GENETYKA, SEMINARIA - ROK VI

Kariotyp konstytucyjny - wrodzony zestaw chromosomów

Kariotyp nabyty - w aberracjach (np. powstających w przebiegu choroby neo)

Genotyp - cały materiał genetyczny organizmu

Fenotyp - determinowane materiałem genetycznym morfologia i czynność organizmu, jego czas przeżycia, zachowanie (← tzw. fenotyp behawioralny)

Wskazania do wykonania badania kariotypu konstytucyjnego postnatalnie:

1. wady rozwojowe

2. cechy dysmorficzne

3. opóźnienie rozwoju psychoruchowego

4. zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego

5. niskorosłość

6. niepłodność pierwotna

7. nawracające poronienia samoistne (wskazaniem do badania są min. 2)

8. obumarcie ciąży

9. puste jajo płodowe, ciąża zaśniadowa

10. aberracje strukturalne chromosomów u dziecka (→ badanie rodziców kierunku nosicielstwa)

11. śmierć dziecka o cechach jak w pkt. 1-4, jeśli wcześniej nie miało one wykonanego badania

12. podejrzenie u dziecka choroby AR np. zespołu łamliwości chromosomów (nie zespołu łamliwego ch. X - to inna jednostka), xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectasia, anemia Fanconiego, zespół Blooma, Nijmegen Breakage Syndrom

Nijmegen Breakage Syndrom:

• liczne złamania chromosomów wykazywane w teście z mitomycyną C (← zwiększa ryzyko złamania)

• najczęściej uszkodzone są chromosomy pary 7 i 14:

• inwersja na chromosomie 7

• translokacja (7,14)

• najczęstsze miejsce złamania - na chromosomie 14 - 14q11 - w tym miejscu znajdują się geny dla receptorów limfocytów T → zwiększone ryzyka rozwoju neo układu limfatycznego; ryzyko to rośnie wraz z każdym rokiem życia dziecka - tak więc dziecko od momentu rozpoznania musi się znaleźć pod ścisłą kontrolą poradni onkologicznej / hematologicznej

• mutacja odpowiedzialna za tę aberrację dotyczy genu NBS1 i jest dziedziczona AR

• objawy dysmorficzne mogą nie być wyraźne; dość często dzieci mają „ptasi profil”; konieczne jest zbadania rodzeństwa, czy także nie jest chore

• opóźnienie rozwoju może być widoczne od początku, może narastać w czasie, albo rozwój może być prawidłowy

• uważa się, że w Polsce jest to zespół bardzo częsty - 1:10 000 urodzeń

Badanie cytogenetyczne - badanie kariotypu:

- jest to badanie ogólne

- nie trzeba tutaj podejrzewać konkretnego zespołu - badanie to daje odpowiedź na pytanie czy są jakieś aberracje chromosomowe

- powinno być wykonane także wtedy, gdy rozpoznanie tylko na podstawie cech klinicznych (np. dysmorficznych) wydaje się być pewne - uważa się, że tylko 40% rozpoznań klinicznych (i to dokonywanych przez wysoce doświadczonych dysmorfologów) to rozpoznania słuszne

- każde kliniczne rozpoznanie zespołu Downa nie zwalnia z wykonania badania cytogenetycznego, ponieważ:

• rozpoznanie kliniczne może być fałszywie dodatnie

• zespół Downa ma różne podłoża genetyczne, które wpływają na rokowanie, co do wystąpienia zespołu u kolejnych dzieci

Badanie molekularne:

• w odróżnieniu od cytogenetycznego, musi być ściśle ukierunkowane

• daje odpowiedź na pytanie czy występuje dana konkretna choroba

• istnieje 1 wyjątek, związany z możliwością wykonania wielokierunkowego badania molekularnego - mikromacieże DNA (np. w kierunku 30 najczęściej występujących chorób)

Aberracje zrównoważone:

• wzajemna wymiana materiału genetycznego bez jego ubytku czy naddatku

• dla nosiciela takiej aberracji nie ma żadnych tego konsekwencji, może ona u niego nigdy nie zostać wykryta; zaburzenia pojawiają się dopiero u potomstwa

• w gametogenezie chromosomy z translokacjami układają się w nieprawidłowe twory tzw. krzyże - figura taka może różnie się podzielić, od czego zależeć będą konsekwencje:

• segregacja naprzemienna

• segregacja przyległa (typ. 1, typ. 2)

• w zależności od typu segregacji dzieci mogą być zdrowe (o kariotypie prawidłowym lub kariotypie zrównoważonym, kiedy dziecko jest jedynie nosicielem aberracji) - tak jest w segregacji naprzemiennej lub dzieci będą chore, lub nawet powstaną zygoty letalne (obumarcie w pierwszych tyg. ciąży), jak to ma miejsce przy niezrównoważeniu materiału genetycznego w przypadku segregacji przyległej

• w przypadku stwierdzenia wzajemnej translokacji zrównoważonej, zgłasza się to do Polskiej Kolekcji Translokacji Zrównoważonych Wzajmnie; tam zostaje obliczone ryzyko urodzenia dziecka z wadą (obliczenia na podstawie literatury, zbieranych wyników badań, doświadczeń itp.); ryzyko urodzenia dziecka z wadą rozumie się tu jako urodzenie takiego dziecka i zdolność przeżycia przez nie min. kilka m-cy

• mężczyzna nosiciel aberracji zrównoważonej - możliwa u niego niepłodność

Zespół Downa:

1. klasyczna trisomia:

• 47,XX,+21; 47,XY,+21

• mozaika: 47,XX,+21 [...%], 46,XX,+21 [...%];

47,XY,+21 [...%], 46,XY [...%]

• karityp konstytucyjna bada się w limfocytach T (a więc bada się jedną linię komórkową); należy pamiętać, że mozaika w limfocytach może mieć inny skład procentowy niż mozaika w innych liniach komórkowych

• ryzyko populacyjne: 1:700 - 1:1000

• ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa rośnie wraz z wiekiem matki:

• > 35 rż = 1:50

• ok. 45 rż = 1:25

• dlatego każda ciężarna w wieku 35 lat i starsza ma prawo do badań prenatalnych

• ryzyko dla młodej kobiety która już urodziła jedno dziecko z zespołem Downa jest gwałtownie większe - 1:50

• u tej kobiety lub ojca dziecka może istnieć dysfunkcja wrzeciona kariokinetycznego stąd ryzyko powtórnego wystąpienia trisomii jest większe niż populacyjne

• inną możliwością jest to, że kobieta ta lub jej partner sami posiadają jakiś mały % nieprawidłowego kariotypu

• kobieta z zespołem Downa - ryzyko urodzenia przez nią dziecko z zespołem Downa wynosi 50%

• mężczyzna z zespołem Downa - jest bezpłodny

• ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa przez zdrową parę jest istotnie zwiększone w przypadku, gdy u któregoś z rodziców występuje tzw. mozaika gonadalna - kariotyp limfocytów i wszystkich linii kom. somatycznych jest prawidłowy, natomiast w komórkach gamet - nieprawidłowy (pojęcie mozaiki gonadalnej może się też odnosić do mutacji genowych, nie tylko chromosomowych)

• jeżeli w rodzinie urodziło się dziecko z klasyczną trisomią to ryzyko urodzenia takiego dziecka dla innych członków rodziny jest równe populacyjnemu (nie jest zwiększone)

• trisomia translokacyjna:

• najczęściej powstaje de novo jako aberracja strukturalna

• w 20% przyp. - jest dziedziczona po rodzicach - nosicielach:

• najczęstsze jest nosicielstwo translokacji t(14,21) tzw. robertsonowskiej

• w przypadku, gdy któryś z rodziców jest nosicielem ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa nie zależy już od wieku rodzica

• gdy nosicielką jest ♀ - ryzyko wynosi 10-15%, gdy ♂ - 5-10%

• rodzic nie ma żadnych szans urodzenia zdrowego dziecka gdy jest nosicielem translokacji t(21,21) (jedyny taki przypadek w genetyce)

• ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa dla pozostałych członków rodziny jest zwiększone

Problemy kliniczne w zespole Downa:

• ↑ częstości neo układu krwiotwórczego - gł. ostrej białaczki szpikowej - AML M₇ (megakarioblastyczna) - białaczka ta jest rzadka u dorosłych i wyjątkowo rzadka u dzieci, natomiast u dzieci z zespołem Downa ryzyko jej wystąpienia jest 400x większe (← dodatkowa kopia onkogenu, który znajduje się na chromosomie 21); typowo jest bardzo ciężka do leczenia, natomiast u dzieci z zespołem Downa leczy się bardzo dobrze (inna podatność na cytostatyki; zmiany w przemianach folianów)

• czasem od urodzenia u dzieci z zespołem Downa obserwuje się przemijające zaburzenia mieloproliferacyjne

• istnieje mniejsza podtaność na neo narządowe (← dodatkowa kopia genów supresorowych)

• wady serca

• przyspieszone starzenie się (← niesprawny układ naprawczy DNA, przyspieszone skracanie się telomerów, mniejsza zaprogramowana ilość podziałów komórkowych)

• wady układu pokarmowego (zwężenia / zarośnięcia odźwiernika i innych części dróg pokarmowych)

• nadciśnienie

• cukrzyca

• zwiększona podatność na zakażenia

• niedoczynność tarczycy

• zaburzenia wzroku, słuchu

zalecane konsultacje:

• kardiologiczna

• onkologiczna

• neurologiczna

• rehabilitacyjna

• logopeda

• okulistyczna

• laryngologiczna

leczenie:

• u każdego dziecka z zespołem Downa - suplementacja mikroelementów (najczęściej niedobory Zn) np. preparat Mulitsal

• niedorozwój umysłowy pierwotny - dziecko powinno mieć cały czas zapewnioną odpowiednią stymulację psychiczną - kontakt z rówieśnikami, nauka w miarę możliwości, koła zainteresowań (np. integracyjne teatrzyki itp.) - zapobiega to pogłębieniu się niedorozwoju umysłowego (pojawieniu się niedorozwoju jakby wtórnego z zaniedbania dziecka)

PIĘTNOWANIE GENOMOWE (= IMPRINTING GENOMOWY):

- Zjawisko fizjologiczne występujące u wszystkich wyższych Eucaryota. Polega na przytłumianiu ekspresji genów poprzez metylację (przyłączanie grup metylowych do DNA). Zachodzi w gemetogenezie (b. wczesny etap rozwoju zarodkowego).

- Geny które są napiętnowane u mężczyzny są aktywne u kobiety i odwrotnie.

- W zakresie 1 gatunku wszystkie organizmy mają tak samo napiętnowane komórki somatyczne.

- Skutki imprintingu ujawniają się w następnym pokoleniu.

- Uważa się, że proces ten wykształcił się jako:

• ochrona przed partenogenezą

• jako ochrona przed być może szkodliwym występowaniem pewnych alleli w dwóch aktywnych kopiach

- W obrębie chromosomów które są piętnowane znajduje się miejsce tzw. centrum imprintingu, w którym powstaje sygnał do piętnowania zgodnego z płcią (np. pod wpływem hormonów)

Mutacje centrum imprintingu → zmiana wzorca piętnowania.

DISOMIA UNIPARENTALNA:

Pochodzenie obu chromosomów z pary od jednego rodzica.

1. HETRODISOMIA:

• dwa różne chromosomy homologiczne (← nondysjunkcja w mejozie):




Trisomiczna zygota

Mechanizm wyrównywania trisomii

(utrata jednego chromosomu)

2. IZODISOMIA (=HOMODISOMIA)

• dwa te same chromosomy (← mechanizm postzygotyczny)




monosomiczna zygota

mechanizm wyrównania monosomii

(duplikacja chromosomu)

- Disiomia uniparentalna powoduje, że dziedziczenie staje się niemendlowskie.

- Uważa się, że zjawisko uniparentalnej disomii może zachodzić dość często i być przyczyną obunmierania płodów.

- Disomia może dotyczyć tylko fragmentu chromosomu

REGION KRYTYCZNY DANEGO ZESPOŁU - najmniejszy fragment chromosomu, który jeśli jest uszkodzony lub jest w nadmiarze powoduje wystąpienie objawów tego zespołu.

Zespół Pradera - Willego i Zespół Angelmana:

Zespół Angelmana

Zespół Pradera-Willego

Delecja na chromosomie 15 pochodzenia matczynego (70% przyp.) Disomia uniparentalna ojcowska (kilka %) Mutacja centrum imprintingu i zmiana piętnowania na wzór ojcowski (kilka %) Mutacja dziedziczona AD genu ligazy ubikwityny UBE 3A (20% przyp.) Nie opracowano charakterystycznych fenotypów w zależności od podłoża genetycznego (zbyt mała częstość występowania zaburzeń innych niż delecja) Badania: FISH Badanie mutacji UBE 3A Analiza metylacji

Delecja na chromosomie 15 pochodzenia ojcowskiego (70% przyp.) Disomia uniparentalna matczyna (20-30%) Mutacja centrum imprintingu i zmiana piętnowania na wzór matczyny (kilka %) Fenotyp zależy od podłoża genetycznego - opisano te specyficzne fenotypy Badania: badanie metylacji locus SNRPN (piętnowane przez matkę); metylacja „+” → obecny tylko aktywny materiał matczyny, brak aktywnego materiału ojcowskiego → delecja, uniparentalna disomia, zab. imprintingu sonda molekularna dla regionu krytycznego (FISH); brak sygnału na jednym z chromosomów pary 15 → delecja badanie imprintingu

Ligaza ubikwityny → ubikwityna przyłącza się do białek i działa jako znacznik dla białek, które muszą być zlikwidowane - jest to jeden z podstawowych mechanizmów warunkujących prawidłowy rozwój mózgu; w chromosomie ojcowskim gen UBE 3A jest nieaktywny.

W przypadku disomii uniparentalnej matczynej aktywne są dwie kopie genu UBE 3A.

FENOTYPY W ZESPOLE PRADERA-WILLEGO:

W Polsce 1:10 000

- Prawdopodbnie w zespole tym istnieje zaburzenie ośrodka głodu i sytości.

- Fenotypy 1 i 2 - niezależne od mechanizmu dziedziczenia, 3 - w uniparentalnej disomii matczynej

FENOTYP 1:

• ograniczone ruchy płodu

• dystrofia wewnątrzmaciczna

• hipotonia noworodkowa

• trudności w spożywaniu pokarmu

• zmniejszenie ruchliwości

• słaby odruch ssania

• słaby krzyk, płacz

• mała aktywność

• mało ulewania

• gęsta ślina, często zbierająca się w kącikach ust

na tym etapie zespół rzadko jest rozpoznawany i rzadko dziecko jest już objęte odpowiednią opieką

FENOTYP 2: pojawia się ok. 2 rż:

• hiperfagia → otyłość

• niedorozwój umysłowy (IQ ok. 60)

• małe dłonie i stopy

• niski wzrost

• wąski wymiar międzyskroniowy

• migdałowate szpary powiekowe

• hipogonadyzm, wnętrostwo

• charakterystyczny fenoty behawioralny (stereotypowe czynności, zamiłowanie do wody)

konieczne jest wprowadzenie diety

FENOTYP 3. występuje we czesnym okresie dorosłym:

• zaburzenia psychiczne - choroba afektywna jedno- i dwubiegunowa ( ← podwójna kopia genu UBE 3A, którego ekspresja zachodzi w chromosomach matczynych, a nie zachodzi w ojcowskich)

chory wymaga stałej opieki psychiatrycznej

FENOTYP ZESPOŁU ANGELMANA:

• ruchy ataktyczne

• niekontrolowane napady śmiechu („Happy Puppet Syndrom“) nieadekwatne do sytuacji

• częste zmiany nastroju, ale łatwe powracanie do nastroju pogodnego

• bez wyraźnych dysmorfii

• poziom umysłowy jest niższy niż w zesp. Pradera-Willego; bardzo niewielu z chorych potrafi mówić

Zespół kociego płaczu:

- Delecja na krótkim ramieniu chromosomu 5.

- Wyróżnia się 2 postacie:

1. postać lekka - delecja dystalnej części krótkiego ramienia:

• jedynym objawem jest koci płacz, z czasem i ta cecha zanika

• postać ciężka - utrata całego krótkiego ramienia:

• koci płacz

• niedorozwój umysłowy

• dysmorfia twarzy -twarz szczupła, hiperteloryzm, duże nisko osadzone uszy

• bardzo opóźniony rozwój mowy lub jego całkowity brak

Zespół ten może występowac rodzinnie, jeżeli wystąpi translokacja zrównoważona pomiędzy krótkim ramieniem chr. 5 a innym chromosomem lub gdy rodzicem jest osoba z postacią lekką choroby (w postaci ciężkiej istnieją zaburzenia reprodukcji i znaczny niedorozwój umysłowy - osoby takie nie mają dzieci)

CHOROBY MONOGENOWE:

Achondroplazja:

• AD ze 100% penetracją

• mutacja genu FGFR 3 (gen receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów); w genie mogą zachodzić różne mutacje:

• jedna z silniejszych → achondroplazja

• słabsza mutacja → hipochondroplazja

• klinika:

• zahamowanie wzrostu kości na długość i zniekształcenia kości

• wystające guzy czołowe i łuki brwiowe

• zapadnięta nasada nosa

• pogłębiona lordoza odc. L i inne skrzywienia kręgosłupa → zwężenia kanału kręgowego → objawy ucisku rdzenia

• rozwój umysłowy prawidłowy

• leczenie:

• możliwe w przyp. hipochondroplazji:

^ GH (w achondroplazji może nasilać zniekształcenia kości)

^ Chirurgiczne wydłużanie kończyn (bezcelowe w achondroplazji, bo kości i tak będą ulegały zniekształceniom)

• istnieje możliwość mozaiki gonadalnej - dlatego jeżeli dwoje zdrowych rodziców ma już jedno dziecko z achondroplazją należy wykonać badanie prenatalne, bo w takim przypadku urodzenie kolejnego chorego dziecka jest bardzo prawdopodobne (i takie postępowanie obowiązuje we wszystkich chorobach monogenowych)

• ryzyko kolejnej mutacji de novo jest bardzo niskie

Choroba Recklinghausena:

• AD ze 100% lub prawie 100% penetracją

• W Polsce nie ma dotychczas możliwości badań genetycznych - rozpoznanie jest kliniczne

• Mutacja genu NF 1 - gen o charakterze genu supresorowego; ekspresja genu jest bardzo różna, zależna od miejsca mutacji → objawy kliniczne bardzo różne

• Klinika:

• plamy cafe au lait

• piegi pach

• newiakowłókniaki

• hamartoma OUN

• glejaki nn. czaszkowych

• kilkadziesiąt % ryzyka rozwoju neo złośliwego

Dlaczego nie ma badań? Gen NF 1 jest bardzo dużym genem i nie istnieją w nim m-ca w których najczęściej dochodzi do mutacji, może ona być wszędzie; badanie wymagałoby sekwencjonowania genu, a to wiązałoby się z bardzo dużymi kosztami i bardzo długim czasem badania.

Inne choroby monogenowe:

• fenyloketonuria

• mukowiscydoza

• albinizm

• niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

• choroba Wilsona

• hemochromatoza

• zespół Ehlersa-Danlosa

• ataxia teleangictasia

• zespół Marfana

• choroba Duchenne'a

Zespół łamliwego chromosomu X:

• w przypadku niedorozwoju umysłowego u mężczyzn konieczne jest badanie cytogenetyczne; kolejnym badaniem jest ukierunkowane badanie w kierunku kruchego chr. X

• klinika:

• u dziecka bardzo opóźniony rozwój mowy lub mowa nie rozwija się wcale

• zachowania autystyczne, agresywne, autoagresywne

• w okresie dojrzewania pojawia się dyzmorfia - podłużna twarz, długie uszy, nos itp.

• rozpoznanie genetyczne: nie na podstawie badania cytogentycznego, lecz diagnostyczne jest badanie mutacji genu FMR 1

Choroba Huntingtona:

• AD

• u podłoża choroby leży ekspansja trójnukleotydu CAG

• 1: 10 000 w Europie (Ameryka, Azja - znacznie rzadziej)

• 1872 r - po raz pierwszy opisana przez Huntingtona

• 1986 r - testy predykcyjne przy pomocy analizy sprzężeń RFLP

• penetracja 90-95% - w przyp. typowego obrazu z początkiem choroby ok. 30-40 rż

• TESTY GENETYCZNE:

1. diagnostyczne: wykonywane u osoby chorej

2. predykcyjne:

• wykonywane u osób zdrowych w celu ustalenia prawdopodobieństwa rozwoju choroby (np. u członków rodzin osób chorych na pląsawicę Huntingtona)

• wykonuje się je tylko u osób pełnoletnich (osoby muszą same zadecydować czy chcą mieć wykonane badania i poznać ryzyko czy nie)

• 1993 r - identyfikacja genu IT 15 oraz charakterystycznej mutacji tego genu (znajduje się on na krótkim ramieniu chromosomu 4 i jego produktem jest białko huntingtonina)

• mutacja jest tzw. mutacją dynamiczną - ma miejsce ekspansja trójnukleaotydu CAG:

• 9 - 27 powtórzeń = norma

• 27 - 35 powtórzeń - premutacja; nie jest patogenna, ale jest związana ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia objawów w pokoleniu następnym

• 36 - 39 - mutacja o obniżonej penetracji (tylko zwiększa ryzyko zachorowania lub choroba pojawia się, ale w starszym wieku i ma łagodniejszy przebieg)

• 40 powtórzeń i więcej - patogenna mutacja związana z wystąpieniem choroby Huntingtona

• Warianty kliniczne:

1) 40 - 50 powtórzeń - postać klasyczna (90% przyp.) z początkiem choroby w 30-40 rż

2) > 50 powtórzeń - postać młodzieńcza (10% przyp. z czego 2% dotyczy dzieci):

• ujawnia się już przed 20 rż

• przebieg szybki, agresywny

• zwykle związana z dziedziczeniem od chorego ojca (antycypacja)

3) < 40 powtórzeń - postać starcza:

• pojawia się po 50 rż

• powolna progresja

• Klinika

• pierwsze objawy to objawy psychiczne, a nie neurologiczne; nie zawsze są bardzo wyraźne:

• zaburzenia nastroju

• zapominanie

• czasami agresja

• nieumiejętność planowania, osądu, oceny sytuacji

• po kilku latach:

• pojawiają się ruchy pląsawicze

• zaburzenia mowy

• zaburzenia okulomotoryczne

• ostatnie faza choroby: otępienie - charakterystyczna jest bardzo spowolniała reakcja

• czas trwania - 15-20 lat; w przypadku młodszego wieku zachorowania - 10 lat; przyczyną śmierci są powikłania związana z ostatecznym unieruchomieniem (zap. płuc, zaburzenia sercowo-krążeniowe itp.); inne przyczyny śmierci - uduszenie się; samobójstwa są bardzo rzadkie

• zjawisko antycypacji:

• z każdym pokoleniem choroba będzie występować wcześniej i będzie miała cięższy przebieg

• bardziej zauważalna u dzieci, które odziedziczyły chorobę po ojcu

• Poradnictwo genetyczne:

• TESTY PREDYKCYJNE:

• na pierwszą rozmowę przychodzi osoba, które chce mieć wykonane testy, najlepiej z kimś bliskim; podczas pierwszego spotkania informuje się ogólnie o chorobie, o jej przebiegu, ryzyku zachorowania itp., pyta się o przebieg choroby w rodzinie i uświadamia się co oznaczać będzie wynik „jest mutacja”

• dopiero na kolejnej wizycie przeprowadza się właściwe badanie (na tę wizytę zainteresowany zgłasza się sam, w wybranym przez siebie czasie od pierwszej wizyty, lekarz nie narzuca żadnego terminu; pacjent musi mieć czas na przemyślenie sobie swojej sytuacji)

• przy odbiorze wyniku testów należy przekazać pacjentowi informacje o możliwościach wsparcia, pomocy, opieki, o istnieniu możliwości przebadania innych osób; od tego momentu lekarz może sugerować terminy kolejnych wizyt

• jeżeli testy okażą się dodatnie i potwierdzą istnienie mutacji - pacjenta należy skierować do neurologa i odtąd taka konsultacja co 6-12 m-cy

• nie można wykonać badania u dziecka, na prośbę rodziców; osoba poddawana testom predykcyjnym sama o nich decyduje

• BADANIE PRENATALNE - istnieje możliwość takiego badania.

WSKAZANIA DO BADAŃ GENETYCZNYCH W GINEKOLOGII I POŁOŻNICTWIE:

• zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego

• niepłodność pierwotna

• ciąża ryzyka genetycznego

• poronienia samoistne

• rodzenie dzieci z wadami

Pierwotny brak miesiączki i zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego:

• najczęstsza przyczyna - zespół Turnera

1. Zespół Turnera:

• pierwszym objawem (przemijającym) jest poduszkowaty obrzęk grzbietów dłoni i stóp (wyraz zaburzeń w układzie limfatycznym)

• później podstawowym objawem jest niedobór wzrostu

• rozpoznanie powinno być postawione max. do 10 rż (zespół Turnera jest objęty leczeniem GH - tylko w tym okresie to leczenie jest skuteczne)

• hormony - hipogonadyzm hipergonadotropowy:

• znacznie obniżony poziom estrogenów

• podwyższony poziom gonadotropin

• podłoże gentyczne:

• 45,X0

• mozaika 45,X0; 46,XY

• mozaika 45,X0; 46,XX

• i (Xq)

• del (Xp)

• r (X)

• t (X, autosom)

• występowanie w kariotypie składowej 46,XY stanowi zagrożenie życia - chore wymagają szybkiej interwencji chirurgicznej, ponieważ mogą posiadać tkankę jąder w obrębie jamy brzusznej, zagrażającą rozwojem neo (gonadoblastoma, dysgerminoma); dlatego zawsze obok badania rutynowego kariotypu powinno się wykonywać badanie poszukujące chr. Y lub gen SRY

• w okresie dojrzewania podaje się hormony płciowe - umożliwiają rozwój II i III-rzędowych cech płciowych i pojawienie się cyklu miesiączkowego; a na przyszłość zapobiegają chorobom ogólnym wynikającym z braku estrogenów

• kobiety te mogą mieć dzieci

3. Zespół superkobiety:

• genetyka:

• 47, XXX

• 48, XXXX

• 49, XXXXX

• im więcej chr. X tym więcej zaburzeń

• mogą być zaburzenia rozwoju II-rzędowych cech płciowych

• możliwe trudności z zajściem w ciążę, poronienia

4. Zespoły nadnerczowo-płciowe:

• przemiana hormonów w kierunku androgenów → obojnactwo, wirylizacja

5. Kobiety o kariotypie 46,XY:

• = zespół niewrażliwości na androgeny = zespół feminizujących jąder

• gentyka:

• del SRY → brak różnicowania się jądra

• dup DSS (=DAX 1) → hamuje gen SRY → brak różnicowania się jądra

• mutacja genu SOX 9 → odwrócenie płci

• kariotyp męski → rozwijają się jądra → hormony jąder nie mają wpływu na tkanki obwodowe → fenotyp żeński:

• kobiety atrakcyjne, wysokie

• najczęściej brak macicy, ślepo zakończona pochwa

• brak jajników, obecne jądra w jamie brzusznej

• do lekarza zgłaszają się z powodu braku miesiączki

• natychmiast po rozpoznaniu konieczne jest operacyjne usunięcie tkanki jąder (neo!!!)

• dalsze leczenie:

• estrogeny z gestagenami (próba wywołania cyklu miesiączkowego; najczęściej nieudana - bo zwykle nie ma nawet fragmentu endometrium)

• poradnictwo genetyczne - informacje w miarę możliwości niepełne (nie mówić że są mężczyznami)

• badanie rodziny - badanie sióstr (jeśli matka ma mutację na chr. X)

Niepłodność pierwotna:

U kobiet:

• zespół Turnera

• kariotyp 46,XY

• nosicielstwo aberracji zrównoważonej (nie tyle daje niepłodność co bardzo wczesne, czasem nie zauważana przez pacjentkę poronienia)

U mężczyzn:

1. Zespół Klinefeltera:

• 10 % zgłasza się dopiero z powodu bezpłodności, gdyż nie mają żadnych innych zaburzeń

• „poronny” zespół Klinefeltera:

• zygota XXY → utrata X we wczesnej linii komórkowej; w niektórych tylko liniach kom. pozostaje kariotyp z. Klinefeltera

• translokacja (Y, X / autosom)

2. kariotyp 46,XX

3. nosicielstwo translokacji zrónoważonej - u mężczyzn może być przyczyną niepłodności (przemijającej lub trwałej)

4. mukowiscydoza:

• czasem niepłodność może być jedynym objawem mukowiscydozy u mężczyzn

• mężczyzna nosiciel genu ΔF 508 ryzyko dla dziecka istnieje wtedy, gdy partnerka jest także nosicielką tej mutacji (dziecko - homozygota) lub innej silnej mutacji genu CFTR

5. mutacje genu SRY:

• takie, które nie wyłączają tego regionu całkowicie

• del. lub inne mutacje genu AZF w chr. Y odpowedzialnego za spermatogenezę

Zapłodnienie in vitro:

• konieczne jest min. badanie cytogenetyczne!

• Badanie po poczęciu dziecka met. in vitro - zawsze cytogenetyczne badanie prenatalne

• ew. możliwe jest badanie wczesnego zarodka jeszcze w war. in vitro (= badanie preimplantacyjne): np. ukierunkowane badanie FISH, mikro PCR (gdy rodzice są nosicielami mut. genowej); ew. badanie w kierunku kilku najczęstszym aberracjom

• w komórce jajowej - można badać ciałko kierunkowe ( ma ten sam materiał genetyczny, co kom. jajowa - możliwe jest badanie bez uszkodzenia komórki jajowej) = badanie prekoncepcyjne

Bezwzględne wskazania do badań prenatalnych:

• wiek ciężarnej > / = 35 lat, wiek ojca > / = 70 lat

• urodzenie dziecka:

• z chorobą monogenową (ryzyko powtórzenia 25-50%)

• z aberracją chromosomową (2-100%)

• z wadą poligenową (kilka %)

• po zapłodnieniu in vitro

• nosicielstwo u któregoś z rodziców aberracji zrównowazonej, genu choroby AR (ryzyko powtórzenia 5-100%) lub sprzężonej z chr. X (ryzyko powtórzenia 25%)

• choroba genetyczna u któregoś z rodziców:

• monogenowa (ryzyko dla dziecka - 50%)

• aberracja chromosomowa (50%)

• poligenowa (kilka%)

• poronienia nawykowe (ponieważ najczęstszą przyczyną są aberracje chromosomowe u płodu)

Biopsja kosmówki:

• ryzyko poronienia

• ryzyko uszkodzenia płodu

• ryzyko pobrania kosmków matczynych zamiast płodowych

- z tego względu wykonuje się praktycznie tylko w przyp. chorób monogenowych o bardzo dużym ryzyku

- w przypadku aberracji chromosomowych - amniopunkcja (najczęściej w 14-16 Hbd, nawet do 18 Hbd)

- po 20 Hbd - kordocenteza (jeśli wcześniej były inne badania inwazyjne nieprawidłowe też się ją wykonuje); jest też zabiegiem leczniczym

- w przypadku chorób poligenowych - USG prenatalne; także gdy kobieta ciężarna po 35 rż zgłasza chęć badania prenatalnego po 20 Hbd

Badanie biochemiczne: TEST POTRÓJNY:

• β-HCG + AFP + nieskoniugowany estriol

• daje wgląd w stan płodu, np.:

• AFP - ↑ w wadach cewy nerwowej, w rozszczepach powłok brzucha; ↓ w z. Downa

• ocena płodu w odniesieniu do USG, do wieku ciężarnej

• daje odpowiedź czy jest wskazanie do badania inwazyjnego

Poronienia samoistne:

• u ok. 60% poronionych płodów - aberracje chr., głównie powstające de novo

• ciąże obumarłe, puste jaja płodowe - 70% przyp. to aberracje chr.

• przyczyny genetyczne:

• nosicielstwo aberracji zrównoważonych u rodziców (5-10% par z poronieniami)

• aberracje liczbowe (np. 48,XXXX u matki)

• przyczyny niegenetyczne:

• ginekologiczne

• zaburzenia hormonalne (hormony płciowe, tarczycy)

• choroby odzwierzęce (T. gondii)

• CMV, Chlamydia trachomatis

• p/ciała przeciwko komórkom płodu (a/kardiolipinowe)

• wykrycie zaburzeń genetycznych nie wyklucza współistnienia niegenetycznych

Rodzenie dzieci z wadami:

• 6,5% - aberracje chr.; w większości przyp. nie udaje się ustalić przyczyny

• każdy noworodek z cechami dysmorfii - badanie cytogenetyczne

• badanie cytogenetyczne rodziców ZAWSZE, gdy:

• noworodek z dysmorfią umiera przed wykonaniem u niego badania cytogenetycznego

• gdy u noworodka stwierdzi się niezrównoważoną aberrację strukturalną (możliwość nosicielstwa u rodziców)

6

---