanu nierównowagi genetycznej i
lawinowego wzrostu tempa mutacji innych genów,
lawinowego wzrostu tempa mutacji innych genów,
łącznie z genami supresorowymi i protoonkogenami.
łącznie z genami supresorowymi i protoonkogenami.
Aberracje chromosomowe
Aberracje chromosomowe
Zmianom molekularnym w komórkach nowotworowych towarzyszą
Zmianom molekularnym w komórkach nowotworowych towarzyszą
najczęściej aberracje chromosomowe  liczbowe i strukturalne
najczęściej aberracje chromosomowe  liczbowe i strukturalne
Pierwsza wykryta anomalia chromosomowa  40 lat temu  chr.
Pierwsza wykryta anomalia chromosomowa  40 lat temu  chr.
Philadelfia w przewlekłej białaczce szpikowej
Philadelfia w przewlekłej białaczce szpikowej
Aktualnie tysiące wykrytych aberracji chromosomowych u ludzi, w
Aktualnie tysiące wykrytych aberracji chromosomowych u ludzi, w
tym ponad 200 powtarzających się translokacji istotnych w
tym ponad 200 powtarzających się translokacji istotnych w
transformacji nowotworowej
transformacji nowotworowej
 Dziedziczne predyspozycje do rozwoju nowotworów.
Dziedziczne predyspozycje do rozwoju nowotworów.
- rodzinne przekazywanie mutacji genów supresorowych
(genetyczna predyspozycja do zachorowania na raka piersi 
mutacja genów BRCA1 i BRCA2)
- dziedziczne defekty reperacji uszkodzeń DNA (związek z
mutacjami w obrębie genów mutatorowych), prowadzącymi do
wysokiej wra\
liwości na działanie czynników kancerogennych
(z. Lynch  zwiększona zapadalność na neo narządu rodnego,
\
ołądka, dróg \
ółciowych i trzustki)
Czynniki kancerogenne
 Fizyczne
Fizyczne
: promieniowanie jonizujące
: promieniowanie jonizujące
( promienie X, alfa, beta, gamma ).
( promienie X, alfa, beta, gamma ).
Zmiany w DNA powstają na drodze pośredniej, tj. przez reakcję
z rodnikami OH. Promieniowanie jonizujące powoduje pękanie DNA
na skutek rozerwania przez rodniki OH wiązań fosfodiestrowych.
Częstość transformacji nowotworowej wzrasta w miarę zwiększenia
dawki promieniowania.
 Chemiczne
Chemiczne
zagro\
enie przy wykonywaniu niektórych zawodów (np. rak
skóry u radiologów, rak pęcherz u pracowników przemysłu
chemicznego, rak płuca u pracowników przemysłu
azbestowego).
- nie wywołują neo natychmiast, lecz po ró\
nie długim okresie
latencji (tytoń).
 Chemiczne
Chemiczne
I. Nie alkilujące  powodują mutacje DNA:
I. Nie alkilujące  powodują mutacje DNA:
- metale (chrom, nikiel, ołów, kadm, beryl)
- metale (chrom, nikiel, ołów, kadm, beryl)
- policykliczne węglowodory aromatyczne (składniki dymów
- policykliczne węglowodory aromatyczne (składniki dymów
przemysłowych, substancje emitowane przez ściany mieszkań, spaliny
przemysłowych, substancje emitowane przez ściany mieszkań, spaliny
samochodowe, dym tytoniowy, asfalt)
samochodowe, dym tytoniowy, asfalt)
II. Alkilujące  wymieniają aktywny wodór z DNA, RNA enzymów,
II. Alkilujące  wymieniają aktywny wodór z DNA, RNA enzymów,
mukopolisacharydów na rodnik alkilowy  zaburzają budowę i czynność
mukopolisacharydów na rodnik alkilowy  zaburzają budowę i czynność
tych substancji.
tych substancji.
- azotany (nawozy sztuczne, środki ochrony roślin, produkty
- azotany (nawozy sztuczne, środki ochrony roślin, produkty
\
ywnościowe  w połączeniu ze spo\
ywanymi aminokwasami tworzą
\
ywnościowe  w połączeniu ze spo\
ywanymi aminokwasami tworzą
rakotwórcze nitrozaminy).
rakotwórcze nitrozaminy).
 Środowiskowe
Tytoń
dieta (wysokotłuszczowa), alkohol
zachowania seksualne
aflatoksyny (substancje toksyczne wytwarzane przez grzyby
(Aspergillus flavus) paso\
ytujace na zbo\
u, ry\
u, orzeszkach
ziemnych, szczególnie w ciepłych i wilgotnych warunkach)
zanieczyszczenie środowiska naturalnego człowieka.
 Biologiczne
Biologiczne
I. Genetyczne: wrodzone pradyspozycje sprzyjające
I. Genetyczne: wrodzone pradyspozycje sprzyjające
karcynogenezie, np. dziedziczenie cechy, dzięki której mechanizmy
karcynogenezie, np. dziedziczenie cechy, dzięki której mechanizmy
nowotworzenia będą zachodziły łatwiej (palacze mogą metabolizować
nowotworzenia będą zachodziły łatwiej (palacze mogą metabolizować
w kierunku karcynogenów składniki tytoniu).
w kierunku karcynogenów składniki tytoniu).
II. Endokrynne: hiperestrogenizm w raku trzonu macicy czy raku
II. Endokrynne: hiperestrogenizm w raku trzonu macicy czy raku
piersi.
piersi.
III. Wirusy  mogą uczestniczyć w karcynogenezie przez
wprowadzenie nowego materiału genetycznego do komórki
gospodarza, wywoływać mutacje jego materiału genetycznego lub
zaburzać nadzór immunologiczny (HPV, HSV-2 w raku szyjki macicy,
HBV w raku wątroby).
 Mechanizmy obrony przed nowotworami
Mechanizmy obrony przed nowotworami
1. Komórkowe systemy obrony  mechanizmy naprawy DNA:
1. Komórkowe systemy obrony  mechanizmy naprawy DNA:
I. Fotoreaktywacja
I. Fotoreaktywacja
II. Naprawa przez wycinanie
II. Naprawa przez wycinanie
III. System SOS: mechanizm indukujący - odpowiedz
na trwałe
III. System SOS: mechanizm indukujący - odpowiedz
na trwałe
uszkodzenie DNA, zagra\
ające prawidłowej funkcji komórek; mało
uszkodzenie DNA, zagra\
ające prawidłowej funkcji komórek; mało
dokładny  mo\
e pozostawiać uszkodzenia aparatu genetycznego
dokładny  mo\
e pozostawiać uszkodzenia aparatu genetycznego
2. Układ immunologiczny
2. Układ immunologiczny
Eliminuje komórki o nieprawidłowych antygenach:
Eliminuje komórki o nieprawidłowych antygenach:
- komórki NK (natural killers)  bezpośrednio niszczą komórkę
- komórki NK (natural killers)  bezpośrednio niszczą komórkę
nowotworową
nowotworową
- makrofagi
- makrofagi
- limfocyty B  produkują AB, które neutralizują antygeny komórek
- limfocyty B  produkują AB, które neutralizują antygeny komórek
nowotworowych
nowotworowych
- ich działanie modulowane jest przez interleukiny, interferon i TNF.
- ich działanie modulowane jest przez interleukiny, interferon i TNF.
 Podsumowanie
Podsumowanie
Poznanie mechanizmów prowadzących do nowotworzenia pozwoli
w przyszłości udoskonalić metody:
diagnostyki - wykrycie aberracji genetycznej jest istotne w
rozpoznawaniu, klasyfikacji, określaniu ryzyka progresji i rokowania w
nowotworach oraz w monitorowaniu przebiegu leczenia
leczenia  terapia genowa, immunoterapia, szczepienie
antygenami nowotworowymi, u\
ycie komórek dendrytycznych,
limfocytów, Ab monoklonalnych, biologicznych modyfikatorów
odpowiedzi immunologicznej (interferony, interleukiny, czynniki
wzrostu)