1

Seminarium 1

Genetyka

Położnictwo dzienne I rok

Cel przedmiotu „Genetyka”

Cel przedmiotu: uzyskanie, pogłębienie i
ugruntowanie wiedzy z zakresu podstaw
genetyki medycznej, umożliwiające
zrozumienie etiopatogenezy najczęstszych
chorób uwarunkowanych genetycznie i
chorób u których podłoża leżą zmiany w
genomie ludzkim

Co student powinien wiedzieć po
zakończeniu zajęć?

Znać czynniki genetyczne mające znaczenie w

fizjologii i patologii człowieka.

Znać proces poradnictwa genetycznego i brać udział w

identyfikacji rodzin ryzyka genetycznego oraz patologii

noworodka.

Umieć zabezpieczyć materiał biologiczny do badań

genetycznych.

Znać podstawowe metody badań genetycznych.

Prowadzić działalność edukacyjną w zakresie działań

profilaktycznych, mających na celu zapobieganie

powstawaniu wrodzonych wad rozwojowych.

Posiadać umiejętność samokształcenia w zakresie

genetyki medycznej oraz korzystania z literatury

fachowej.

Tematy zajęć

Seminarium 1

Udział czynników genetycznych w fizjologii i patologii
człowieka.
Budowa komórki, budowa kwasu deoksyrybonukleinowego
(DNA), budowa i funkcje genomu człowieka.
Mutacje genowe, typy dziedziczenia jednogenowego – prawa
Mendla, zasady wykreślania i analizy rodowodów, kliniczne
przykłady chorób jednogenowych.

Seminarium 2

Budowa chromosomów człowieka, prawidłowy kariotyp
człowieka, aberracje chromosomowe – typy, analiza
przykładów, zasady zapisu, kliniczne przykłady zespołów
aberracji chromosomowych.
Pobieranie i zabezpieczanie materiału biologicznego do badań
genetycznych.

Seminarium 3

Zasady analizy dysmorfologicznej, wrodzone wady rozwojowe – czynniki
teratogenne i profilaktyka, funkcjonowanie Polskiego Rejestru Wrodzonych
Wad Rozwojowych.
Badania przesiewowe noworodków prowadzone w Polsce.

Seminarium 4

Zasady poradnictwa genetycznego.
Genetyczne przyczyny niepowodzeń rozrodu, diagnostyka prenatalna.
Analiza sytuacji klinicznych.

Wykłady

1.

Choroby uwarunkowane genetycznie – analiza sytuacji klinicznych.

2.

Genetyczna determinacja płci, zaburzenia determinacji płci.

3.

Genetyczne przyczyny niepełnosprawności intelektualnej.

4.

Diagnostyka cytogenetyczna i molekularna – metody badań na przykładach

klinicznych.

5.

Genetyczna diagnostyka niepowodzeń ciąży.

.

Podstawy genetyki medycznej

M. Connor, M. Ferguson-Smith

Badania cytogenetyczne w praktyce
klinicznej

M. I. Srebniak, A. Tomaszewska

Genetyka medyczna.
Notatki z wykładów

J.R. Bradley, D.R. Johnson,
B.R. Pober

2

Genetyka

Nauka o dziedziczności i zmienności

organizmów, opierająca się na

informacjach zawartych w genomach

organizmów

Pod nazwą genetyka występuje cała

grupa nauk

Genetyka na poziomie molekularnym

Genetyka na poziomie osobniczym

Genetyka na poziomie populacyjnym

Genetyka medyczna

„Nauka o biologicznej zmienności u

człowieka, obejmująca zarówno

stan fizjologii, jak i patologię”

„Podstawy genetyki medycznej” M. Connor, M. Ferguson-Smith

Dzisiaj…

DERMATOLOGIA

CHIRURGIA

OKULISTKA

PSYCHIATRIA

NEUROLOGIA

ONKOLOGIA

INTERNA

PEDIATRIA

NEONATOLOGIA

GINEKOLOGIA I

POŁOŻNICTWO

GENETYKA

Zaburzenia determinacji płci

Genetyczne przyczyny niepowodzeń
rozrodu

Diagnostyka prenatalna chorób
genetycznych

Diagnostyka preimplantacyjna

Metody wspomaganego rozrodu

Choroby genetyczne kobiety mające
znaczenie dla przebiegu ciąży

Nowotwory dziedziczne

Ginekologia-położnictwo

3

Neonatologia

Genetycznie uwarunkowane
wrodzone wady rozwojowe

Około 2% noworodków rodzi się z przynajmniej
jedną poważną wadą rozwojową

Choroby metaboliczne ujawniające
się w okresie noworodkowym

Pediatria

Wady wrodzone

Choroby metaboliczne

Opóźnienie rozwojowe
(psychoruchowe)

Niepełnosprawność intelektualna

Choroby neurologiczne

Choroby serca, nerek i in.

Interna

Problemy

internistyczne

w

wielu

chorobach o wyłącznie genetycznej
etiologii

(np. zespół Marfana, zespół Ehlersa-Danlosa)

W wielu chorobach wieku dorosłego
czynniki genetyczne odgrywają istotną
rolę

Onkologia

Mechanizm nowotworzenia – zawsze
zmiany w genomie komórki (genetyka
komórek somatycznych)

Około 10% nowotworów złośliwych to
nowotwory dziedziczne

Neurologia

Wady wrodzone układu
nerwowego

Wiele chorób neurologicznych ma
etiologię genetyczną (miopatie,
neuropatie)

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a

Psychiatria

Niepełnosprawność intelektualna

W etiologii wielu chorób psychicznych
czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę
(schizofrenia, depresja)

Zespół łamliwego chromosomu X - FraX

4

Genetyka zachowania

Inteligencja

Osobowość

Badania bliźniąt monozygotycznych –
określanie współczynnika korelacji

Dermatologia

Dysplazje ektodermalne (zmiany
dotyczą skóry, włosów, paznokci)

Fakomatozy (schorzenia nerwowo-
skórne)

Rybie łuski

Łuszczyca

Zmiany skórne w przebiegu wielu
wieloukładowych chorób
genetycznych

Okulistyka

Chirurgia

Wrodzone wady rozwojowe

Nowotwory genetycznie uwarunkowane

W wielu chorobach o podłożu
genetycznym istnieje konieczność
interwencji chirurgicznej

Ortopedia

Dysplazje kostne

Wady rozwojowe układu kostnego

W przebiegu niektórych chorób
genetycznych występuje konieczność
operacji ortopedycznych

Stomatologia

Zaburzenia rozwojowe zębów

Zaburzenia dotyczące zębów, w
przebiegu chorób genetycznych
wieloukładowych i zespołów wad
wrodzonych

Skłonność do chorób zębów i
przyzębia w niektórych
chorobach genetycznych

5

Rodzaje chorób
uwarunkowanych genetycznie

Choroby

uwarunkowane genetycznie

Aberracje chromosomowe

Choroby jednogenowe

Choroby wieloczynnikowe

Choroby mitochondrialne

Aberracje chromosomowe

Choroby spowodowane zmianą liczby lub struktury
chromosomów

Aberracje chromosomowe występują często i
stanowią około 50% przyczyn wczesnej utraty ciąży

Około 0,6% noworodków rodzi się z aberracją
chromosomową o znaczeniu klinicznym

Do aberracji chromosomowych należą, takie zespoły
jak: zespół Downa, zespół Turnera, zespół Edwardsa,
czy zespół Patau.

Spowodowane mutacjami pojedynczych genów, kodujących
określone białko (np. receptor)

Największa różnorodność kliniczna – tysiące różnych chorób!

Dotyczą około 1-2% populacji ludzkiej

Choroby jednogenowe są dziedziczone na jeden z czterech
podstawowych sposobów: autosomalny dominujący,
autosomalny recesywny, sprzężony z płcią recesywny,
sprzężony z płcią dominujący.

Do chorób jednogenowych należą takie choroby jak:
fenyloketonuria, mukowiscydoza, rodzinna
hipercholesterolemia

Choroby jednogenowe
(monogenowe)

Spowodowane mutacjami w genomie mitochondrialnym.

Defekty objawiają się nieprawidłowym funkcjonowaniem i
anomaliami struktury mitochondriów.

Dziedziczenie chorób mitochondrialnych jest odmienne niż w
chorobach jednogenowych, ponieważ odbywa się w linii
ż

eńskiej (przez matkę)

Przykładami chorób mitochondrialnych są: zespół Kearnsa-
Sayre’a, zespół szpikowo-trzustkowy Pearsona, zespół
dziedzicznej wzrokowej neuropatii Lebera (LHON), MERF,
MELAS

Choroby mitochondrialne

Do 20 roku życia ujawniają się u ok. 5% populacji

(większość izolowanych wad wrodzonych, wiele

częstych chorób wieku dorosłego)

Przykłady chorób uwarunkowanych

wieloczynnikowo/wielogenowo:

Nadciśnienie tętnicze

10% populacji

Miażdżyca

wysoki %

Łuszczyca

1-2% populacji

Skaza atopowa

25%

Schizofrenia

1%

Choroba maniakalno-depresyjna

1-2%

Gościec przewlekły postępujący

1%

Choroba Alzheimera

5-10%

Cukrzyca insulinoniezależna

3-7% (osób dorosłych)

Nowotwory

25%

Choroby
wieloczynnikowe/wielogenowe

6

Choroba występująca rodzinnie

a

choroba uwarunkowana genetycznie

Częsty błąd w sztuce – oczekiwanie,
ż

e podstawową

cechą

choroby

genetycznej jest jej występowanie
rodzinne!

W tym przypadku może występować (biorąc pod uwagę tylko rodowód!):

Aberracja chromosomowa

Choroba uwarunkowana jednogenowo (AD, AR, XR, XD)

Choroba uwarunkowana mutacją w mitochondrialnym DNA

Choroba uwarunkowana wieloczynnikowo

Choroba o niegenetycznej etiologii

•

Przyczyną chorób uwarunkowanych
genetycznie jest patologiczna zmiana w materiale
genetycznym!!

•

Zmiana materiału genetycznego była w chwili zapłodnienia i

występuje w każdej komórce ciała osoby chorej!!

•

Wiele ciężkich chorób uwarunkowanych genetycznie (większość

aberracji chromosomowych niezrównoważonych) manifestuje się

prenatalnie i prowadzi do obumarcia zarodka/płodu!!

•

Choroby genetyczne mogą zamanifestować się klinicznie

prenatalnie, w chwili urodzenia, po miesiącach, latach, a nawet

dziesiątkach lat życia w pełnym zdrowiu!!

Uwaga!!!

Biologia komórki

Kwasy nukleinowe

Informacja o budowie naszego organizmu, czyli o
budowie białek oraz instrukcja o ich syntezie (jakie
białko, kiedy, gdzie) jest przechowywana w
cząsteczkach dużych związków, które nazywają się
kwasami nukleinowymi (nukleus – jądro),

występującymi głównie w jądrach komórek.

7

Kwasy nukleinowe

Oprócz jądra, kwas deoksyrbonukleinowy (DNA)
zawierający informacje o budowie białek występuje
również w mitochondriach

Struktura DNA

Struktura DNA

Podstawową jednostką strukturalną w DNA
jest nukleotyd

Połączone ze sobą nukleotydy tworzą jeden
łańcuch (nić)

Dwa połączone łańcuchy tworzą dwuniciową,
liniową cząsteczkę DNA zwaną helisą DNA
lub heliksem

Każda helisa DNA zbudowana jest setek
tysięcy nukleotydów

W jądrze każdej komórki somatycznej
znajduje się 46 cząsteczek DNA

Nukleotyd

Każdy nukleotyd zbudowany jest z trzech części:
cząsteczki cukru, zasady i grupy fosforanowej

Cukier z przyłączoną zasadą nosi nazwę nukleozydu

Sąsiadujące w jednym łańcuchu nukleotydy łącza się
ze sobą poprzez wiązania grupy fosforanowej z
cukrem

Połączenie dwóch nici DNA odbywa się poprzez
utworzenie wiązań pomiędzy zasadami

Dla oznaczenia orientacji dwóch nici w DNA
przyjmuje się oznaczenia 5’→3’ i 3’→5’

Zasady purynowe:

adenina (A) i guanina (G)

Zasady pirymidynowe:

tymina (T) i cytozyna (C)

Zasady łączą się ze sobą
nieprzypadkowo – zawsze adenina
łączy się z tyminą dwoma wiązaniami
wodorowymi, a guanina z cytozyna
trzema wiązaniami wodorowymi

Zasady w DNA

N

N

N

N

NH

2

N

N

N

N

O

NH

2

H

N

N

O

O

C

H

3

H

N

N

O

NH

2

ZASADY PURYNOWE

ZASADY PIRYMIDYNOWE

ADENINA A

GUANINA G

TYMINA T

CYTOZYNA C

8

Komplementarność (dopasowanie) zasad zachodzi tylko
pomiędzy adeniną i tyminą oraz pomiędzy guaniną i
cytozyną.

N

N

N

N

NH

2

HN

N

O

O

NH

N

N

N

O

NH

2

N

N

H

2

N

O

G

C

A

T

Para

Para

Sekwencja zasad na obu niciach jest komplementarna
tzn. tam, gdzie w jednej nici jest A, tam w drugiej jest T,
a tam, gdzie w jednej nici jest G, to w drugiej jest C i na
odwrót np.

ATGGCCATCGTAAATTGCGGATTACGGC

TACCGGTAGCATTTAACGCCTAATGCCG

Deoksyryboza

Cząsteczką cukru występującą w DNA jest
deoksyryboza – cukier prosty należący do
grupy pentoz (cząsteczek o strukturze
pierścienia, zbudowanych z czterech atomów
węgla)

N

N

N

N

NH

2

O

OH

OH

H

H

H

H

O

P

O

O-

O

ADENOZYNOTRIFOSFORAN (ATP)

P

O

O

O

P

O

O

O

-

-

-

N

N

N

N

NH

2

O

H

OH

H

H

H

H

O

P

-O

O-

O

2'deoksyADENOZYNOMONOFOSFORAN
(AMP)

NUKLEOTYDY i DEOKSYNUKLEOTYDY

(na przykładzie nukleotydów adeninowych)

Sekwencja DNA

Dwie połączone ze sobą zasady tworzą
tzw. parę zasad

Jest to fizyczna jednostka długości DNA

Sekwencja DNA to ciąg kolejno
występujących po sobie nukleotydów

Para zasad – pz lub bp

(

ang. base pair)

1 000 = 1 kpz - kilo par zasad (ang. kbp)

1 000 000 = 1 Mpz - mega par zasad (ang. Mbp)

9

Cząsteczka DNA swoją

budową przypomina

spiralnie skręcona drabinę.

Szczeble drabiny tworzą

połączone ze sobą zasady,

a boki drabiny cząsteczki

cukru połączone grupami

fosforowymi.

Struktura RNA

Informacja o budowie białek i całego

organizmu jest przechowywana w cząsteczce

kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA),

który jest swoistym przepisem, planem,

instrukcją, dzięki której można odtworzyć

cały organizm.

Instrukcja jest zakodowana w postaci ciągu

kolejno po sobie występujących

nukleotydów.

Do jej odczytania (rozszyfrowania) potrzebny

jest inny kwas nukleinowy – kwas
rybonukleinowy (RNA)

RNA – kwas rybonukleinowy

Struktura jednoniciowa, mogąca przyjmować różne
kształty

Zbudowany (podobnie jak DNA) z połączonych ze
sobą nukleotydów

Nukleotydy są zbudowane z cukru rybozy, grupy
fosforanowej i zasady (adeniny, guaniny, cytozyny i
uracylu zamiast tyminy)

Trzy podstawowe cząsteczki to:

mRNA – informacyjne/matrycowe RNA
tRNA – transportujące RNA
rRNA – rybosomalne RNA

Funkcje DNA

W każdej komórce organizmu człowieka DNA
spełnia dwie podstawowe funkcje:

Instrukcji – by odpowiednio regulować
produkcją białek,

Matrycy – by umożliwić kopiowanie instrukcji
podczas każdego podziału komórki, w taki
sposób aby każda komórka potomna była
zaopatrzona we własna instrukcję

Synteza białek

TRANSKRYPCJA I
TRANSLACJA

10

Synteza (produkcja) białka jest procesem dwuetapowym
W pierwszym etapie jedna nić DNA zostaje użyta w formie

matrycy do tego żeby stworzyć według niej cząsteczkę mRNA

Proces ten nazywa się transkrypcją
W drugim etapie cząsteczka mRNA łączy się z inna strukturą -

rybosomem („dekoder”)

Rozpoczyna się odczytywanie informacji zawartej w kodonach i

produkcja białka

Proces nosi nazwę translacji
Dostawcą aminokwasów do syntezy białka (czyli podstawowego

elementu składowego białka) jest tRNA

DNA

transkrypcja

RNA

translacja

białko

Replikacja
(kopiowanie DNA)

Dzięki temu, że DNA jest zbudowane z podwójnej nici,
możliwe jest dokładne odtworzenie kwasu
deoksyrybonukleinowego.

Każda z pojedynczej nici służy jako matryca do syntezy
nici komplementarnej.

Stąd replikację w DNA nazywamy semikonserwatywną,
to znaczy, że każda nowa cząsteczka DNA jest
zbudowana z jednej nici „starej” matrycowej i jednej
„nowej” odtworzonej komplementarnie na matrycy.

10/6/2009

58

Organizacja genomu
człowieka

Genom

Genomem nazywamy całkowitą ilość DNA jaka znajduje się w
każdej komórce.

Genom człowieka składa się z 46 cząsteczek DNA, które występują
w jądrze komórkowym oraz z cząsteczek DNA występujących w
mitochondrium w zmiennej ilości.

Genom człowieka zbudowany jest z genów (sekwencji kodujących)
i odcinków nie będących genami (sekwencje niekodujące)

Genom człowieka zawiera około 22 000 – 25 000 genów (około 1,5%
całego genomu).

Geny stanowią tylko część genomu (część DNA), a poszczególne
geny są najczęściej rozproszone, poprzedzielane odcinkami
niekodującymi.

10/6/2009

60

Genom człowieka

www.animalport.com

11

Genom jądrowy

Zbudowany z ponad 3 miliardów nukleotydów

Cząsteczki DNA w genomie jądrowym są liniowe, dwuniciowe

W komórce haploidalnej (gamety) występują 23 cząsteczki DNA

W komórce diploidalnej występuje 46 cząsteczek DNA (dwa
komplety)

Podczas podziałów komórkowych cząsteczki DNA ulegają
kondensacji do struktury zwanej „chromosomem”

Wielkości cząsteczek jest różna od 55 Mpz do 250 Mpz i

odpowiada wielkości poszczególnych chromosomów

Chromosomy pary pierwszej są największe, natomiast

najmniejsze są chromosomy pary 21

Chromosomy dzielimy na chromosomy autosomalne (22 pary) i

heterosomy, czyli chromosomy płci (X i Y)

10/6/2009

62

Niezwykła długość genomu
ludzkiego

Genom mitochondrialny

Zbudowany z 16 569 nukleotydów

Koliste cząsteczki DNA występujące w mitochondrium w wielu
kopiach (4-10)

Obecny we wszystkich mitochondriach

Geny w genomie mitochondrialnym nie zawierają intronów

Każda kolista cząsteczka DNA mitochondrialnego (mtDNA)

zawiera:

13 genów kodujących białka związane z fosforylacją

oksydacyjną
22 geny kodujące tRNA
2 geny kodujące rRNA

Geny

Definicja genu

To określony ciąg nukleotydów w łańcuchu
DNA, który stanowi informację (instrukcję) o
produkcie białkowym.

W skład wielu białek wchodzi więcej niż
jeden polipeptyd, stąd białka kodowane
mogą być przez więcej niż jeden gen (białka
złożone).

Struktura genu

STOP
codon

START
codon

intron

exon

Promotor

5’

3’

5’UTR

3’UTR

UAA
UAG
UGA

AUG

12

Geny

Geny zbudowane są z odcinków
niekodujących (

intronów) oraz

kodujących (

egzonów).

Ś

rednia wielkość genu wynosi około 5-12

kpz (5000 – 12000 nukleotydów)

Geny zlokalizowane są wzdłuż wszystkich
24 chromosomów w sposób rozproszony.

Chromosomy

Chromosomy

Genom

haploidalny (gamety) posiada 23

chromosomy.

W genomie

diploidalnym mamy 46

chromosomów, 22 pary chromosomów
autosomalnych i 2 chromosomy płci (XX lub XY).

Chromosomy autosomalne mają przypisane
numery od

1 do 22 (chromosom 1 jest

największy, chromosom 21 najmniejszy).

Chromosomy

Chromosomy autosomalne w komórkach

somatycznych (wszystkich komórkach ciała)

występują

w dwóch kopiach (22 pary).

Ostatnia para chromosomów –

chromosomy

płci występować mogą w dwóch różnych

zestawach, w zależność od płci –

XX w

przypadku płci żeńskiej i XY w przypadku

płci męskiej.

Stąd w każdym jądrze komórki somatycznej

mamy w sumie

46 chromosomów.

Chromosomy

W jądrze komórki niedzielącej się lub będącej

w stadium interfazy DNA występuje w postaci 46

luźno zawieszonych w kariolimfie

(nukleoplazma, płyn jądrowy)

helis DNA.

Struktura chromosomu widoczna jest tylko w

trakcie podziału mitotycznego lub mejotycznego

w stadium metafazy.

Chromosom jest strukturą zbudowaną z DNA

i białek, a powstaje poprzez mechanizm

kondensacji (upakowania).

Chromosomy

Najbogatszy w geny jest chromosom pary
19,a najuboższy w geny chromosom Y.

13

Kod genetyczny

Kod genetyczny

Kod genetyczny to rodzaj informacji o
produkcie białkowym zawartej w ułożeniu
kolejnych nukleotydów w DNA.

Kod genetyczny jest trójkowy tzn. że trzy
kolejno po sobie występujące nukleotydy
tzw. kodon (triplet, trojkę nukleotydową) są
informacją o jednym aminokwasie, który ma
się znaleźć w białku.

Inaczej mówiąc jest to proces przekazywania
informacji, gdzie trójka nukleotydów
determinuje rodzaj aminokwasu, który ma
występować w określonym białku.

Kod genetyczny

Trójkowy – trzy kolejne nukleotydy

są informacją o jednym aminokwasie

Uniwersalny – taki sam dla wszystkich

organizmów

Zdegenerowany – jeden aminokwas może

być kodowany przez kilka kodonów

Bezprzecinkowy – trzy nukleotydy

wchodzą w skład tylko jednego kodonu

Choroby i cechy jednogenowe

Choroby

uwarunkowane genetycznie

Aberracje chromosomowe

Choroby jednogenowe

Choroby wieloczynnikowe

Choroby mitochondrialne

Cechy jednogenowe

Gen to sekwencja DNA, która koduje określoną
cechę (np. odpowiedzialna jest za kolor oczu).

Allel to jedna z wersji danego genu (np. kolor
niebieski lub ciemny oczu)

W populacji możemy mieć wiele różnych alleli
(odmian jednego genu).

Każdy gen znajduje się w określonym
chromosomie.

Miejsce położenia genu w chromosomie
nazywane jest

locus.

14

Cechy jednogenowe

Wzdłuż chromosomów należących do jednej pary
chromosomów (np. pary 13) zlokalizowane są geny
odpowiedzialne za te same cechy.

Stąd, każdy gen reprezentowany jest w komórce przez 2
allele.

Jeśli 2 allele danego genu są takie same (np.
odpowiedzialne są za niebieski kolor oczu) mówimy, że
jest to

homozygota.

Jeśli 2 allele danego genu są różne (np. jeden
odpowiada za niebieski kolor, drugi za ciemna barwę
oczu) to mówimy, że jest to

heterozygota.

Cechy jednogenowe

Allele mogą mieć charakter

dominujący (silniejszy) i

recesywny (słabszy).

Allele dominujące zawsze się ujawniają zarówno w
układzie

heterozygotycznym (allel dominujący-allel

recesywny) jak i

homozygotycznym dominującym (2

allele dominujące).

Allele recesywne są maskowane przez allele dominujące
(nie ujawniają się), jeśli znajdują się w jednej parze, czyli
w układzie heterozygotycznym.

Allele recesywne ujawniają się tylko w układzie
homozygoty recesywnej (2 allele recesywne).

Cechy jednogenowe - przykłady

Cechy dominujące

Cechy recesywne

Włosy falujące

Włosy proste

Włosy nierude

Włosy rude

Włosy ciemne

Włosy jasne

Oczy brązowe

Oczy niebieskie

Brak piegów

Piegi

Rzęsy długie

Rzęsy krótkie

Policzki z dołkami

Policzki bez dołków

Uszy odstające

Uszy przylegające

Zwijanie języka w trąbkę

Brak zdolności
zwijania języka w trąbkę

Choroby jednogenowe

Jeśli gen kodujący daną cechę jest uszkodzony
(zmutowany, patologiczny) to może to prowadzić do
wystąpienia choroby jednogenowej.

W chorobach jednogenowych stosujemy te same zasady
jak w przypadku cech jednogenowych (allele,
homozygota, heterozygota).

W chorobach jednogenowych uszkodzony gen jest także
odpowiedzialny za występowanie określonej cechy,
tylko, że patologicznej, na przykład karłowatości, skóry
pozbawionej melaniny (albinizm), głuchoty.

Choroby jednogenowe -
przykłady

•

Mukowiscydoza

•

Rodzinna hipercholesterolemia

•

Fenyloketonuria

•

Achondroplazja

•

Zespół Marfana

•

Hemofilia

•

Dystrofia mięśniowa

•

Choroba Huntingtona

Cechy i choroby jednogenowe -
dziedziczenie

Cechy i choroby jednogenowe dziedziczą się
zgodnie z prawami Mendla (dziedziczenie
mendlowskie).

Mamy cztery podstawowe sposoby
przekazywania cech i chorób jednogenowych u
człowieka:

autosomalny recesywny,

autosomalny dominujący, sprzężony z płcią
dominujący i sprzężony z płcią recesywny.

15

Dziedziczenie cech/chorób jednogenowych

A

a

Matka

Ojciec

A

a

AA

aa

Aa

Aa

AA : Aa : aa

1 : 2 :1

A – gen dominujący warunkujący włosy falowane

a – gen recesywny warunkujący włosy proste

AA – homozygoty dominujące mające

włosy falowane

Aa – heterozygoty mające włosy falowane

aa – homozygoty recesywne mające

włosy proste

75% szans na włosy falowane i 25% szans na włosy proste

3 : 1

Choroby jednogenowe

Choroby jednogenowe spowodowane są
uszkodzeniem genu, czyli jego

mutacją.

Tylko nieprawidłowe (zmutowane) geny
wywołują

chorobę jednogenową.

Jeśli gen ma prawidłową budowę to produkuje
prawidłowe białko (nie ma choroby).

Nie można więc powiedzieć, że gen wywołuje
chorobę jednogenową, tylko, że mutacje w tym
genie wywołują chorobę.

Mutacje w genach

Mutacje

Mutacje to zmiany w prawidłowej sekwencji w
DNA organizmu

Mutacje uszkadzają geny prowadząc do ich
nieprawidłowego działania i w efekcie do
choroby jednogenowej.

Mutacje spowodowane są następującymi
czynnikami:

błędami występującymi podczas replikacji DNA
(mutacje spontaniczne)

czynnikami chemicznymi i fizycznymi (mutacje
indukowane)

Mutacje mogą

występować w:

zygocie

komórkach

somatycznych

komórkach

rozrodczych

16

Mutacje

Komórki somatyczne

Komórki rozrodcze

Mutacje nie są

przekazywane potomstwu

Mutacje mogą być

przekazane potomstwu

Skutki mutacji

Utrata funkcji:

mutacja powoduje utratę funkcji białka lub
zmniejsza jego aktywność,

większość mutacji tego typu jest recesywna,
ale zdarzają się sytuację, w których mutacja ma
charakter dominujący.

Skutki mutacji

Nabycie funkcji:

mutacja nadaje białku nietypowa aktywność

mutacje tego typu występują znacznie rzadziej i

mają najczęściej charakter dominujący

Mutacje typu GOF (gain of function) czy LOF (loss of

function) w tym samym genie mogą mieć wpływ na

powstanie różnych chorób genetycznych.

Utrata funkcji

Type 1 zespół Waardenburga

Nabycie funkcji

Rozwój nowotworu u dzieci
rhabdomyosarcoma

Nowotwór złośliwy
występujący w
mięśniach kończyn lub
tułowia.

Gen PAX3

Rodzaje mutacji w genach

Delecje (utrata nukleotydów w genie)

Duplikacje (podwojenie ilości nukleotydów)

Insercje (wstawienie dodatkowych nukleotydów
w genie)

Substytucje (zamiana nukleotydów w genie),
zwane tez mutacjami punktowymi

Najczęstsze mutacje to substytucje!!!

Czynniki mutagenne

Czynniki fizyczne:

a) promieniowanie jonizujące

b) promieniowanie ultrafioletowe

c) wysoka temperatura

Czynniki chemiczne:

a) kwas azotowy

b) iperyt (gaz musztardowy)
c) barwniki akrydynowe

d) analogi zasad azotowych

e) nadtlenek wodoru

f) amoniak

g) benzopiren

h) kolchicyna

i) benzen
j) formaldehyd

k) Cr(VI)

l) 1-naftyloamina

m) azbest

n) tetrachlorek węgla

o) dimetylortęć

Czynniki biologiczne:

a) wirusy (opryszczki, różyczki)

b) pierwotniaki (Toxoplazma)
c) mykotoksyny - metabolity grzybów (pleśni) z rodzajów: Aspergillus, Penicillium,

Fusarium, Rhizoctonia, Claviceps i Stachybotrys

17

Dziedziczenie chorób
jednogenowych

Typy dziedziczenia jednogenowego

Autosomalne dominujące

Autosomalne recesywne

Sprzężone z płcią (z chromosomem X)
recesywne

Sprzężone z płcią (z chromosomem X)
dominujące

Chromosomy autosomalne –

dziedziczenie autosomalne

Chromosomy płci –

dziedziczenie sprzężone z płcią

Rodowody

Aby określić sposób dziedziczenia się
choroby jednogenowej potrzebna jest
analiza

rodowodu.

Zasady analizy rodowodów

Rodowód jest graficznym przedstawieniem

wywiadu rodzinnego, pozwalającym na

całościowy przegląd obciążenia rodziny

poszczególnymi chorobami i ich trybu

dziedziczenia

Czym jest rodowód?

18

Kiedy wykreślamy rodowód?

Rodowód wykreślamy w trakcie
pierwszej wizyty pacjenta w
Poradni Genetycznej.

Jakim pacjentom wykreślamy rodowód?

Wykreślenie i analiza rodowodu
dotyczy każdego rozpatrywanego
przypadku, niezależnie od
podejrzewanej etiologii choroby.

W jakim celu wykreślamy rodowód?

Rodowód jest podstawą ustalenia trybu
dziedziczenia

Umożliwia określenie ryzyka
genetycznego powtórzenia się choroby

Symbole
rodowodu

Ogólne zasady konstrukcji rodowodu (1)

Linie łączące ze sobą poszczególnych
członków rodziny powinny być proste i do
siebie prostopadłe (poza bliźniętami).

Wszystkie symbole oznaczające osoby
tworzące jedno pokolenie powinny
znajdować się na jednym poziomie.

Ogólne zasady konstrukcji rodowodu (2)

Osoby będące rodzeństwem powinny być
zaznaczone w rodowodzie w porządku
chronologicznym, tzn. od najstarszego po
stronie lewej do najmłodszego po stronie
prawej.

Pokolenia numerowane są cyframi rzymskimi
od najstarszego do najmłodszego, zaś
poszczególne osoby w pokoleniu – cyframi
arabskimi od lewej do prawej.

19

Dziedziczenie autosomalne
dominujące

Dziedziczenie autosomalne dominujące

Choroba ujawnia się już u heterozygot z jednym
patologicznym allelem (drugi allel z pary jest
prawidłowy) – nie ma nosicieli!!!

Nieprawidłowy allel znajduje się na

chromosomach

autosomalnych

Ryzyko zachorowania jest takie same dla obu

płci

Prawdopodobieństwo (ryzyko) przekazania choroby

prze osobę chorą (heterozygotę) potomstwu przy
każdej ciąży wynosi 50% (przy założeniu że ma
zdrowego partnera)

Choroba może być przekazywana z pokolenia na

pokolenie prze osoby chore – charakterystyczny
pionowy sposób dziedziczenia

Dziedziczenie autosomalne dominujące

Chorzy Zdrowi

1:1

Rodzice

Gamety

Potomstwo

Dziedziczenie autosomalne dominujące

Dziedziczenie autosomalne dominujące

Jeśli rodzice osoby chorej są zdrowi, jego choroba

nastąpiła wskutek nowej mutacji w komórce
rozrodczej któregoś z rodziców.

Nie ma wówczas podwyższonego ryzyka, że kolejne

dziecko tej pary będzie chore.

Dziedziczenie autosomalne dominujące

(zjawiska utrudniające określenie sposobu dziedziczenia)

Niepełna penetracja: u niektórych osób choroba nie
ujawnia się mimo obecności zmutowanego genu

Zmienna ekspresja: u osób, które mają ten sam
zmutowany gen obserwuje się różne nasilenie objawów
chorobowych, nawet wśród członków tej samej rodziny

Późne wystąpienie pierwszych objawów choroby

Mozaikowość gonadalna: mutacje występują tylko w
gonadach –

taka osoba jest zdrowa, ale ma

podwyższone ryzyko urodzenia dziecka chorego

20

Choroby dziedziczące się w sposób
autosomalny dominujący

Rodzinna hipercholesterolemia

Torbielowatość nerek u dorosłych

Pląsawica Huntingtona

Zespół Marfana

Achondroplazja

Neurofibromatoza

Brachydaktylia

Achondroplazja

Zespołem Ehlersa-Danlosa

21

NF1 – nerwiakowłókniakowatość typu I
(choroba Recklinghausena)

Dziedziczenie autosomalne
recesywne

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Choroba ujawnia się

u

homozygot

pod względem

patologicznego genu – oba allele jednej pary są zmutowane

Heterozygoty

z jednym nieprawidłowym genem są

zdrowymi nosicielami!!

Prawdopodobieństwo wystąpienia choroby recesywnej jest
takie samo dla obu płci.

Jeśli oboje rodzice są

zdrowymi heterozygotycznymi

nosicielami mają

25% ryzyka urodzenia dziecka chorego

(przy każdej ciąży).

Osoba chora (homozygota) przekazuje zmutowany gen
wszystkim swoim dzieciom, ale jeśli partner nie jest
nosicielem, potomstwo nie będzie chore.

W przypadku małżeństwa krewniaczego (partnerzy są
spokrewnieni, są

np. kuzynostwem) ryzyko urodzenia

dziecka z chorobą autosomalną recesywną wzrasta.

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Rodzice

Gamety

Potomstwo

Zdrowy Nosiciele Chory

1 : 2 : 1

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Dziedziczenie autosomalne recesywne

22

Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie

Mukowiscydoza

Fenyloketonuria

Rdzeniowy zanik mięśni

Głuchota wrodzona

Niedokrwistość
sierpowatokrwinkowa

Galaktozemia

Albinizm

Albinizm

Anemia sierpowata

Mukowiscydoza

Dziedziczenie recesywne sprzężone
z chromosomem X ( z płcią)

Dziedziczenie recesywne sprzężone z
chromosomem X

Ze względu na różnice w liczbie
chromosomów X między płciami,
mężczyźni

posiadający

jeden

chromosom X są dużo bardziej
narażeni na wystąpienie chorób
recesywnych sprzężonych z płcią
niż

kobiety posiadające dwa

chromosomy X.

XY XX

Dziedziczenie recesywne
sprzężone z chromosomem X

Chorują przede wszystkim mężczyźni, którzy otrzymują

zmutowany gen od zdrowych matek-nosicielek (heterozygot)

Kobiety są najczęściej nosicielkami!!

Choroba jest przekazywana z pokolenia na pokolenie przez
kobiety-nosicielki

Nie występuje dziedziczenie z ojca na syna

Wszyscy synowie chorego ojca są zdrowi

Wszystkie córki chorego ojca są nosicielkami nieprawidłowego

genu

Kobieta nosicielka ma 50% ryzyka przy każdej ciąży, że jej

córka będzie nosicielką i 50% ryzyka, że jej syn będzie chory

23

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X

Zdrowa Nosicielka Zdrowy Chory

Rodzice

Gamety

Potomstwo

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X

Hemofilia typu A

Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X

Daltonizm

Dystrofia mięśniowa Duchenne`a

Dystrofia mięśniowa Beckera

Hemofilia A i B

Rybia łuska

Niepełnosprawność intelektualna związana z
chromosomem X

Daltonizm

24

Dziedziczenie dominujące sprzężone
z chromosomem X ( z płcią)

Dziedziczenie dominujące
sprzężone z chromosomem X

Choroba ujawnia się już u heterozygot, czyli kiedy tylko jeden
allel z pary jest nieprawidłowy

Nie ma nosicieli!!

Chorują zarówno kobiety, jak i mężczyźni

U kobiet objawy choroby mogą

być

słabiej wyrażone

(nielosowa inaktywacja chromosomu X)

Nie ma dziedziczenie z ojca na syna (element różnicujący z
chorobą autosomalną dominującą)

Chora kobieta (heterozygota) ma 50% ryzyka że jej potomstwo
będzie chore (50% ryzyka dotyczy obu płci)

Chory ojciec będzie miał wszystkich synów zdrowych i
wszystkie córki chore

Często choroby letalne dla płci męskiej (poronienia samoistne
w rodowodzie)!!

Dziedziczenie dominujące
sprzężone z chromosomem X

Dziedziczenie dominujące
sprzężone z chromosomem X

( w przypadku chorób letalnych dla płci męskiej)

Krzywica oporna na witaminę D

Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X

Krzywica oporna na witaminę D

Zespół Retta

Zespół Aicardi

Wrodzone nietrzymanie barwnika
(incontinentia pigmenti)

25

Anhydrotyczna dysplazja ektodermalna

Choroby mitochondrialne

Choroby

uwarunkowane genetycznie

Aberracje chromosomowe

Choroby jednogenowe

Choroby wieloczynnikowe

Choroby mitochondrialne

Mitochondria występują prawie we
wszystkich komórkach również w
komórkach rozrodczych - komórce
jajowej i plemniku. Po zapłodnieniu
w zygocie pozostają jednak tylko
mitochondria pochodzące z komórki
jajowej, stąd wszystkie zmiany w
mitochondrialnym DNA u potomstwa
będą pochodzić od matki.

Choroby miotchondrialne

Choroby mitochondrialne spowodowane są mutacjami w genomie
mitochondrialnym.

Defekty objawiają się nieprawidłowym funkcjonowaniem i
anomaliami struktury mitochondriów.

Choroby miotchondrialne najbardziej dotykają te tkanki i narządy,
które mają duże zapotrzebowanie na energię (układ nerwowy i

mięśniowy), stąd wśród objawów często występują miopatie,
neuropatie, encefalopatie, ale także ataksje, udary, głuchota, utrata

wzroku, cukrzyca, a u noworodków zaburzenia wielonarządowe.

Dziedziczenie chorób mitochondrialnych jest odmienne niż w

chorobach jednogenowych, ponieważ odbywa się w linii żeńskiej

(przez matkę).

Przykładami chorób mitochondrialnych są: zespół Kearnsa-
Sayre’a, zespół szpikowo-trzustkowy Pearsona, zespół

dziedzicznej wzrokowej neuropatii Lebera (LHON), MERF, MELAS.

Dziedziczenie mitochondrialne

26

Dziedziczenie mitochondrialne

Choroby mitochondrialne są przekazywane wyłącznie w linii
ż

eńskiej – przez chorą matkę.

Chorują obie płcie –kobiety i mężczyźni

Jeśli matka jest chora, wszystkim dzieciom przekaże
nieprawidłowe geny (100% ryzyka)

Jeśli tylko ojciec jest chory wszystkie jego dzieci będą
zdrowe.

Objawy i stopień ciężkości choroby mogą się różnić między
rodzeństwem (heteroplazmia – homoplazmia)

Niektóre choroby miotchondrialne wynikają z mutacji w
genach jądrowych, które kodują białka strukturalne
mitochondriów

Dziedziczenie mitochondrialne

Chory ojciec

Chora matka

Dzieci zdrowe

Dzieci chore

Dziedziczenie mitochondrialne

Dziedziczenie mitochondrialne

Genotyp i Fenotyp

Zależność fenotyp - genotyp

Każda cecha, którą możemy zaobserwować i
która jest dziedziczna - kolor oczu, choroba
genetyczna np. mukowiscydoza to

fenotyp.

Zespół genów odpowiedzialnych za fenotyp
danego osobnika to jego

genotyp.

27

Dziękuję za uwagę....