Dabigatran jako lek przeciwkrzepliwy w migotaniu przedsionków

Którzy chorzy powinni ten lek otrzymać, którzy być może go nie potrzebują i inne praktyczne aspekty postępowania
James D. Douketis MD
Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada
Data utworzenia: 28.02.2011
Ostatnia modyfikacja: 28.02.2011
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2011/02 

Od Redakcji: Artykuł napisany specjalnie dla "Medycyny Praktycznej" i "Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej". 

Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński 

Skróty: AF - migotanie przedsionków, ASA - kwas acetylosalicylowy, Ckreat - klirens kreatyniny, HDCz - heparyny drobnocząsteczkowe, INR - międzynarodowy współczynnik znormalizowany, TTR - odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym, VKA - antagoniści witaminy K 

Wprowadzenie 

Miniona dekada stanowiła okres intensywnych badań nad opracowaniem nowych lekow przeciwkrzepliwych mogących zastąpić i uzupełnić antagonistów witaminy K (vitamin K antagonists - VKA) w prewencji udaru mózgu u chorych z przewlekłym migotaniem przedsionków (atrial fibrillation - AF), w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi oraz w prewencji i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. 
Na podstawie mechanizmu działania nowe antykoagulanty można podzielić na 3 grupy: 
1) doustne bezpośrednie inhibitory trombiny (czynnika IIa), takie jak eteksylan dabigatranu (Pradaxa®) i AZD 0837 
2) doustne inhibitory czynnika Xa, takie jak rywaroksaban (Xarelto®), apiksaban, betriksaban, edoksaban i eribaksaban 
3) inhibitory czynnika Xa stosowane pozajelitowo, takie jak idrabiotaparynuks (biotynylowany idraparynuks, pochodna fondaparynuksu) i semuloparyna. 

Antykoagulanty lepiej znane lekarzom to VKA (warfaryna, acenokumarol i fenprokumon), heparyny (niefrakcjonowana i heparyny drobnocząsteczkowe [HDCz]) oraz stosowane pozajelitowo: inhibitor czynnika Xa - fondaparynuks i bezpośrednie inhibitory trombiny - hirudyna, lepirudyna i argatroban.^1-4 
W tabeli 1 zestawiono właściwości farmakologiczne najczęściej stosowanych starszych antykoagulantów oraz dabigatranu, rywaroksabanu i apiksabanu - leków już dostępnych albo wkrótce mających wejść do praktyki klinicznej. 

Tabela 1. Właściwości farmakologiczne starszych i nowszych antykoagulantów 

Cecha farmakologiczna	Starsze antykoagulanty				Nowe antykoagulanty
		antagoniści witaminy K	heparyna niefrakcjonowana	heparyny drobnocząsteczkowe	fondaparynuks	dabigatran	rywaroksaban	apiksaban
mechanizm działania	hamują czynniki II, VII, IX, X	pośredni inhibitor czynnika IIa i inhibitor czynnika Xa	pośrednie inhibitory czynnika Xa; częściowe inhibitory czynnika IIa	pośredni inhibitor czynnika Xa	bezpośredni inhibitor czynnika IIa	bezpośredni inhibitor czynnika Xa	bezpośredni inhibitor czynnika Xa
biodostępność (Frel)	100%	100%	100%	100%	6,5%	80%	80%
szczyt działania (tmax)	4-5 dni	i.v.: natychmiast s.c.: 20-60 min	2-4 h	2-4 h	1-3 h	1-3 h	1-3 h
okres półtrwania (t1/2)	36-42 h	1,0-1,5 h	3-4 h	17-21 h	14-17 h	9-15 h	9-14 h
drogi eliminacji	różne	układ siateczkowo-śródbłonkowy	>80% przez nerki	100% przez nerki	100% przez nerki	65% przez nerki	25% przez nerki
udział cytochromu P450	tak	nie	nie	nie	niewielki	niewielki	niewielki

W tabeli 2 porównano najważniejsze z praktycznego punktu widzenia cechy starszych i nowych antykoagulantów. 

Tabela 2. Klinicznie ważne cechy klasycznych i nowych antykoagulantów 

Cecha	Klasyczne antykoagulanty				Nowe antykoagulanty
		warfaryna	heparyna niefrakcjonowana	heparyny drobnocząsteczkowe	fondaparynuks	dabigatran	rywaroksaban	apiksaban
dawkowanie w prewencji	zmienna dawka	5000-7500 IU 2 × dz.	stałe dawki	stała dawka (2,5 mg/d)	stała dawka (220 mg/d)	stała dawka (10 mg/d)	stała dawka
dawkowanie w leczeniu	zmienna dawka	zmienna dawka	stałe dawki, zależnie od masy ciała	stała dawka (7,5 mg/d)	stała dawka (150 mg 2 × dz.)	stała dawka (20 mg/d)	stała dawka
zmniejszanie dawki w niewydolności nerek	nie	nie	tak	tak	tak	tak	tak
interakcje lekowe	wiele leków	nie	nie	nie	niektóre leki	niektóre leki	niektóre leki
interakcje z pokarmem	tak	nie	nie	nie	nie	nie	nie
monitorowanie laboratoryjne	INR	APTT	anty-Xa	anty-Xa	TT? ECT?	anty-Xa	anty-Xa
odwracalność efektu przeciwkrzepliwego	witamina K	siarczan protaminy	siarczan protaminy (częściowo)	nie	nie	nie	nie
APTT - czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, ECT - ekarynowy czas krzepnięcia, INR - międzynarodowy współczynnik znormalizowany, TT - czas trombinowy

Bardziej szczegółowe omówienie właściwości farmakologicznych nowych doustnych antykoagulantów można znaleźć w innych publikacjach.^1-4 Dwa spośród nowych antykoagulantów - rywaroksaban i dabigatran - są obecnie stosowane w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po dużych operacjach ortopedycznych. Zastąpiły one w dużym stopniu HDCz jako dominującą metodę profilaktyki zakrzepicy; stosuje się je przez 10-14 dni po aloplastyce stawu kolanowego i do 30 dni po aloplastyce stawu biodrowego.^5,6 Najbardziej wyczekiwane badania dotyczą stosowania nowych antykoagulantów zamiast VKA w celu prewencji udaru mózgu u chorych z przewlekłym AF.^7,8 W tym artykule skupimy się na dabigatranie, który jest pierwszym lekiem innym niż VKA zarejestrowanym (w Ameryce Północnej w 2010 r.) w tym wskazaniu klinicznym. W szczególności zajmiemy się publikacją Wallentina i wsp.,⁹ którzy przeprowadzili analizę wyników badania RE-LY w odniesieniu do stopnia kontroli efektu przeciwkrzepliwego u chorych otrzymujących warfarynę (p. także Med. Prakt. 1/2010 - przyp. red.). 
Cele niniejszego przeglądu są zatem następujące: 
1) omówienie właściwości dabigatranu, zwłaszcza mających istotne znaczenie kliniczne 
2) skomentowanie badania Wallentina i wsp. z uwzględnieniem tego, jak poziom kontroli INR wpływa na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia warfaryną 
3) próba odpowiedzi na pytanie, u których chorych z AF dabigatran powinien być lekiem pierwszego wyboru, a u których można rozważać stosowanie VKA. 

Klinicznie istotne właściwości dabigatranu 

Możliwość zastosowania dabigatranu w długotrwałym leczeniu przeciwkrzepliwym u chorych z AF lub z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową stanowi duży postęp, ponieważ dzięki stałej dawce doustnej stosowanej bez konieczności monitorowania laboratoryjnego efektu przeciwkrzepliwego można uniknąć wielu niedogodności związanych z VKA.^7,10 Ponadto dabigatran nie wykazuje hepatotoksyczności związanej z jego poprzednikiem - ksymelagatranem.^11,12 Niżej podsumowano najważniejsze cechy dabigatranu. 

Właściwości farmakologiczne 

Eteksylan dabigatranu, będący prolekiem, jest szybko wchłaniany w jelitach i przekształcany w dabigatran w enterocytach, w żyle wrotnej i w wątrobie w mechanizmie niezależnym od cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami.^13,14 Szczytowe stężenie występuje 1,25-3 godzin po przyjęciu leku, a okres półtrwania wynosi 12-17 godzin.^15-17 Co ciekawe, kapsułka dabigatranu zawiera małe (0,8 mm) peletki kwasu winowego pokryte lekiem. Kwas winowy wytwarza kwaśne mikrośrodowisko, które pozwala na wchłanianie dabigatranu niezależnie od pH soku żołądkowego,¹⁵ ale też prawdopodobnie odpowiada za dyspepsję występującą u 6-12% chorych leczonych dabigatranem.^7,10 Dabigatran jest wydalany w 80% przez nerki, a pozostałe 20% dawki z żółcią, po przekształceniu w procesie sprzęgania w czynne metabolity w wątrobie.^15-17 

Potencjalne interakcje z lekami i z żywnością 

Należy zachować ostrożność, stosując dabigatran u chorych przyjmujących niektóre leki. Dabigatran może wchodzić w interakcję z amiodaronem, który zwiększa pole powierzchni pod krzywą stężenia dabigatranu o 50-60%, oraz z werapamilem, ryfampicyną, tenofowirem, chinidyną i klarytromycyną.¹ Nie ma znanych interakcji dabigatranu z pokarmami. 

Środki ostrożności przy stosowaniu dabigatranu 

Dabigatran jest przeciwwskazany u chorych z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny [C_kreat] <30 ml/min), a u chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek (C_kreat 30-50 ml/min) należy zachować ostrożność. Chociaż nie ma dotąd dowodów na hepatotoksyczność dabigatranu, to jego stosowanie jest przeciwwskazane u chorych z ciężką niewydolnością wątroby, także dlatego że w 20% jest wydalany drogą wątrobowo-żółciową.^15-17 Należy też zachować ostrożność, stosując dabigatran u chorych przyjmujących inne leki wpływające na hemostazę, takie jak kwas acetylosalicylowy (ASA) i klopidogrel, ponieważ wiadomo, że kojarzenie leków przeciwzakrzepowych zwiększa częstość poważnych krwawień.¹⁸ 

Wpływ jakości kontroli INR na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia 

W badaniu RE-LY stwierdzono, że w porównaniu z warfaryną dawkowaną tak, aby utrzymać INR w przedziale 2,0-3,0, dabigatran w dawce 150 mg 2 razy dziennie zmniejszył ryzyko udaru mózgu (w tym krwotocznego), nie zwiększając częstości poważnych krwawień, a w dawce 110 mg 2 razy dziennie był nie mniej skuteczny w zmniejszaniu ryzyka udaru mózgu, przy mniejszym ryzyku poważnych krwawień.⁷ Średni odsetek czasu, przez który INR mieścił się w przedziale terapeutycznym (time in therapeutic range - TTR) u chorych leczonych warfaryną, wynosił 64% - podobnie jak w innych badaniach z długotrwałym leczeniem warfaryną.^11,12,19 W badaniach obserwacyjnych TTR waha się znacznie, od <50% do >70%, zależnie od okoliczności klinicznych i doświadczenia osób prowadzących leczenie przeciwkrzepliwe.^20-22 
Wallentin i wsp. przeanalizowali wyniki RE-LY w taki sposób, że porównując skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dabigatranu (w dawkach 150 i 110 mg) z warfaryną, brali pod uwagę TTR obliczany dla danego ośrodka uczestniczącego w badaniu (cTTR), ponieważ TTR u poszczególnych chorych cechował się większą zmiennością.⁹ 
Interpretacja wyników może być różna w zależności od tego, czy przyjmie się statystyczny, czy bardziej kliniczny punkt widzenia. Zasadnicze wyniki, obejmujące główne punkty końcowe w zakresie skuteczności (udar mózgu lub zatorowość w krążeniu dużym) i bezpieczeństwa (ciężkie lub poważne krwawienie) w zależności od cTTR przedstawiono w tabeli 3. 

Tabela 3. Częstość niekorzystnych zdarzeń u chorych leczonych dabigatranem i warfaryną według TTR 

TTR	Dabigatran 110 mg		Dabigatran 150 mg		Warfaryna		Dabigatran 110 mg vswarfaryna	Dabigatran 150 mg vswarfaryna
		liczba zdarzeń	zdarzenia/100 osobolat	liczba zdarzeń	zdarzenia/100 osobolat	liczba zdarzeń	zdarzenia/100 osobolat	HR (95% CI) [wartość p dla interakcji]^a	HR (95% CI) [wartość p dla interakcji]^b
udar mózgu i zatorowość w krążeniu dużym
<57,1%	55	1,91	32	1,10	54	1,92	1,00 (0,68-1,45)	0,57 (0,37-0,88)
57,1-65,5%	51	1,67	32	1,04	62	2,06	0,81 (0,56-1,17)	0,50 (0,33-0,77)
65,5-72,6%	40	1,34	31	1,04	45	1,51	0,89 (0,58-1,36)	0,69 (0,44-1,09)
>72,6%	36	1,23	38	1,27	40	1,34	0,92 (0,59-1,45) [0,89]	0,95 (0,61-1,48) [0,20]
poważne krwawienie
<57,1%	68	2,36	74	2,54	101	3,59	0,65 (0,48-0,89)	0,71 (0,52-0,96)
57,1-65,5%	103	3,38	102	3,33	124	4,13	0,82 (0,63-1,06)	0,81 (0,62-1,05)
65,5-72,6%	84	2,82	113	3,80	101	3,40	0,83 (0,62-1,11)	1,13 (0,87-1,48)
>72,6%	82	2,81	108	3,60	93	3,11	0,90 (0,67-1,21) [0,50]	1,16 (0,88-1,54) [0,03]
krwawienie wewnątrzczaszkowe
<57,1%	8	0,28	10	0,34	18	0,64	0,43 (0,19-1,00)	0,53 (0,25-1,15)
57,1-65,5%	9	0,30	13	0,42	28	0,93	0,31 (0,15-0,66)	0,45 (0,24-0,88)
65,5-72,6%	4	0,13	7	0,24	20	0,67	0,20 (0,07-0,58)	0,35 (0,15-0,82)
>72,6%	6	0,21	9	0,30	23	0,77	0,27 (0,11-0,66) [0,71]	0,39 (0,18-0,84) [0,89]
zgony ogółem
<57,1%	120	4,17	112	3,85	161	5,72	0,73 (0,58-0,92)	0,67 (0,53-0,85)
57,1-65,5%	121	3,97	115	3,75	123	4,09	0,97 (0,75-1,24)	0,92 (0,71-1,18)
65,5-72,6%	95	3,19	108	3,64	110	3,70	0,86 (0,65-1,13)	0,98 (0,75-1,28)
>72,6%	105	3,60	99	3,30	91	3,04	1,18 (0,89-1,57) [0,066]	1,08 (0,81-1,44) [0,052]
^a dla całej podgrupy (dabigatran 110 mg vs warfaryna)  ^b dla całej podgrupy (dabigatran 150 mg vs warfaryna)  CI - przedział ufności, HR - hazard względny, TTR - odsetek czasu, przez jaki INR mieści się w przedziale terapeutycznym

Z punktu widzenia statystycznego nie stwierdzono znamiennej korelacji między TTR a skutecznością leczenia wyrażoną wpływem na ryzyko udaru mózgu lub zatorowości systemowej (p = 0,2), co wskazuje na to, że nie ma istotnej różnicy między skutecznością dabigatranu (zarówno w dawce 110, jak i 150 mg) i warfaryny. Inaczej mówiąc, oznacza to, że wziąwszy pod uwagę wszystkie kwartyle TTR łącznie, nie wydaje się, aby kontrola INR wpływała na wynik porównania dabigatranu z warfaryną w zakresie skuteczności. Co do związku między TTR a ryzykiem poważnych krwawień - nie stwierdzono znamiennego wpływu TTR na wynik porównania dabigatranu w dawce 110 mg z warfaryną (p = 0,5), natomiast stwierdzono taki wpływ na porównanie dabigatranu w dawce 150 mg z warfaryną (p = 0,03). Inaczej mówiąc, oznacza to, że jeśli potraktować wszystkie kwartyle TTR łącznie, to kontrola INR miała wpływ na wynik porównania warfaryny z dabigatranem stosowanym w dawce 150 mg 2 razy dziennie w zakresie częstości poważnych krwawień, ale nie wpływała na takie porównanie między warfaryną a dabigatranem w dawce 110 mg 2 razy dziennie. W ten sam sposób można analizować dodatkowe punkty końcowe - krwawienie wewnątrzczaszkowe i zgon z jakiejkolwiek przyczyny. 

Z klinicznego punktu widzenia praktykujący lekarze mogą być bardziej zainteresowani tym, jak korzyści i ryzyko związane z leczeniem dabigatranem wypadają przy poziomie kontroli INR w ich praktyce albo u danego chorego. Poszczególni chorzy mogą się bowiem cechować bardzo słabą albo bardzo dobrą kontrolą INR; to samo można powiedzieć o warunkach, w jakich prowadzi się monitorowanie INR - w specjalistycznych poradniach leczenia przeciwkrzepliwego oraz tam gdzie stosuje się metody oparte na nomogramach, uzyskuje się lepszą kontrolę INR niż w warunkach gabinetu prywatnego albo poradni podstawowej opieki zdrowotnej. Na przykład wielu lekarzy (lub poradni) może uzyskiwać TTR wynoszący 65-72%. Przy takim punkcie odniesienia wyniki przedstawione w tabeli 3 sugerują, że dabigatran w dawce 150 mg 2 razy dziennie, w porównaniu z warfaryną, może dawać lepszą ochronę przed udarem mózgu (HR 0,69, 95% CI: 0,44-1,09), nie zwiększając przy tym ryzyka poważnych krwawień (HR 1,13, 95% CI: 0,87-1,48). U chorych z doskonałą kontrolą INR, gdy TTR wynosi >72%, dane z tabeli 3 sugerują, że dabigatran w dawce 150 mg 2 razy dziennie jest porównywalny z warfaryną zarówno w zakresie prewencji udaru mózgu (HR 0,95, 95% CI: 0,61-1,48), jak i ryzyka krwawień (HR 1,16, 95% CI: 0,88-1,54). Warto też zauważyć, że częstość krwawień wewnątrzczaszkowych jest mniejsza u chorych otrzymujących dabigatran (zarówno w dawce 110, jak i 150 mg) niezależnie od stopnia kontroli INR, co sugeruje, że dabigatran może zapobiegać krwawieniom wewnątrzczaszkowym w porównaniu z warfaryną; takiego efektu nie zaobserwowano w badaniu, w którym porównywano ksymelagatran z warfaryną.²³ Podsumowując: główny wniosek jest taki, że dabigatran wyraźnie przewyższa warfarynę w zakresie skuteczności (w dawce 150 mg) i bezpieczeństwa (w dawce 110 mg), ale korzyści terapeutyczne netto maleją (a być może znikają) u chorych z dobrą lub doskonałą kontrolą INR podczas leczenia warfaryną (gdy TTR wynosi >72%). 

Leczenie przeciwkrzepliwe w migotaniu przedsionków: dabigatran czy warfaryna? 

Przed ustaleniem, który antykoagulant należy zastosować u chorego z AF, lekarz może wziąć pod uwagę ryzyko udaru mózgu i ryzyko krwawienia. Ryzyko udaru można oszacować za pomocą skal CHADS₂ (tab. 4)²⁴ lub CHA₂DS₂-VASc (tab. 5),²⁵ a ryzyko krwawienia za pomocą skali HAS-BLED (tab. 6).²⁶ 

Tabela 4. Skala CHADS₂ 

Czynnik ryzyka	Punkty
zastoinowa niewydolnośc serca (Congestive heart failure)	1
nadciśnienie tętnicze (Hypertension)	1
wiek >=75 lat (Age)	1
cukrzyca (Diabetes)	1
przebyty udar lub napad przemijającego niedokrwienia mózgu (Stroke)	2
na podst. 24. pozycji piśmiennictwa

Tabela 5. Skala CHA₂DS₂VASc 

Czynnik ryzyka	Punkty
zastoinowa niewydolność serca lub dysfunkcja lewej komory (Congestive heart failure)	1
nadciśnienie tętnicze (Hypertension)	1
wiek >=75 lat (Age)	2
cukrzyca (Diabetes)	1
przebyty udar mózgu (Stroke), napad przemijającego niedokrwienia mózgu lub zatorowość w krążeniu dużym	2
choroba naczyniowa (przebyty zawał serca, miażdżyca tętnic obwodowych lub aorty) (Vascular disease)	1
wiek 64-74 lat (Age)	1
płeć żeńska (Sex)	1
na podst. 25. pozycji piśmiennictwa

Tabela 6. Skala HAS-BLED 

Czynnik ryzyka	Punkty
nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >160 mm Hg)	1
nieprawidłowa czynność nerek	1
nieprawidłowa czynność wątroby	1
wiek >=65 lat	1
przebyty udar mózgu	1
przebyte krwawienie	1
chwiejne wartości INRa	1
przyjmowanie innych lekówb	1
spożywanie alkoholu	1
na podst. 26. pozycji piśmiennictwa  ^a np. TTR <60%  ^b np. kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Najnowsze wytyczne leczenia przeciwkrzepliwego w AF zostały opublikowane w 2010 roku przez Grupę Roboczą ds. Postępowania w Migotaniu Przedsionków Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC).²⁷Ten zespół ekspertów zaleca długoterminowe leczenie przeciwkrzepliwe (VKA lub dabigatranem) u chorych z wynikiem >=2 w skali CHA₂DS₂-VASc albo >=1 w skali CHADS₂. ESC nie podaje, który antykoagulant wybrać (VKA czy dabigatran), ale precyzuje dawkowanie dabigatranu: 150 mg 2 razy dziennie u chorych obciążonych małym ryzykiem krwawienia (<3 pkt w skali HAS-BLED), a 110 mg 2 razy dziennie u chorych, u których ryzyko krwawienia jest większe (>=3 pkt w skali HAS-BLED). 
Ustalenie, którzy chorzy kwalifikujący się do długoterminowego leczenia przeciwkrzepliwego powinni otrzymywać dabigatran (i w jakiej dawce), a którzy powinni przyjmować warfarynę, zależy od wielu czynników. Być może podstawowe znaczenie będzie mieć koszt leku, ponieważ dabigatran prawdopodobnie będzie kosztował (w Kanadzie - przyp. red.) blisko 10 razy więcej niż warfaryna czy inny VKA. Jeśli pacjenta nie stać na zakup dabigatranu - czy to z powodu braku refundacji leku, czy też z powodu osobistych ograniczeń finansowych - pozostaje wybór warfaryny, ale trzeba pamiętać, że może ona stanowić mniej skuteczną opcję w prewencji udaru mózgu. Innym czynnikiem, który należy wziąć pod uwagę, jest to, czy chory ma świeże (nowo rozpoznane) AF i dotychczas nie przyjmował leków przeciwzakrzepowych, czy też arytmia został już wcześniej rozpoznana i chory przyjmuje warfarynę samą lub z ASA, albo tylko ASA. 
Istotne znaczenie ma też czynność nerek. Wielu chorych z AF jest w podeszłym wieku i występuje u nich naturalne pogorszenie czynności nerek. Z badania RE-LY wykluczano chorych z ciężką niewydolnością nerek (Ckreat <30 ml/min), a nie opublikowano jeszcze badań pozwalających ocenić bezpieczeństwo stosowania dabigatranu u chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek (C_kreat 30-50 ml/min). Dopóki takie dane nie będą dostępne, dopóty należy zachować ostrożność, stosując dabigatran u chorych z upośledzoną czynnością nerek. Jest to szczególnie ważne u chorych w podeszłym wieku, ponieważ mimo pogarszania się czynności nerek stężenie kreatyniny w surowicy może wzrosnąć tylko nieznacznie (z powodu równoczesnego zmniejszenia masy mięśniowej). Dlatego wielu starszych chorych z AF, którzy kwalifikowaliby się do leczenia dabigatranem, może mieć upośledzoną czynność nerek, nie wiedząc o tym. Czynność nerek można łatwo ocenić za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta:²⁸ 


 

gdzie S_kreat oznacza stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl. 

Chorzy z nowo stwierdzonym migotaniem przedsionków 

U chorych z nowo rozpoznanym AF dabigatran w dawce 150 mg 2 razy dziennie należy uznać za lek pierwszego wyboru, biorąc pod uwagę jego większą skuteczność i podobne bezpieczeństwo stosowania w porównaniu z warfaryną, zwłaszcza u chorych obciążonych większym ryzykiem udaru mózgu (np. >=3 pkt w skali CHADS₂). U chorych z większym ryzykiem udaru, ale i z większym ryzykiem krwawienia (np. >=3 pkt w skali HAS-BLED) dabigatran można stosować w dawce 110 mg 2 razy dziennie. VKA można traktować jako leki drugiego rzutu; mogą one być lepsze dla chorych obciążonych mniejszym ryzykiem udaru mózgu (0-2 pkt w skali CHADS₂), u których przewaga skuteczności dabigatranu jest mniejsza w związku z mniejszym ryzykiem wyjściowym. Ponadto stosowanie VKA można rozważyć u chorych, u których można się spodziewać stabilnego dawkowania leku, na przykład u chorych z mniejszą liczbą chorób współistniejących i przyjmujących mniej leków mogących wchodzić w interakcje z warfaryną. 

Chorzy z dawniej rozpoznanym migotaniem przedsionków 

U chorych z AF, którzy przyjmowali VKA przez co najmniej 2-3 miesięcy - a w tym czasie zwykle udaje się ustalić dawkowanie VKA i schemat monitorowania - decyzję o kontynuowaniu VKA albo o jego zamianie na dabigatran należy podejmować indywidualnie. Kontynuowanie VKA byłoby właściwe u chorych z doskonałą kontrolą INR (TTR >72%), obciążonych małym ryzykiem udaru mózgu (0-2 pkt w skali CHADS2) oraz tych, którzy preferują takie leczenie. Co do tego ostatniego - niektórzy chorzy wolą przyjmować znany im już VKA, zwłaszcza jeśli efekty kliniczne po wielu latach leczenia są dobre, a okresowe monitorowanie efektu przeciwkrzepliwego daje im komfort psychiczny (podobnie jak w przypadku leczenia nadciśnienia tętniczego, cukrzycy czy hiperlipidemii). Co więcej, stosowanie VKA coraz bardziej się upraszcza dzięki standardowym i/lub komputerowym algorytmom dawkowania, które pozwalają na doskonałą kontrolę efektu przeciwkrzepliwego przy minimalnym monitorowaniu INR.^29,30 
Dabigatran jest natomiast korzystniejszy u chorych dotychczas leczonych VKA, u których kontrola antykoagulacji stanowiła problem, czy to z powodu trudności z utrzymaniem stabilnego poziomu INR, czy też z powodu nieprzestrzegania terminów badań kontrolnych. Dabigatran należałoby też preferować w stosunku do VKA u chorych obciążonych dużym ryzykiem udaru mózgu i tych, u których wystąpiły w przeszłości udar mózgu, zatorowość w krążeniu dużym lub przemijający napad niedokrwienia mózgu podczas przyjmowania VKA. 

Praktyczne aspekty postępowania u chorych leczonych dabigatranem 

Badanie RE-LY dostarcza wprawdzie informacji o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania dabigatranu u wszystkich chorych i w poszczególnych podgrupach, ale co najmniej 3 problemy będą się pojawiać w codziennej praktyce klinicznej i zostaną tu krótko omówione. 

Laboratoryjne monitorowanie leczenia dabigatranem 

Dabigatran wywołuje zależne od dawki i krótkotrwałe (1-4 h po podaniu) wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i czasu protrombinowego (PT), natomiast jego wpływ na INR jest mniej pewny.^31,32 Monitorowanie przeciwkrzepliwego efektu dabigatranu może polegać na pomiarze czasu trombinowego (TT), który odzwierciedla konwersję fibrynogenu do fibryny przez trombinę (czynnik II). Test ten może być jednak zbyt czuły, aby wykryć zmianę nasilenia krzepnięcia pod wpływem dabigatranu i może wymagać modyfikacji i kalibracji z wzorcem opartym na dabigatranie. Nie wydaje się, aby za pomocą takich badań jak APTT, PT i INR można było wiarygodnie mierzyć efekt przeciwkrzepliwy dabigatranu. Natomiast prawidłowy TT prawdopodobnie wiarygodnie wskazuje na niewystępowanie znaczącego działania dabigatranu. 

Postępowanie u chorych wymagających planowej operacji lub innego zabiegu inwazyjnego 

Postępowanie w okresie okołooperacyjnym u chorych przyjmujących dabigatran nie jest ustalone, ponieważ dotychczas nie opublikowano badań opisujących wyniki leczenia takich chorych wymagających planowych operacji. Nie jest też jasne, czy leczenie dabigatranem można kontynuować bez przerwy w czasie drobnych zabiegów dentystycznych, okulistycznych lub dermatologicznych, tak jak u chorych przyjmujących VKA, którzy nie muszą przerywać leczenia przed takimi zabiegami.³³ 
Przed większą operacją antykoagulant trzeba odstawić odpowiednio wcześniej, aby w czasie operacji nie było efektu przeciwkrzepliwego albo był tylko minimalny. Jest wprawdzie mało prawdopodobne, aby słaby efekt przeciwkrzepliwy spowodował poważne krwawienie, ale może on mieć istotne znaczenie u chorych, u których wykonuje się znieczulenie podpajęczynówkowe albo zewnątrzoponowe lub poddawanych operacjom serca, kręgosłupa lub wewnątrzczaszkowym, ponieważ w tych przypadkach nawet niewielkie krwawienie może mieć ciężkie konsekwencje kliniczne. W przypadku dabigatranu, którego okres półtrwania wynosi 12-17 h, ostatnią dawkę należy podać 2-3 dni (48-72 h) przed operacją, co odpowiada 4-5 okresom półtrwania. Powinno to wyeliminować efekt przeciwkrzepliwy w czasie operacji. Jednak do uzyskania hemostazy pozwalającej na bezpieczne wykonanie wielu mniejszych operacji może wystarczyć późniejsze przerwanie leczenia. W badaniu RE-LY u chorych przyjmujących dabigatran, u których konieczna była operacja, postępowano według empirycznie ustalonego algorytmu uwzględniającego rodzaj operacji (duża vs mała) i stopień upośledzenia czynności nerek (tab. 7). Zaproponowano też zasady postępowania w okresie pooperacyjnym, które zależą - tak jak w przypadku innych antykoagulantów - od właściwej hemostazy chirurgicznej (tab. 8). 


Tabela 7. Odstawienie dabigatranu przed operacją - metoda proponowana na podstawie dotychczasowej praktyki 

Okres półtrwania dabigatranu (t1/2)	Czynność nerek	Cel: co najwyżej minimalny efekt przeciwkrzepliwy w czasie operacji (operację od ostatniej dawki dzielą 4-5 okresów półtrwania leku)	Cel: słaby lub umiarkowany efekt przeciwkrzepliwy w czasie operacji (operację od ostatniej dawki dzielą 2-3 okresów półtrwania leku)
t1/2 = 12-17 h	prawidłowa lub nieznacznie upośledzona (Ckreat >50 ml/min)	ostatnia dawka: 3. dzień przed operacją (opuścić 4 dawki)	ostatnia dawka: 2. dzień przed operacją (opuścić 2 dawki)
t1/2 = 12-17 h	umiarkowanie upośledzona (Ckreat 30-50 ml/min)	ostatnia dawka: 4. lub 5. dzień przed operacją (opuścić 6-8 dawek)	ostatnia dawka: 3. dzień przed operacją (opuścić 4 dawki)
na podstawie 34. pozycji piśmiennictwa  Ckreat - klirens kreatyniny

Tabela 8. Wznowienie stosowania dabigatranu po operacji - metoda proponowana na podstawie dotychczasowej praktyki 

Rodzaj zabiegu	Postępowanie
mała operacja lub inny zabieg inwazyjny (małe ryzyko krwawienia)	wznowić następnego dnia (24 h) po operacji w dawce 150 mg 2 × dz.
duża operacja (duże ryzyko krwawienia)	wznowić 2 dni (48 h) po operacji w dawce 150 mg 2 × dz.^a
na podstawie 34. pozycji piśmiennictwa  ^a U chorych obciążonych dużym ryzykiem zakrzepicy i zatorowości rozważyć podanie mniejszej dawki dabigatranu (np. 110-150 mg 1 × dz.) wieczorem w dniu operacji i następnego dnia

Postępowanie u chorych z krwawieniem wywołanym dabigatranem 

Dotychczas nie ma leku znoszącego działanie dabigatranu, który można by podać chorym z ciężkim (poważnym) krwawieniem w czasie przyjmowania dabigatranu. Żadne dane jak dotąd nie wskazują, że krwawienia związane z dabigatranem wiążą się z poważniejszymi konsekwencjami klinicznymi niż krwawienia związane z VKA. U chorych, którzy otrzymywali ksymelagatran (prototypowy doustny bezpośredni inhibitor trombiny), śmiertelność w przypadkach poważnych krwawień była podobna jak u chorych leczonych warfaryną (~9%),²³ i nie ma powodu przypuszczać, że nie jest tak również w przypadku dabigatranu. Postępowanie powinno polegać, tak jak w przypadku krwawienia związanego z VKA, na substytucji czynników krzepnięcia - albo w postaci koncentratu czynników zespołu protrombiny (15 ml/kg), albo świeżo mrożonego osocza (4 j.). Rola rekombinowanego czynnika VIIa jest niejasna, ale można rozważyć jego zastosowanie w krwawieniu zagrażającym życiu, które się utrzymuje pomimo stosowania preparatów krwiopochodnych albo innych metod hemostazy. U chorych z niewydolnością nerek (wcześniej istniejącą lub nowo powstałą) i krwawieniem w wyniku przyjmowania dabigatranu może być konieczna hemodializa w celu usunięcia leku z krwi, który mógł ulec akumulacji z powodu upośledzonego wydalania przez nerki. 

__________________________________________________________ 
Podziękowania: Dziękuję dr. Samowi Schulmanowi za recenzję manuskryptu. 
Deklaracja konfliktu interesów: Dr Douketis otrzymywał wynagrodzenie za wykłady od firm Leo Pharma, Pfizer i Sanofi-Aventis, był członkiem Event Adjudication Committees oraz Advisory Boards w badaniach sponsorowanych przez firmy Astra-Zeneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb i Sanofi-Aventis, a także jest konsultantem firm AGEN, Boehringer-Ingelheim i Ortho-Janssen. 

PIŚMIENNICTWO 

1. Eriksson B.I., Quinlan D.J., Weitz J.I.: Comparative pharmodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development. Clin. Pharmacokinet., 2009; 48: 1-22 
2. Sobieraj-Teague M., O'Donnell M., Eikelboom J.: New anticoagulants for atrial fibrillation. Semin. Thromb. Hemost., 2009; 35: 515-524 
3. Apostolakis S., Lip G.Y., Lane D.A., Shantsila E.: The quest for new anticoagulants: from clinical development to clinical practice. Cardiovasc. Ther., 2010; June 14 
4. Samama M.M., Gerotziafas G.T.: Newer anticoagulants in 2009. J. Thromb. Thrombolysis., 2010; 29: 92-104 
5. Karthikeyan G., Eikelboom J.W., Hirsh J.: Dabigatran: ready for prime time? Pol. Arch. Med. Wewn., 2010; 120: 137-142 
6. Karthikeyan G., Eikelboom J.W., Hirsh J.: New oral anticoagulants: not quite there yet. Pol. Arch. Med. Wewn., 2009; 119: 53-59 
7. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. i wsp.: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2009; 361: 1139-1151 
8. ROCKET AF Study Investigators: Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am. Heart J., 2010; 159: 340-347 
9. Wallentin L., Yusuf S., Ezekowitz M.D. i wsp.: Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels if international normalized ratio control for the stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet, 2010; 376: 975-983 
10. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. i wsp.: Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 2009; 361: 2342-2352 
11. Olsson S.B.; Executive Steering Committee of the SPORTIF III Investigators: Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomized controlled trial. Lancet, 2003; 362: 1691-1698 
12. Albers G.W., Diener H.C., Frison L. i wsp.; Sportif Executive Committee for the SPORTIF V Investigators: Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with non-valvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA, 2005; 293: 690-698 
13. Hauel N.H., Nar H., Priepke H. i wsp.: Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors. J. Med. Chem., 2002; 45: 1757-1766 
14. Wienen W., Stassen J.M., Priepke H. i wsp.: In-vitro profile and ex-vivo anticoagulanr activity of the direct thrombin inhibitor dabigatran and its orally active prodrug, dabigatran etexilate. Thromb. Haemost., 2007; 98: 155-162 
15. Stangier J.: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin. Pharmacokinet., 2008; 47: 285-295 
16. Stangier J., Rathgen K., Stahle H. i wsp.: The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br. J. Clin. Pharmacol., 2007; 64: 292-303 
17. Stangier J., Stahle H., Rathgen K. i wsp.: Pharmokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin. Pharmacokinet., 2008; 47: 47-59 
18. Sorensen R., Hansen M.L., Abildstrom S.Z. i wsp.: Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet, 2009; 374: 1967-1974 
19. Connolly S.J., Pogue J., Eikelboom J. i wsp.; ACTIVE W Investigators: Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation, 2008; 118: 2029-2037 
20. Cromheecke M.E., Levi M., Colly L.P. i wsp.: Oral anticoagulation self-management and management by a specialist anticoagulation clinic: a randomised cross-over comparison. Lancet, 2000; 356: 97-102 
21. Sawicki P.T.: A structured teaching and self-management program for patients receiving oral anticoagulation. JAMA, 1999; 281: 145-150 
22. Wilson S.J., Wells P.S., Kovacs M.J. i wsp.: Comparing the quality of oral anticoagulant management by anticoagulation clinics and by family physicians: a randomized controlled trial. CMAJ, 2003; 169: 293-298 
23. Douketis J., Arneklev K., Goldhaber S.Z. i wsp.: Comparison of bleeding in patients with nonvalvular atrial fibrillation treated with ximelagatran or warfarin. Arch. Intern. Med., 2006; 166: 853-859 
24. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W. i wsp.: Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the national registry of atrial fibrillation. JAMA, 2001; 285: 2864-2870 
25. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R. i wsp.: Refining clinical risk stratification for predicting stroke in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest, 2010; 137: 263-272 
26. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R. i wsp.: A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey. Chest, 2010; 138: 1093-1100 
27. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur. Heart J., 2010; 31: 2369-2429 
28. Cockcroft D.W., Gault M.H.: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron, 1976; 16: 31-41 
29. Crowther M.A.: Oral anticoagulant initiation: rationale for the use of warfarin dosing nomograms. Semin. Vasc. Med., 2003; 3: 255-260 
30. Levi M., de Peuter O.R., Kamphuisen P.W.: Management strategies for optimal control of anticoagulation in patients with atrial fibrillation. Semin. Thromb. Hemost., 2009; 35: 560-567 
31. Castellone D.D., Van Cott E.M.: Laboratory monitoring of new anticoagulants. Am. J. Hematol., 2010; 85: 185-187 
32. van Ryn J., Stangier J., Haertter S. i wsp.: Dabigatran etexilate - a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb. Haemost., 2010; 103: 1116-1127 
33. Douketis J.D., Berger P.B., Dunn A.S. i wsp.: The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2008; 133 (6 supl.): 299S-339S 
34. Douketis J.D.: Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management. Curr. Pharm. Des., 2010; 16: 3436-3441 

http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=57837&l=1127&u=35098987&print=1

---