11

www.psychiatria.viamedica.pl

tom 9, nr 1, 11–20

© Copyright 2012 Via Medica

ISSN 1732–9841

Psychiatria

P R A C A P O G L Ą D O W A

Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. med. Jerzy Landowski
Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych GUMed
ul. Dębinki 7, bud. 25
80–932 Gdańsk
tel.: [phone]; faks: (58) 349 27 48
e-mail: [e-mail]

Właściwości farmakologiczne agomelatyny
Agomelatyna (N-[2-(7-metoksynafty-1-yl)etyl]ace-
tamid) jest syntetycznym analogiem melatoniny.
Została zsyntetyzowana w wyniku poszukiwań
substancji łatwo przenikającej barierę krew–mózg
i synchronizującej rytm okołodobowy. Przeprowa-
dzone testy farmakologiczne wykazały, iż poza
działaniem chronobiotycznym — podobnym do
melatoniny [1], agomelatyna posiada, w odróż-
nieniu od niej, właściwości przeciwdepresyjne,
stwierdzone w oparciu o zwierzęce modele de-
presji: wyuczonej bezradności, łagodnego prze-
wlekłego stresu, wymuszonego pływania, stresu
psychospołecznego [2, 3]. Badania na zwierzę-
cych modelach lęku dodatkowo wykazały jej wła-
ściwości przeciwlękowe [4].

Właściwości farmakodynamiczne
Przebadano działanie agomeletyny na ponad 80 re-
ceptorów i enzymów, w tym transporterów amin
biogennych, receptorów adrenergicznych, noradre-
nergicznych, dopaminergicznych, muskarynowych
i histaminowych. Agomelatyna okazała się silnym
agonistą receptorów melatoninergicznych: MT1 i MT2
oraz nieco słabszym antagonistą receptora serotoni-
nergicznego 5-HT2C, także 5-HT2B [5]. Nie wykaza-
ła istotnego powinowactwa do innych enzymów
i receptorów, w tym transporterów amin biogennych,
receptorów adrenergicznych, noradrenergicznych,
dopaminergicznych, muskarynowych, histaminowych
pozostałych receptorów serotoninergicznych [6].
Równoczesne działanie agonistyczne na receptory
melatoninergiczne i antagonistyczne na receptor
5-HT2C prowadzi do szeregu zmian w ośrodkowym
układzie nerwowym (OUN), które odpowiedzialne są
za działanie przeciwdepresyjne [7, 8] (tab. 1): wzro-
stu transmisji dopaminergicznej i noradrenergicznej
w korze przedczołowej [3, 5, 9], wzrostu aktywacji
receptora serotoninergicznego 5-HT1A bez zmian
jego wrażliwości [10], normalizacji zaburzonego ryt-

Abstract
Agomelatine is a novel antidepressant with an unique pharmacological profile characterized by agonism at the
melatonergic MT

1

/MT

2

receptors and antagonism at the 5-HT

2C

receptors. Specific clinical properties correspond

to this pharmacological profile as was shown in several clinical trials. Agomelatine is an effective antidepressant
with relatively early onset of action, good safety and tolerability. Its antidepressant efficacy is maintained over
the long term. Among all antidepressants agomelatine is distinguished by characteristic clinical effect: improve-
ment of sleep and alleviation of anxiety without sedation, weight gain, sexual disturbances and blunted affect.
This review of current clinical trials describes the characteristics of agomelatine focusing on its specific efficacy
and tolerability in the treatment of depressive episodes. The promising results need further confirmation in
clinical trials and everyday practice.
Psychiatry 2012; 9, 1: 11–20

Psychiatry 2012; 9, 1: 11–20

Psychiatry 2012; 9, 1: 11–20

Psychiatry 2012; 9, 1: 11–20

Psychiatry 2012; 9, 1: 11–20

key words: agomelatine, depressive episode, review

Jerzy Landowski

Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Agomelatyna — oryginalny lek
przeciwdepresyjny

Agomelatine — a novel antidepressive drug

www.psychiatria.viamedica.pl

12

Psychiatria 2012, tom 9, nr 1

mu okołodobowego i zaburzeń snu [3, za: 7]. Nale-
ży również podkreślić inne działania agomelatyny,
które mogą być odpowiedzialne za jej własności prze-
ciwdepresyjne: działanie neuroprotekcyjne [11],
zmniejszenie aktywności glutaminergicznej, jako
wynik działania antagonistycznego na receptor 5-
-HT2C.
Sugeruje się, iż działając na receptory melatoniner-
giczne i serotoninergiczny 5-HT2C, agomelatyna
może również działać przeciwlękowo oraz wpływać
korzystnie na zachowania seksualne.

Farmakokinetyka agomelatyny
Agomelatyna szybko absorbuje się z przewodu po-
karmowego; maksymalne stężenie we krwi osiąga
po 0,75 do 1,5 godziny(zakres od 1/2 do 4 godzin)
od przyjęcia pojedynczej dawki [12]. Pomimo bar-
dzo dobrej absorpcji jej biodostępność jest oceniana
na zaledwie 3–4%, co wynika z „efektu pierwszego
przejścia” (first pass metabolizm). Biodostępność ago-
melatyny jest 2-krotnie wyższa u kobiet w porówna-
niu z mężczyznami [13].
W 90–94% agomelatyna związana jest z białkami oso-
cza. Spadek stężenia agomelatyny po jednorazowym
obciążeniu ma przebieg dwufazowy: średni okres pół-
trwania (t

1/2

odpowiednio wynosi: 0,2 i 1,4 godziny)

[14]. Eliminacja agomelatyny odbywa się na drodze
metabolicznej, jedynie bardzo niewielka ilość wydala-
na jest w postaci niezmienionej z moczem.
Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez izo-
enzym CYP1A2, w znacznie mniejszym stopniu przez
2 inne izoenzymy: CYP2C9 i CYP2C19. Leki wpływa-
jące na aktywność izoenzymu CYP1A2 mogą w znacz-
nym stopniu zmieniać stężenie agomelatyny w orga-
nizmie.

Charakterystyka kliniczna agomelatyny

Działanie przeciwdepresyjne agomelatyny
— porównanie z placebo
Badania oceniające skuteczność leku w odniesieniu
do placebo mają zasadnicze znaczenie z punktu wi-
dzenia klasyfikacyjnego i formalnego. Porównanie
skuteczności agomelatyny z placebo w stosunku do
pacjentów z epizodem depresji pozwoliły na zakla-
syfikowanie i zarejestrowanie jej jako leku przeciw-
depresyjnego.

Skuteczność krótkookresowa
Krótkookresową (6–8 tygodni) skuteczność przeciw-
depresyjną agomelatyny oceniono w 8 kontrolowa-

nych placebo próbach klinicznych. W czterech z nich
dla oceny czułości metody włączano dodatkowo jako
lek referencyjny jeden z selektywnych inhibitorów
wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, selective se-
rotonin reuptake inhibitor): paroksetynę (20 mg) lub
fluoksetynę (20 mg). Do wszystkich badań włączano
pacjentów spełniających kryteria większego epizodu
depresyjnego (DSM-IV, Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders). Nasilenie depresji oce-
niano skalami: 17-punktową Skalą Depresji Hamil-
tona (HAMD-17, Hamilton Depression Rating Scale),
Skalą Depresji Montgomery-Asberg (MADRS, Mont-
gomery-Asberg Depression Rating Scale), stosowa-
no również skale ogólnej oceny: skale totalnego wra-
żenia klinicznego (CGI-S [Clinical Global Impression
of Severity Scale] i CGI-I [Clinical Global Impression
of Improvement]). Agomelatynę stosowano w jed-
norazowej dawce wieczornej (25 mg lub 50 mg),
w niektórych badaniach istniała możliwość podwyż-
szenia pierwotnej dawki 25 mg do 5 mg.

Spadek nasilenia objawów depresji,
mierzonych skalą HAMD-17
Trzy badania kontrolowane placebo (nieopublikowa-
ne) [13] przyniosły negatywne wyniki. W dwóch
z nich — nieudanych — zarówno agomelatyna, jak
i lek referencyjny (fluoksetyna w jednym, paroksetyna
w drugim) nie wykazały się istotnie większą skutecz-
nością w porównaniu z placebo, w trzecim jedynie
fluoksetyna była istotnie skuteczniejsza od placebo.
W pierwszym opublikowanym badaniu [15] agome-
latyna w dawce 25 mg okazała się istotnie skutecz-
niejsza od placebo. Po 8 tygodniach leczenia spadek
nasilenia objawów depresji, mierzony punktacją
HAMD-17, był o 2,57 większy (p < 0,05) w grupie
leczonej agomelatyną. Istotna statystycznie różnica
dotyczyła również nasilenia objawów w skali CGI-S.
W badaniu tym również istotnie skuteczniejszy wo-
bec objawów depresji okazał się lek referencyjny
— paroksetyna. Dwa kolejne opublikowane badania
z zastosowaniem zmiennej dawki agomelatyny (wyj-
ściowa dawka 25 mg z możliwością zwiększenia do
50 mg) wykazały istotną różnicę w porównaniu
z placebo. Spadek nasilenia objawów depresji (HAMD-
17) był istotnie większy w pierwszym (3,44 pkt.) [16],
jak i drugim (2,30 pkt.) [17] badaniu. Różnica po-
między agomelatyną a placebo zależała od wyjścio-
wego (przed leczeniem) nasilenia objawów depresji.
Wielkość jej wzrastała od 2,06 (HAMD-17 przed le-
czeniem: 22–25 pkt) do 4,45 (HAMD-17 > 30 pkt.)
(analiza połączonych trzech badań) [18].

www.psychiatria.viamedica.pl

13

Jerzy Landowski, Agomelatyna — oryginalny lek przeciwdepresyjny

Istotna statystycznie przewaga agomelatyny nad pla-
cebo dotyczyła takich objawów depresji, jak nastrój
depresyjny, poczucie winy, zaburzenia wszystkich
trzech faz snu, pracy i aktywności, zahamowania
psychoruchowego, lęku psychicznego i somatyczne-
go, objawów somatycznych (analiza połączonych
trzech powyższych badań) [19].
Ostatnio opublikowane dwa 8-tygodniowe bada-
nia porównawcze z placebo z zastosowaniem
dwóch stałych dawek agomelatyny (25 i 50 mg)
[20, 21] wykazały jej istotne działanie przeciwde-
presyjne. W jednym z nich [21] jedynie istotna sta-
tystycznie różnica w porównaniu z placebo doty-
czyła dawki 50 mg, przy dawce 25 mg zmniejsze-
nie nasilenia objawów depresji w porównaniu
z placebo nie osiągnęło znamienności statystycznej.
W drugim z tych badań [20] jedynie dawka 25 mg
od 1 do 8 tygodnia była istotnie skuteczniejsza od
placebo, dawka 50 mg jedynie po 2, 3 i 6 tygo-
dniach; na zakończenie badania zmniejszenie na-
silenia objawów depresji (HAMD-17) w porówna-
niu z placebo wynosiło 2,2 pkt. w grupie przyjmu-
jącej 25 mg agomelatyny, w grupie przyjmującej
50 mg — 1,2 pkt.

Odsetek odpowiedzi klinicznych i remisji
Analiza odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie nasi-
lenia w skali HAMD-17 co najmniej o 50%) wykaza-
ła istotną przewagę agomelatyny nad placebo.
W pierwszym z opublikowanych badań [15] odsetek
remisji przy stosowaniu 25 mg agomelatyny (61,5%)
był istotnie wyższy w porównaniu z placebo (46,3%).
W dwóch 6-tygodniowych badaniach z możliwością
zmiany dawki z 25 na 50 mg odsetek uzyskania po-
prawy był istotnie wyższy w obu badaniach: 49,1%

w porównaniu z 34,2% [16] oraz 54,3% w porów-
naniu z 35,5% [17].
W cytowanych już dwóch ostatnio przeprowadzo-
nych badaniach amerykańskich, w których stosowa-
no dwie stałe dawki leku (25 mg lub 50 mg) odsetek
odpowiedzi klinicznej był wyższy w porównaniu
z placebo. W jednym z nich istotna statystycznie prze-
waga agomelatyny dotyczyła jedynie dawki 25 mg
[22]. W drugim — jedynie dawki 50 mg [21].
Jedynie w niektórych publikacjach oceniono odsetek
remisji. Był on wyższy w porównaniu z placebo, lecz
różnica nie osiągała znamienności statystycznej [16,
20, 21].

Zapobieganie nawrotom
Ocena długookresowego przeciwdepresyjnego dzia-
łania agomelatyny była przedmiotem dwóch badań
klinicznych. Ich było celem określenie ryzyka nawro-
tu po uzyskaniu poprawy klinicznej pomiędzy grupą
kontynuującą leczenie agomelatyną a grupą przesta-
wioną na placebo (badanie kontrolowane placebo
z zastosowaniem podwójnie ślepej próby).
W jednym z tych badań (nieopublikowanym) ryzyko
nawrotu przy kontynuowaniu leczenia 50 mg ago-
melatyny nie różniło się istotnie od ryzyka w grupie
przestawionej na placebo (25,9% v. 23,5%) [za: 19]
W drugim opublikowanym badaniu [23], pacjentów,
u których po 8–10 tygodniach uzyskano dobrą od-
powiedź na leczenie agomelatyną w dawce 25 mg
lub 50 mg, przydzielono losowo do grup: kontynu-
ującej dotychczasowe leczenie lub przyjmującej pla-
cebo. Po 6 miesiącach odsetek nawrotów w grupie
przyjmującej agomelatynę był istotnie statystycznie
niższy w porównaniu z grupą przyjmującą placebo
(21,7% v. 46,6%) — ryzyko nawrotu uległo redukcji

Tabela 1. Agomelatyna: postulowane mechanizmy farmakologicznego działania przeciwdepresyjnego
Table 1. Agomelatine: pharmacological mechanisms of antidepressive action

Mechanizm farmakologiczny

Agomelatyna

Prawdopodobny

Efekt

punkt działania

≠

Aktywacja receptora 5-HT

1A

Antagonizm 5-HT

2C

+

≠

NA i ≠DA/kora przedczołowa

Antagonizm 5-HT

2C

+ +

Ø

Transmisja glutaminergiczna

Antagonizm 5-HT

2C

+

Działanie neuroprotekcyjne

Agonizm MT

+ +

Antagonizm 5-HT

2C

Synchronizacja rytmów biologicznych

Agonizm MT

+ +

Antagonizm 5-HT

2C

www.psychiatria.viamedica.pl

14

Psychiatria 2012, tom 9, nr 1

o 54%. Po 10 miesiącach różnica (23,6% v. 47,7%)
nadal była znamienna statystycznie [25, 29].

Działanie przeciwdepresyjne agomelatyny
— porównanie z innymi lekami
przeciwdepresyjnymi
W większości prób klinicznych, porównujących bez-
pośrednio agomelatynę z innym lekiem przeciwde-
presyjnym ocena skuteczności działania przeciwde-
presyjnego nie była ich celem zasadniczym. Pierwot-
nym celem było porównanie wpływu na funkcje sek-
sualne, sen, ocena tolerancji objawów odstawien-
nych. Porównywanymi lekami były: wenlafaksyna,
sertralina, escitalopram, paroksetyna i fluoksetyna.
Badania miały charakter losowy z zastosowaniem
podwójnie ślepej próby. Porównywano skuteczność
krótkookresową (6–12 tygodni), w niektórych bada-
niach okres obserwacji wydłużano do 6 miesięcy.

Skuteczność krótkookresowa
Zestawienie badań porównujących agomelatynę
z innymi lekami przeciwdepresyjnymi przedstawia ta-
bela 2. W krótkookresowym stosowaniu agomelaty-
na w dawce 25–50 mg nie ustępowała skuteczno-
ścią wenlafaksynie (w jednym z badań w dawce 75–
–150 mg, w drugim w dawce stałej 150 mg) [22,
24], sertralinie (dawka 50–100 mg) [26], escitalo-

pramowi (10–20 mg) [27], fluoksetynie (20–40 mg)
[12]. Nie stwierdzono istotnie statystycznych różnic
w zakresie skuteczności przeciwdepresyjnej (tab. 2),
ocenianej jako zmniejszenie punktacji o co najmniej
50% w 17-itemowej Skali HAMD-17 (w jednym
z badań porównawczych z wenlafaksyną [16] ocenę
przeprowadzono, stosując skalę MADRS). Także od-
setek remisji, oceniany tymi skalami był podobny,
a różnice pomiędzy agomelatyną a porównywanym
lekiem nie osiągały znamienności statystycznej.
Niewielkie, lecz istotne statystycznie różnice na korzyść
agomeletyny stwierdzano, posługując się innymi mia-
rami skuteczności: w stosunku do sertraliny (zmniej-
szenie punktacji w skalach: HAMD-17 i skali CGI oraz
poprawy ocenianej skalą CGI-I) [26] oraz fluoksetyny
(odsetek pozytywnych odpowiedzi, mierzonych skalą
CGI-I: ocena końcowa — 1 lub 2 pkt) [27]. To ostatnie
badanie dotyczyło pacjentów, u których wyjściowe na-
silenie objawów depresji, mierzone skalą HAMD-17,
wynosiło co najmniej 25 pkt (epizod ciężki).

Porównanie skuteczności w badaniach
kilkumiesięcznych
Dysponujemy wynikami [25] przedłużonych do 6 mie-
sięcy wcześniej omawianych badań porównawczych
z wenlafaksyną [22] i sertraliną [24] oraz 24-tygo-
dniowej próby klinicznej, porównującej agomelaty-

Tabela 2. Porównanie skuteczności agomelatyny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi (randomizowane
badania krótkookresowe z zastosowaniem podwójnie ślepej próby)
Table 2. Antidepressive efficacy of agomelatine in comparison with other antidepressants (short-term
randomized double-blind studies)

Próba kliniczna

Czas

Leki

Dawka

Osoby po

Różnica

P

trwania

porównywane

leku

poprawie (%)

Lemoine

6 tygodni

Agomelatyna

25–50 mg

76,4

5,8

NS

i wsp. [22]

Wenlafaksyna

75–150 mg

70,6

(–3,7; 15,4)

Kennedy

12 tygodni

Agomelatyna

50 mg

82,5

2,6

NS

i wsp. [17, 24, 25]

Wenlafaksyna XR

150 mg

79,9

(–6,6; 11,8)

Kasper

6 tygodni

Agomelatyna

25–50 mg

70,0

8,5

NS

i wsp. [26]

Sertralina

50–100 mg

61,5

(–2,1; 19,1)

Quera-Salva

6 tygodni

Agomelatyna

25–50 mg

65,0

5,7

NS

i wsp. [27, 28]

Escitalopram

10–20 mg

59,0

(–11,1; 22,5)

Hale

8 tygodni

Agomelatyna

25–50 mg

71,7

7,9

0,06

i wsp. [12]

Fluoksetyna

20–40 mg

63,8

(–0,3; 16)

*poprawa — zmniejszenie nasilenia punktacji w skali HAMD-17 (MADRS w badaniu Kennedy i wsp.) o co najmniej 50%; NS — nieistotne statystycznie

www.psychiatria.viamedica.pl

15

Jerzy Landowski, Agomelatyna — oryginalny lek przeciwdepresyjny

nę z escitalopramem [27]. We wszystkich tych bada-
niach odsetek popraw, jak i remisji utrzymywał się
na wysokim poziomie i był porównywalny w bada-
nych grupach (tab. 3).

Specyfika działania klinicznego agomelatyny
— miejsce wśród leków przeciwdepresyjnych

Wczesna poprawa
Istotną niedogodnością leczenia przeciwdepresyjnego
jest opóźnienie między rozpoczęciem leczenia a pierw-
szymi pozytywnymi efektami działania leku. Nierzad-
ko trwa ono kilka tygodni, co niekorzystnie wpływa
na stosunek pacjenta do leczenia [30]. Leki przeciw-
depresyjne zdają się różnić pomiędzy sobą pod tym
względem. Do leków cechujących się stosunkowo
szybką odpowiedzią na leczenia należą: wenlafaksy-
na, mirtazapina, escitalopram, citalopram.
Efekt terapeutyczny agomelatyny pojawia się wcze-
śnie. Istotną statystycznie różnicę w porównaniu z pla-
cebo obserwowano już po pierwszym tygodniu lecze-
nia agomelatyną w dawce 25 mg [20]. W innych ba-
daniach porównawczych z placebo istotna różnica była
widoczna już po 2 tygodniach (metaanaliza za: [25]).
Trzeba zaznaczyć, iż w badaniach tych była to pierw-
sza wizyta monitorująca; po 1 tygodniu leczenia nie
oceniano stanu psychicznego pacjentów.
Agomelatyna w dawce 25 mg w porównaniu z we-
nlafaksyną 75 mg po pierwszym tygodniu cechowa-
ła się istotnie większą skutecznością, mierzoną skalą
CGI-I (różnica 0,39; CI: 0,20–0,58), podobnie ko-
rzystną różnicę na rzecz agomelatyny stwierdzono
w ostatnim dniu obserwacji [22]. Nie stwierdzano
żadnych istotnych różnic pomiędzy dwoma lekami
w ciągu całego 6-tygodniowego okresu obserwacji,
oceniając ich skuteczność skalą HAMD-17.

W badaniu porównującym agomelatynę z sertraliną [26]
niewielka istotna przewaga tej pierwszej, wyrażona
zmianą punktacji w skali HAMD-17 i CGI-I, utrzymy-
wała się już od 2. tygodnia leczenia. Przez dwa pierw-
sze tygodnie pacjenci otrzymywali agomelatynę w daw-
ce 25 mg lub sertralinę w dawce 50 mg, po tym okre-
sie — w zależności od wyniku leczenia — można było
zwiększyć dawki leków odpowiednio do 50 i 100 mg.
Agomelatyna już po 2 tygodniach leczenia okazała
się skuteczniejsza od fluoksetyny, gdy oceny doko-
nano w oparciu o skalę CGI-S [12]. Pod względem
innych kryteriów oceny (HAMD-17, odsetek popraw)
nie obserwowano w tym okresie istotnych różnic
pomiędzy skutecznością porównywanych leków.

Poprawa zaburzonego snu
Agomelatyna działa korzystnie na zaburzenia snu wy-
stępujące w depresji. Przeprowadzone badanie klinicz-
ne wykazały jej wyższość pod tym względem w porów-
naniu z wenlafaksyną, sertraliną, fluoksetyną i escitalo-
pramem. Redukcja nasilenia zaburzeń snu, mierzonych
skalą HAMD-17 (suma itemów: 4, 5 i 6), u pacjentów
leczonych agomelatyną była istotnie większa w porów-
naniu z wenlafaksyną [22], fluoksetyną [12] i sertraliną
[26]. Znamienna różnica uwidaczniała się już po 2. ty-
godniu leczenia (porównanie z sertraliną) [26].
Pod względem subiektywnej oceny snu (LSEQ, leeds
sleep evaluation questionaire) agomelatyna istotnie
przewyższała pozostałe leki (wenlafaksyna, sertrali-
na) już po 1–2 tygodniach. Dotyczyło to szczególnie
oceny zasypiania, jakości snu, łatwości budzenia się
[22, 26]. W porównaniu z wenlafaksyną istotna róż-
nica na korzyść agomelatyny widoczna była nadal
po 6. tygodniu leczenia.
W czasie leczenia agomelatyną obserwowano
mniejszą senność w ciągu dnia w porównaniu z in-

Tabela 3. Odsetek popraw i remisji po 6-miesięcznym okresie leczenia: porównanie agomelatyny z innymi
lekami przeciwdepresyjnymi [za: 4, 18]
Table 3. Proportion of response and remission after 6-months period of treatment: agomelatine v. other
antidepressants

Porównywane leki

Poprawa (%)

Remisja (%)

Agomelatyna 25–50 mg v.

83

60

Wenlafaksyna 75–150 mg*

75

50

Agomelatyna 25-50 mg v.

78

57

Sertralina 50–100 mg *

71

56

Agomelatyna 25–50 mg v.

77

48

Escitalopram 10–20 mg **

74

42

*poprawa: CGI-I — 1 lub 2; remisja: CGI-I — 1
**poprawa: spadek HAMD-17 ≥ 50%; remisja: HAMD-17 < 7

www.psychiatria.viamedica.pl

16

Psychiatria 2012, tom 9, nr 1

nymi lekami. Na pewnych etapach badania różnica
osiągała istotność statystyczną w odniesieniu do
wenlafaksyny [22], escitalopramu [27].
Porównawcze badania z: sertraliną [26] i escitalo-
pramem [27] potwierdziły w sposób obiektywny
większą skuteczność agomelatyny w odniesieniu do
zaburzeń snu. Badanie aktygraficzne wykazało, iż
przez cały okres 6-tygodniowej obserwacji, poczy-
nając od 1. tygodnia, agomelatyna istotnie statystycz-
nie przewyższała sertralinę pod względem wpływu
na wydajność snu, skrócenie jego latencji, zmniej-
szenie średniego czasu przebudzeń śródsennych.
Wyniki polisomnografii, przeprowadzanej w czasie
24-tygodniowej próby klinicznej, porównującej ago-
melatynę z escitalopramem, wykazały istotnie staty-
stycznie korzystniejsze działanie agomelatyny na la-
tencję snu (skrócenie), wydajność snu (poprawa).
W odróżnieniu od escitalopramu agomelatyna nie
zmniejszała liczby cykli snu, nie hamowała fazy REM
snu, zwiększała natomiast czas snu wolnofalowego.
Pod względem tego ostatniego parametru różnica
nie osiągała jednak znamienności statystycznej.
Korzystny wpływ agomelatyny na architekturę snu
u osób z większym epizodem depresji potwierdzają
badania otwarte: poprawa wydajności snu, zmniej-
szenie liczby przebudzeń, wydłużenie snu wolnofa-
lowego i brak wpływu na stadium REM [28].

Redukcja objawów lękowych
Skuteczność agomelatyny wobec występujących
w depresji objawów lękowych oceniono jako porów-
nywalną z paroksetyną [15] i fluoksetyną [12]. W ba-
daniu porównującym agomelatynę z sertraliną [26]

zmniejszenie nasilenia lęku, mierzone Skalą Lęku
Hamiltona (HAMA, Hamilton Anxiety Scale), było
istotnie statystycznie większe w grupie leczonej ago-
melatyną. Różnica dotyczyła zarówno lęku psychicz-
nego, jak i somatycznego.

Tolerancja i bezpieczeństwo
Pod względem częstości objawów niepożądanych
agomeletyna nie różni się istotnie od placebo [za: 20,
21, 25], za wyjątkiem zawrotów głowy [25]. Wśród
częściej spotykanych działań niepożądanych pojawia-
jących się w trakcie leczenia agomelatyną wymienia-
ne są obok zawrotów głowy: nudności, bóle głowy,
biegunki, uczucie zmęczenia. Ich nasilenie jest zwykle
łagodne lub umiarkowane. Pojawiają się zwykle
w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Dobra tolerancja
agomelatyny, nie różniąca się od placebo, utrzymuje
się przez okres co najmniej 10 miesięcy [32].
Porównanie tolerancji agomelatyny z innymi lekami
przeciwdepresyjnymi wypada na korzyść agomelaty-
ny. Częstość działań niepożądanych w czasie jej krót-
kookresowego stosowania (6–12 tygodni) była niż-
sza w porównaniu z wenlafaksyną [22, 24], sertra-
liną [26], escitalopramem (istotnie statystycznie niż-
sza w ciągu 24-tygodniowej próby klinicznej) [27]
i fluoksetyną [12]. Wyraźne różnice dotyczyły przed-
wczesnych przerwań leczenia z powodu działań
niepożądanych (tab. 4). Różnice te były widocz-
ne nadal, gdy analizowano odsetek przerwań lecze-
nia w badaniach przedłużonych do 24 tygodni
[za: 25]: w porównaniu z wenlafaksyną XR (4,2%
v. 14,9%; p = 0,001), sertraliną (6,7% v. 12,5%;
p = 0,09), a także w 24-tygodniowym badaniu porów-

Tabela 4. Odsetek pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych:
agomelatyna v. inne leki przeciwdepresyjne
Table 4. Treatment discontinuation due to adverse events: agomelatine v. other antidepressants

Próba

Czas

Leki

Dawka

Przedwczesne

kliniczna

trwania

porównywane

leku

przerwanie

leczenia (%)

Lemoine i wsp. [22]

6 tygodni

Agomelatyna

25–50 mg

4,2

Wenlafaksyna

75–150 mg

13,2

Kennedy i wsp. [17, 24, 25] 12 tygodni

Agomelatyna

50 mg

2,2

Wenlafaksyna XR

150 mg

8,6

Kasper i wsp. [26]

6 tygodni

Agomelatyna

25–50 mg

2,6

Sertralina

50–100 mg

11,3

Corruble i wsp. [31]

24 tygodnie

Agomelatyna

25–50 mg

4,3

Escitalopram

10–20 mg

10,6

www.psychiatria.viamedica.pl

17

Jerzy Landowski, Agomelatyna — oryginalny lek przeciwdepresyjny

nawczym z escitalopramem (4,3% v. 10,6%;
p = 0,029) [33].
W odróżnieniu od niektórych leków przeciwdepre-
syjnych agomelatyna nie wpływa na masę ciała i jej
stosowanie nie jest związane z pojawieniem się za-
burzeń funkcji seksualnych.
Analiza połączonych wyników badań klinicznych [25]
wykazała występowanie ponad 7% przyrostu masy
ciała u 5% leczonych agomelatyną, 5,7% otrzymują-
cych placebo, 5,4% leczonych wenlafaksyną i 8,8%
przyjmujących selektywne inhibitory wychwytu sero-
toniny (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor).
W tej ostatniej grupie przyrost masy ciała był istotnie
statystycznie wyższy w porównaniu z agomelatyną.
W przytaczanych powyżej badaniach porównawczych
spontanicznie zgłaszane działania niepożądane
z zakresu funkcjonowania seksualnego były rzadsze
w grupach przyjmujących agomelatynę od raportowa-
nych w grupach, w których stosowano inny lek prze-
ciwdepresyjny (wenlafaksyna, SSRI) [25].
Dokładną analizę wpływu leczenia na funkcjono-
wanie seksualne przy zastosowaniu specyficznego
narzędzia (SEQ, sex effect questionnaire), przepro-
wadzono w badaniu porównującym agomelatynę
50 mg z wenlafaksyną XR 150 mg [24]. U osób ak-
tywnych seksualnie pogorszenie we wszystkich ob-
szarach funkcjonowania seksualnego było znamien-
nie statystycznie częstsze w grupie leczonej wenla-
faksyną w porównaniu z grupą leczoną agomela-
tyną. Szczególnie wyraźne różnice widoczne były
w grupie osób, u których w wyniku leczenia wystąpiła
remisja — 5-krotne różnice u mężczyzn dotyczyły
obszaru popędu seksualnego, u kobiet — orgazmu.
Jeszcze większe różnice uwidoczniły się przy porów-
naniu agomelatyny z lekiem z grupy SSRI — parok-
setyną. Odsetek zaburzeń seksualnych (mierzonych
skalą Psychotropic Related Dysfunction Questionna-
ire [PRSEXDO]) po leczeniu agomelatyną w dawce
25 mg wynosił 4,5%, w dawce 50 mg — 4,8%,

przyjmujących placebo — 4,3%, po leczeniu parok-
setyna 20 mg — 61,9%.
Wzrost masy ciała i dysfunkcje seksualne występu-
jące jako objawy uboczne przy stosowaniu niektó-
rych leków przeciwdepresyjnych, są nierzadko przy-
czyną nieprzestrzegania przez pacjentów dyscypli-
ny przyjmowania leków czy nawet przerwania le-
czenia. Kolejnym działaniem niepożądanym, poja-
wiającym się w trakcie leczenia przeciwdepresyjne-
go, a skłaniającym pacjentów do jego przerwania
jest przytłumienie afektywne. Agomelatyna wydaje
się być pod tym względem lekiem korzystnym.
Wstępne wyniki badań [31] wykazały, iż objaw ten
obserwowano znacznie rzadziej przy stosowaniu
agomelatyny (25–50 mg) w porównaniu z escitalo-
pramem (10–20 mg): 28 v. 60%.
W czasie stosowania agomelatyny nie obserwowano
żadnych zmian parametrów laboratoryjnych za wyjąt-
kiem wzrostu stężenia transaminaz (aminotransferazy
alaninowej i/lub asparaginowej) — 3-krotnie powyżej
górnej granicy normy, który odnotowano u 1,1% pa-
cjentów w porównaniu z 0,7% obserwowanych u osób
przyjmujących placebo. Wzrost transaminaz ma cha-
rakter izolowany i odwracalny, i nie towarzyszą temu
inne objawy kliniczne uszkodzenia wątroby [25].
W dwóch ostatnio przeprowadzonych badaniach porów-
nawczych z placebo [20, 21] wzrost transaminaz ob-
serwowano u 2,4 oraz 4,5% pacjentów przyjmujących
agomelatynę w dawce 50 mg. U pacjentów przyjmują-
cych agomelatynę w dawce 25 mg odsetek wzrostu
transaminaz wynosił tyle samo, co w grupach przyj-
mujących placebo (0,6%). Grupa przyjmująca 50 mg
agomelatyny cechowała się częściej obecnością w prze-
szłości schorzeń wątroby i dróg żółciowych [za: 19].
Dlatego stosowanie agomelatyny jest przeciwwskaza-
ne u osób z niewydolnością wątroby , a testy określają-
ce czynność wątroby należy wykonać przed rozpoczę-
ciem leczenia, następnie po 6, 12 i 24 tygodniach,
a kolejne, gdy wymaga tego sytuacja kliniczna.

Tabela 5. Agomelatyna: charakterystyka kliniczna
Table 5. Agomelatine: clinical characteristics

∑

Stosunkowo szybki efekt działania przeciwdepresyjnego

∑

Działanie poprawiające sen bez sedacji

∑

Działanie przeciwlękowe

∑

Brak wpływu na masę ciała

∑

Brak negatywnego wpływu na funkcje seksualne

∑

Brak hamującego wpływu na przeżywane uczucia

∑

Dobra tolerancja

www.psychiatria.viamedica.pl

18

Psychiatria 2012, tom 9, nr 1

Podsumowanie
Agomelatyna jest lekiem o udowodnionym działaniu
przeciwdepresyjnym, skutecznym wobec wszystkich
objawów depresji. Okazała się skuteczna wobec epi-
zodów depresji o różnym nasileniu, włącznie z depre-
sjami ciężkimi. Potwierdziły to próby kliniczne kon-
trolowane placebo z zastosowaniem podwójnie śle-
pej próby, w których przewaga agomelatyny była po-
dobna do obserwowanej w próbach klinicznych po-
równujących placebo z innymi lekami przeciwdepre-
syjnymi. Uzyskany efekt przeciwdepresyjny agomela-
tyna utrzymuje przez co najmniej dalsze 10 miesięcy
jej stosowania — tyle trwało badanie oceniające czę-
stość nawrotów w porównaniu z placebo.
W omówionych w niniejszym przeglądzie pracach
agomelatyna nie różniła się skutecznością działania
przeciwdepresyjnego od innych leków przeciwdepre-
syjnych, a pod względem niektórych miar efektu te-
rapeutycznego nawet niektóre z nich nieco przewyż-
szała. Z pewnością konieczne są dalsze badania po-
równawcze agomelatyny z innymi lekami przeciw-
depresyjnymi. W przeprowadzonych dotychczas pró-
bach klinicznych inne cele niż porównanie skutecz-
ności przeciwdepresyjnej były pierwszoplanowymi.
Pod kątem tych celów ustalano metodę badań. Z tego
względu dawki niektórych z porównywanych leków
(wenlafaksyna, sertralina) były zbyt niskie w porów-
naniu ze stosowanymi w praktyce codziennej, a ba-
daniami objęto pacjentów leczonych ambulatoryjnie.
Miejsce agomelatyny pod względem skuteczności
przeciwdepresyjnej ustalą dalsze próby kliniczne,
a przede wszystkim praktyka codzienna. Dotychcza-
sowe dane wskazują, iż w odniesieniu do depresji
leczonych w warunkach ambulatoryjnych (także o na-
sileniu ciężkim) agomelatyna posiada skuteczność po-
równywalną z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.
Pomimo pewnych, lecz niewielkich różnic w skutecz-
ności przeciwdepresyjnej, ustalonych na podstawie
metaanaliz dostępnych badań klinicznych [29], uważa
się, iż leki przeciwdepresyjne pod względem ogólnej
skuteczności nie różnią się istotnie pomiędzy sobą
[34]. Ich wybór powinien opierać się na skuteczności
wobec specyficznych objawów depresyjnych, profilu
tolerancji w odniesieniu do indywidualnego pacjen-
ta [35, 36]. Przedstawione w niniejszym opracowa-
niu badania pozwalają na scharakteryzowanie pod
tym względem agomelatyny (tab. 5).
Agomelatynę cechuje stosunkowo szybki początek
działania, porównywalny z lekami uznanymi za dzia-
łające szybko (wenlafaksyna) — przewyższa pod tym
względem porównywane leki z grupy SSRI (sertrali-
na, fluoksetyna).

Jedynie niektóre leki przeciwdepresyjne działają skutecz-
nie wobec bezsenności (np. amitryptylina, doksepina,
mianseryna, mirtazapina, trazodon), która jest jednym
z zasadniczych objawów depresji. Niestety w trakcie
ich stosowania w dawkach odpowiednich do leczenia
depresji często pojawiają się objawy uboczne: sedacja
w ciągu dnia, przyrost masy ciała. Objawy te często są
przyczyną odstawienia leków i nawrotu epizodu de-
presji. Agomelatyna, jak wykazują dotychczasowe ba-
dania, poprawia sen, ale bez efektu sedatywnego i przy-
rostu masy ciała. W porównaniu z wenlafaksyną, ser-
traliną i escitalopramem, działa skuteczniej wobec za-
burzeń snu, podobnie jak wymienione powyżej leki.
Wydaje się, biorąc pod uwagę brak wspomnianych
powyżej objawów ubocznych, iż może być lepszym
wyborem od pozostałych leków przeciwdepresyjnych
poprawiających sen — szczególnie, iż wykazuje bar-
dzo korzystne działanie na zaburzenia architektury snu,
występujące u osób z epizodem depresji.
Lęk jest częstym objawem zespołów depresyjnych. Ago-
melatyna pod względem działania przeciwlękowego nie
wydaje się — opierając się na dotychczasowych pró-
bach klinicznych — ustępować lekom o uznanym dzia-
łaniu przeciwlękowym (paroksetyna, fluoksetyna),
a nawet być może niektóre z nich nieco przewyższać (ser-
tralina). Warto w tym miejscu podkreślić, iż agomela-
tyna okazała się skuteczniejsza od placebo w leczeniu
zaburzenia lękowego uogólnionego [33].
Neutralne działanie agomelatyny na masę ciała, po-
twierdzone kilkumiesięcznymi badaniami, zmniejsza
ryzyko przerwania leczenia — przyrost masy ciała jest
jedną z częstych przyczyn odstawienia leku przeciw-
depresyjnego.
Podobnie częstą przyczyną przerwania leczenia
(np. w przypadku stosowania leków z grupy SSRI) są indu-
kowane nimi zaburzenia funkcji seksualnych. Agomelaty-
na nie wydaje się wywoływać zaburzeń seksualnych
— dotychczasowe badania wskazują, iż pod tym wzglę-
dem jest porównywalna z placebo, a zdecydowanie
przewyższa wenlafaksynę, a szczególnie paroksetynę.
Bardzo istotne z punktu widzenia akceptacji leku są
wstępne badania wskazujące, iż w czasie leczenia
agomelatyną stosunkowo rzadko pojawia się przy-
tępienie afektywne, które — na co zwraca się ostat-
nio coraz większą uwagę — często obserwowane
jest w trakcie leczenia innymi lekami przeciwdepre-
syjnymi i jest przez pacjentów nieakceptowane.
Agomelatyna jest lekiem ogólnie dobrze tolerowa-
nym. Pod względem częstości działań niepożądanych,
pojawiających się w czasie jej stosowania, jest po-
równywalna z placebo. Nasilenie tych objawów jest
najczęściej niewielkie. W porównaniu z innymi leka-

www.psychiatria.viamedica.pl

19

Jerzy Landowski, Agomelatyna — oryginalny lek przeciwdepresyjny

mi przeciwdepresyjnymi (w tym escitalopramem, ser-
traliną, uznanych za jedną z najlepiej tolerowanych)
istotnie rzadziej jest przyczyną przerwania leczenia
z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
Agomelatyna jest lekiem wciąż mało poznanym. Pełne
określenia jej charakterystyki klinicznej wymaga dalszych
badań. Dotyczy to między innymi częstszego w porów-
naniu z placebo występowania podwyższenia aktyw-
ności transaminaz. Pewne dane sugerują, iż efekt ten
może być zależny od dawki, a dawka 25 mg dziennie
jest pod tym względem bezpieczna.
Zaleca się, aby leczenie agomelatyną rozpoczynać od
dawki 25 mg, którą przy braku poprawy objawów po
2 tygodniach, można ewentualnie zwiększyć do 50 mg.
Dotychczasowe badania kliniczne nie dostarczają bez-
dyskusyjnych danych, aby dawka 50 mg była skutecz-
niejsza od dawki 25 mg. Wydaje się więc, biorąc pod
uwagę również dane na temat transaminaz, iż w prak-
tyce codziennej warto poczekać dłużej niż 2 tygodnie
z decyzją o podwyższeniu dawki.

Agomelatynę cechuje unikalny profil działania far-
makologicznego. Przekłada się on na jej specyficzną
charakterystykę kliniczną — szczególną skuteczność
wobec pewnych objawów depresji bez — jak to jest
w przypadku innych leków — zwiększonego ryzyka
wystąpienia określonych działań niepożądanych. Przy-
kładem tego są: poprawa snu i efekt przeciwlękowy
bez równoczesnego działania sedatywnego, przyro-
stu masy ciała, zaburzenia funkcjonowania seksual-
nego. Te właściwości oraz stosunkowo dobra tole-
rancja, brak hamującego wpływu na przeżywanie
emocji powodują, iż przy wyborze odpowiedniego
leku przeciwdepresyjnego agomelatyna może być roz-
ważana jako lek właściwy w odniesieniu do szerokiej
grupy pacjentów.

Autor był członkiem Rady Doradczej przy Servier Pol-
ska Sp. z o.o., przedstawiał wykłady sponsorowane
przez Servier Polska Sp. z o.o. oraz uczestniczył
w badaniach klinicznych, sponsorowanych przez Servier.

Piśmiennictwo

1.

Pitrosky B., Kirsch R., Malan A., Mocaer E., Pevert P. Organisation
of rat circadian rhythms during daily infusion of melatonin or
S20098, a melatonin agonist. Am. J. Physiol. 1999; 277: 812–828.

2.

Le Strat Y., Gorwood P. Agomelatine, an innovative pharmaco-
logical response to unmet needs. J. Psychopharmacol. 2008;
22: 4–8.

3.

Zupancic M., Guilleminault C. Agomelatine: a preliminary review
of a new antidepressant. CNS Drugs 2006; 20 (12): 981–992.

4.

Papp M., Litwa E., Gruca P., Mocaer E. Anxiolytic-like activity of
agomelatine and melatonin in three animal models of anxiety.
Behav. Pharmacol. 2006; 17: 9–18.

5.

Millan M.J., Gobert A., Lejeune F. i wsp. The novel melatonin
agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxy-

tryptamine2C receptors, blockade of which enhances the acti-
vity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 306: 954–964.

6.

Dubocovich M.L. Drug evaluation: agomelatine targets a range
of major depressive nervous disorder symptoms. Curr. Opin.
Investig Drugs 2006, 7: 670–680.

7.

Popoli M. Agomelatine. Innovative pharmacological approach
in depression. CNS Drugs 2009, 23 (supl. 2): 27–34.

8.

Stahl S.M. Novel mechanism of antidepressant action: norepi-
nephrine and dopamine disinhibition (NDDI) plus melatonergic
agonism. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007; 10 (5): 575–578.

9.

Bourin M, Prica C. Melatonin receptor agonist agomelatine:
a new drug for treating unipolar depression. Curr. Pharm. Des.
2009, 15: 1675–1682.

Streszczenie
Agomelatyna jest oryginalnym lekiem przeciwdepresyjnym o unikalnym profilu działania farmakologicznego:
jest agonista receptorów melatoninergicznych MT

1

i MT

2

oraz antagonista receptora 5-HT

2C

. Tym właściwościom

farmakologicznym odpowiadają specyficzne właściwości kliniczne, które wykazano w badaniach klinicznych.
Agomelatyna jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym o stosunkowo szybkim początku działania, bezpiecz-
nym i dobrze tolerowanym. Jej skuteczność kliniczna utrzymuje się przez długi okres czasu. Spośród leków
przeciwdepresyjnych agomelatyna wyróżnia się charakterystycznymi efektami klinicznymi: powoduje poprawę
snu i działa przeciwlękowo, nie powodując sedacji, przyrostu masy ciała, zaburzeń funkcji seksualnych, przytłu-
mienia reakcji emocjonalnych.
Niniejszy przegląd badań klinicznych opisuje właściwości kliniczne agomelatyny, skupiając się na jej specyficzno-
ści działania terapeutycznego i tolerancji w leczeniu epizodów depresji. Obiecujące wyniki wymagają dalszego
potwierdzenia w kolejnych badaniach klinicznych oraz — co najważniejsze — w praktyce codziennej.
Psychiatria 2012; 9, 1: 11–20

Psychiatria 2012; 9, 1: 11–20

Psychiatria 2012; 9, 1: 11–20

Psychiatria 2012; 9, 1: 11–20

Psychiatria 2012; 9, 1: 11–20

słowa kluczowe: agomelatyna, epizod depresji, przegląd

www.psychiatria.viamedica.pl

20

Psychiatria 2012, tom 9, nr 1

10. Hanoun N., Mocaer E., Boyer P.A., Hamon M., Lanfumey L. Dif-

ferential effects of the novel antidepressant agomelatine
(S20098) versus fluoxetine on 5-HT1A receptors in the rat bra-
in. Neuropharmacology 2004; 47: 515–526.

11. Gressens P., Schwendimann L., Husson I. i wsp. Agomelati-

ne, a melatonin receptor agonist with 5-HT2C receptor an-
tagonist properties, protects the developing murine white
matter against excitotoxicity. Eur. J. Pharmacol. 2008, 588:
58–63.

12. Hale A., Corral R.M., Mencacci C., Ruiz J.S., Severo C.A., Gentil

V. Superior antidepressant efficacy results of agomelatine ver-
sus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-
blind study. Int. Clin. Psychopharmacol. 2010, 25: 305–314.

13. European Medicine Agency: Evaluation of medicines for human

use — CHMP Assessment Report For Valdoxan, http://
//www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/valdoxan/H-915-
-en6.pdf.

14. San L., Arranz B. Agomelatine: a novel mechanism of antide-

pressant action involving the melatonergic and serotonergic
system. Eur. Psychiatry 2008, 23: 396–402.

15. Loo H., Hale A., d’Haenen H. Determination of the dose of ago-

melatine, a malatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) an-
tagonist, in the treatment of major depressive disorder: a pla-
cebo-controlled dose range study. Int. Clin. Psychopharmacol.
2002, 17: 239–247.

16. Olie J.P., Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 recep-

tor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major de-
pressive disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007; 10:
661–673.

17. Kennedy S.H., Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelati-

ne in the treatment of major depressive disorder. Eur. Neurop-
sychopharmacol. 2006, 16: 93–100.

18. Montgomery S.A., Kasper S. Severe depression and antidepressants:

focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agome-
latine. Int. Clin. Psychopharmacol. 2007, 22: 283–291.

19. Demyttenaere: Agomelatine: a narrative review. Eur Neuropsy-

chopharmacol. 2011, 21: S703–S709. 20. Stahl S.M., Fava M.,
Trivedi M.H., Caputo A., Shah A., Post A. Agomelatine in the
treatment of major depressive disorder: an 8-week, multicen-
ter, randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Psychiatry
2010; 71/5: 616–626.

20. Stahl S.M., Fava M., Trivedi M.H., Caputo A., Shah A., Post A.

Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an
8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial.
J. Clin. Psychiatry 2010; 71/5: 616–626.

21. Zajecka J., Schatzberg A., Stahl S.M., Shah A., Caputo A., Post

A. Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major
depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. J. Clin. Psychopharmacol. 2010; 30:
135–144.

22. Lemoine P., Guilleminault C., Alvarez E. Improvement In sub-

jective sleep in major depressive disorder with a novel anti-
depressant, agomelatine: randomized, double-blind com-

parison with venlafaxine. J. Clin. Psychiatry 2007; 68 (11):
1723–1732.

23. Goodwin G.M., Emsley R., Rembry S., Rouillon F. Agomelatine

Study Group: Agomelatine prevents relapse in patients with
major depressive disorder without evidence of a discontinuation
syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-con-
trolled trial. J. Clin. Psychiatry 2009; 70: 1128–1137.

24. Kennedy S.H., Rizvi S., Fulton K., Rasmussen J. A double-blind

comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and
tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J. Clin.
Psychopharmacol. 2008; 28 (3): 329–333.

25. Kennedy S.H., Rizvi S.J. Agomelatine in the treatment of major

depressive disorder. Potential for clinical effectiveness. CNS Drugs
2010; 24 (6): 479–499.

26. Kasper S., Hajak G., Wulff K. i wsp. Efficacy of the novel antide-

pressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and
depressive and anxiety symptoms In patients with major de-
pressive disorder: a randomized, double-blind comparison with
sertraline. J. Clin. Psychiatry 2010; 71 (2): 109–120.

27. Quera-Salva M.A., Hajak G., Philip P. i wsp. Comparison of ago-

melatine and escitalopram on nighttime Steep and daytime
condition and efficacy in major depressive patients. Int. Clin.
Psychhopharmacol. 2011, 26: 252–262.

28. Quera-Salva M.A., Vanier B., Chapotot F. i wsp. Effect of agome-

latine on the sleep EEG In patients with major depressive dis or-
der (MDD). Eur. Neuropsychopharmacol. 2005; 15 (supl. 3): 435.

29. Cipriani A.A., Furukawa T.A., Schanti G. i wsp. Comparative

efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants:
a multiple-treatment meta-analysis. Lancet 2009, 373: 746–758.

30. Lam R.W. Znaczenie wczesnego ustepowania objawów w lecze-

niu przeciwdepresyjnym, ze szczególnym uwzględnieniem ago-
melatyny. J. Psychopharmacol. 2010; 24, 8 (supl. 2): 27–32.

31. Corruble E., Belaidi C., Goodwin G.M. Agomelatine versus esci-

talopram in major depressive disorders: a randomized double-
blind long term study focusing on sleep satisfaction and emo-
tional blunting. Eur. Psychiatry 2011, 26 (supl. 1): 619.

32. Goodwin G.M., Rouillon F., Emsley R. Long-term treatment with

agomelatine prevention of relapse in patients with major depres-
sive disorder over 10 moths [abstract]. W: 21

st

European College of

Neuropsychopharmacology Congress; 30 Aug-3 Sept 2008; Bar-
celone, Spain. Eur Neuropsychopharmacol. 2008, 18: S338–S339.

33. Stein D.J., Ahokas A.A., de Bodinat C. Efficacy of agomelatine in

generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind, place-
bo-controlled study. J. Clin. Psychopharmacol. 2008; 28: 561–566.

34. Anderson I.M., Ferrier I.N., Baldiwn R.C. Evidence-based guide-

lines for treating depressive disorders with antidepressants:
a revision of the 2000 British Association for Psychopharmaco-
logy guidelines. J. Psychopharmacol. 2008, 22 (4): 343–396.

35. Nutt D.J., Davidson J.R.T., Gelenberg A.J. i wsp. International

consensus statement on major depressive disorder. J. Clin. Psy-
chiatry 2010; 71 (supl. E1): e08.

36. Papakostas G.I. The efficacy, tolerability, and safety of contempo-

rary antidepressants. J. Clin. Psychiatry 2010, 71 (supl. E1): e03.