SEMINARIUM POPOŁUDNIOWE 02- Choroby uwarunkowane abberacjami chromosomowymi. Noworodek z podejrzeniem wady - strategia postępowania.

Chromosomopatie - penetracja wynosi 100%

Ekspresja nie będzie stała

Mała wada- wada kosmetyczna, nie powodująca choroby

Przy 2 małych wadach ryzyko wystąpienia 1 dużej wady wynosi 25% , 3 małe wady- 90%.

Chromosomy akrocentryczne (ramię q, centromer,ramię p zredukowane):

1. chromosomy- 13, 14, 15

2. chromosom 21, 22

ramię p nie ma genów (dlatego pacjenci z delecją ramienia p mogą żyć i połączenie chromosomów 21 -45,XX i(21) powoduje, że pacjent jest zdrowy). najmniejszy chromosom-21

Przyczyny powstawania malformacji:

1. aberracje chromosomowe - 60%

2. choroby jednogenowe - 7,5%

3. teratogeny - 1,5%

4. choroby matki - 3%

5. wrodzone infekcje - 2%

6. dziedziczenie wieloczynnikowe - 20% (cukrzyca II, ch. Wieńcowa, nadciśnienie,rak piersi)

7. nieznane - 60%

Lekarze najczęściej kierujący do poradni genetycznej:

ginekolog/położnik

pediatra

neurolog

endokrynolog

Wskazania do analizy chromosomowej :

1. cechy dysmorfologiczne sugerujące zespół abberacji chromosomowych

2. wielowadzie

3. badania rodzaju abberacji strukturalnej

4. niepłodność pierwotna

5. powtarzanie się poronienia

6. upośledzenie umysłowe o niewyjaśnionej etiologii

7. niskorosłość o niewyjaśnionej etiologii

Częstość występowania abberacji chromosomowych :

1. 10% plemników i 25% dojrzałych oocytów

2. ok. 50% poronień samoistnych

3. 5% poronień martwych

4. ok. 0,6 - 1 % żywo urodzonych dzieci

Abberacje chromosomowe zrównoważone: ilość mat genetycznego niezmieniona, tylko zmienione jego miejsce- w komórce ta sama ilość materiału tylko na innym chromosomie. (taki pacjent będzie zdrowy ale jego potomstwo chore bo dostanie np. albo 80% materiału albo 120%)

Abberacje chromosomowe jako przyczyna poronień samoistnych :

1. 18%- 45, X (zesp. Turnera)

2. 25%- inne trisomie

3. 17%- triploidia (np. 69 XXX)

4. 15% - trisomia 16

5. 9%- trisomia 13, 18, 21

6. 7%- inne abberacje

7. 6% - tetraploidie

8. 1% - XXX, XXY, XYY

Ogólne cechy chromosomopatii :

1. skutki niezrównoważeń kariotypu są zwykle b. Poważne

2. towarzysza kliniczne wady fenotypowe :

• opóźnienie wzrostu w okresie pre/ postnatalnym

• upośledzenie umysłowe

• cechy dystrofii

• liczne wady rozwojowe narządów wewnętrznych

zwykle nieprawidłowe chromosomy nie powodują wad patognomicznych

Najczęstsza chromosomopatia wśród żywych i martwych urodzeń - Zespół Turnera

Translokacja robertsonowska - zrównoważona - kariotypy z abberacjami strukturalnymi bez pozyskania lub utraty zasadniczego materiału genetycznego. Np.: 45, XY t( 14; 21)

14, t ( 14; 21) - letalna

14, 21 (zdrowe)

21, t( 14; 21) (zesp. Downa)

Ryzyko wystąpienia niezrównoważonego kariotypy u żywego urodzonego potomstwa nosicieli strukturalnych abberacji chromosomowych

a) translokacja robertsonowska der (14,21)

- 10 % (kobieta)

- 2% (mężczyzna)

b) izochromosom i(21q) - 100%

Zespół Downa - trisomia chromosomu 21 - 47,XY,+ 21

• Częstość występowania: 1:650 żywo urodzonych noworodków. 85% pacjentów dożywa 1 r.ż., 80% - 10 r.ż., a ponad 50% - 50 r.ż. Najczęstszą przyczyną zgonu w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym są: wada serca, infekcje układu oddechowego, wada przewodu pokarmowego i nowotwory, natomiast u dorosłych -schorzenia OUN.

• Prawie wszyscy chorzy powyżej 40 r.ż wykazują cechy demencji, a obraz zmian w mózgu jest taki sam jak w chorobie Alzheimera. Od pojawienia się demencji do zgonu upływają średnio 3 lata.

• Do stałych cech występujących w tym zespole należy hipotonia w okresie noworodkowym i niemowlęcym oraz upośledzenie umysłowe. Im cięższa hipotonia w okresie niemowlęcym, tym większe opóźnienie w rozwoju psychomotorycznym w okresie późniejszym. Hipotonia powoduje trudności z karmieniem, zachłystowe zap .płuc. Zdolność uczenia pozostaje zwykle na poziomie 6-8-latków. Po urodzeniu niedobór wzrostu jest zwykle niewielki, natomiast wzrost ostateczny to 140-160 cm. U dzieci starszych istnieje także skłonność do otyłości.

• Podtypy genetyczne :

1. 92% trisomia 21 47,XX+21

2. 3-4 % translokacje

46,XX t( 14; 21) ( 10q; 10q) też t (13; 21) , t( 15; 21), t( 21; 22)

3. 2-4% mozaicyzm 46,XX/ 47,XX+21 ( słabsza ekspresja cech )

4. < 1% izochrom i ( 21q) - 45,XX i ( 21) - rodzice ; 46,XX i ( 21)

• Najczęstsze wady występujące w tym zespole to:

wada serca (~40% pacjentów)- pacjenci nie umierają z powodu wady serca, ale z powikłań wynikających z tej wady

duodenal atresia (2-15%) zarośnięcie XII-nicy, double bubble

niedosłuch (50-75%)

wady wzroku (zez, zaćma, wada refrakcji, oczopląs) (60%)

niedoczynność tarczycy - 1/3 chorych ma przeciwciała przeciwtarczycowe, a 4% ma podwyższone wartości TSH

• Ponadto istnieje zwiększone ryzyko takich chorób jak:

choroba Hirschsprunga (2%)

ostra białaczka - 2% dzieci chorujących na ostrą białaczkę ma zespół Downa

Czy pacjenci z Zespołem Downa mogą mieć dzieci?

- mężyczźni - bezpłodni

- kobiety - obniżona płodność (musi być zdrowy partner)

Zespół Pataua - trisomia chromosomu 13- 47,XX,+13

• Częstość występowania: 1:8000 żywo urodzonych noworodków.

• Najczęściej występuje prosta trisomia chromosomu 13. Ryzyko zachorowania dla rodzeństwa: w przypadku nosicielstwa translokacji t(13;14) lub t(13;15) u jednego z rodziców wynosi około 2%.

• Chromosomopatia ta powoduje bardzo poważne zaburzenia funkcji mózgu oraz wady narządów jamy brzusznej. Najczęściej prowadzi to do śmierci we wczesnym niemowlęctwie.

• Ok. 50% kończy się żywym urodzeniem,

• 90% ginie przed 10 r.ż.

Zazwyczaj występuje bardzo niska waga urodzeniowa.

• Dużego stopnia wady oczu są cechą charakterystyczną, która wskazuje na obecność wad ośrodkowego układu nerwowego. Wady OUN i oczu :

• Obserwuje się następujące wady oczu:

1. anophtalmia

2. microphtalmia

3. rozszczep tęczówki lub siatkówki

4. dysplazja siatkówki

Najbardziej charakterystyczną wadą mózgu jest holoprosencephalia (niedokonany podział przodomózgowia). Przodomózgowie jest nie w pełni rozwinięte, brak jest nerwu węchowego, opuszki i corpus callosum. W ciężkich postaciach tej wady płaty czołowe mogą być połączone i mają wtedy wspólną komorę.

• Wygląd twarzy i czaszki jest najczęściej odzwierciedleniem stopnia malformacji mózgu.

Cechy dysmorficzne twarzy to:

• Małogłowie i trójkątnogłowie (przedwczesne zarośnięcie szwu czołowego)

• rozszczep wargi i podniebienia (u 2/3 dzieci)

• Hypoteloryzm- wąsko rozstawione oczy

• Małe, zdeformowane, nisko osadzone uszy

• Charakterystyczne zmiany na skórze głowy okolicy potylicznej

• Naczyniaki włośniczkowe na czole

Inne dysmorfie i wady:

• Polidaktylia pozaosiowa

• Przykurcze zgięciowe palców

• Nakładanie się I i V palca dłoni na palce II i III

• Wady paznokci: wąskie i nadmiernie wypukłe

• Wady serca (ponad 80% przypadków): otwory w przegrodach międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy

• Wady nerek (ponad 80% przypadków): torbielowatość i jednostronna agenezja nerki

• Wady przewodu pokarmowego - nieprawidłowa rotacja i uchyłek Meckela

• Wady narządów płciowych - wnętrostwo, dwurożna macica

• Obecność przetrwałych hemoglobin płodowych: HbF (podwyższony poziom u 100% niemowląt), Bart, Gower2




Zespół Edwardsa - trisomia chromosomu 18 (47,XX,+18 )

Częstość występowania: 1:6600 żywo urodzonych noworodków

Ryzyko zachorowania dla rodzeństwa: najprawdopodobniej niższe niż 1%. Rokowanie: 99% dzieci z tym zespołem umiera do 10 rż (30% - do1 miesiąca, 50% do 2 miesiąca, 70% do 3 miesiąca, 90% do 1 roku) 2/3 ciąż kończy się żywym urodzeniem

Najbardziej charakterystyczne cechy:

• Niska waga urodzeniowa

• Upośledzenie rozwoju psychomotorycznego (100%)

• Trudności w ssaniu (>95%)

• Wrodzone wady serca (wada przegrody m/komorowej, przetrwały przewód (>95%)

Cechy dysmorficzne twarzy:

• Mała, okrągła twarz

• Charakterystyczny, wydatny czubek nosa

• hiperteloryzm

• Uszy fauna ze szpiczastymi końcami, nisko osadzone

• Wąskie podniebienie

• Małe usta

• Długa czaszka, wystająca potylica

• Nisko osadzone uszy, głuchota

• Micrognathia

Ponadto występują:

• Krótka szyja, cutis laxa

• Wnętrostwo

• Mała, wąska miednica

• Ograniczenie odwodzenia w stawach biodrowych

• Nakładanie się palców

• Hipoplazja paznokci

• Krótki mostek, wąska klatka piersiowa

• Wady nerek pod postacią nerki podkowiastej i wodonercza

• Łyżwiaste stopy z wystającą kością piętową

• Porażenie spastyczne


Mikrodelecje

Wykrywanie niektórych interstycjalnych delecji znajduje się na granicy rozdzielczości mikroskopu świetlnego. Zmiany te nazywamy mikrodelecjami. Niekiedy można je wykryć za pomocą techniki uzyskiwania dużej rozdzielczości obrazu prążkowego chromosomów. Pozwala ona na wyróżnienie około 1 000 prążków w haploidalnym zestawie chromosomów (technika HRT). Do wykrywania mikrodelecji stosuje się obecnie metodę hybrydyzacji in situ z fluorescencyjną detekcją sondy (FISH). Mogą tu być także stosowane techniki biologii molekularnej.

Obszary ulegajace utracie w zespole mikrodelecji chromosomowej :

1. zespół Wolfa- Hirscholma- 4p16.3

2. chi- du- chat - 5 p15.2-3

3. zespół Willamsa - 7q11.23

4. WAGR- 11p13

5. retinoblastoma- 13q14

6. zespół Angelmana - 15q 11mat

7. zespół Pradera- Willego - 15q 11pat

8. zespół Smitha- Magenisa - 17 p11.2

9. zespół Mullera- Diekera - 17 p13.3

10. zespół DiGeorga - 22q11




Zespół Wolfa-Hirschhorna

Przyczyna: mikrodelecja krótkich ramion chromosomu 4p16.3 (sprzężona z locus choroby Huntingtona.

Cechy charakterystyczne:

• Ciężkie upośledzenie rozwojowe

• Upośledzenie umysłowe

• Mikrocefalia

• Twarz o wyglądzie greckiego hełmu

• Defekty zamykania się struktur ciała:

• Coloboma iridis (rozszczep tęczówki)

• Rozszczepy wargi i podniebienia

• Wady przegród serca

• Hiperteloryzm- szeroko osadzone oczy

• Wydatna gładzizna

• Krótka rynienka podnosowa

• Usta „karpiowate”

• Gładzizna czoła


Cri du chat :

• charakterystyczny płacz (koci - wada krtani)

• niektórzy dożywaja pełnoletności

• 1/50000 urodzeń

• mikrocephalia

• upośledzenie psychomotoryczne

• del 5 p 15.2-3

• twarz księżycowata

• hiperteloryzm

• szeroka nasada nosa

• zmarszczka nakątna

• zez

• micrognatia

• wady OUN :

1. rozlana atrofia kory mózgowej

2. poszerzenie układu komorowego

3. wodogłowie

4. atrofia móżdżku

• wady oczu : atrofia n. II, zaćma

• wady krtani ( nieprawidłowo zróżnicowanie struktur krtani )

• wady serca

• wady nerek

• wady układu kostnego

• upośledzenie umysłowe < IQ 30

• hypotonia

Zespół Williamsa :

• twarz hypotoniczna

• duże usta, grube wargi

• długa rynienka podnosowa

• niebieskie „gwiaździste tęczówki”

• powikłania kardiologiczne :

1. nadzastawkowe zwężenia aorty

2. wzrost zawału serca

3. nadciśnienie

4. zwężenia tt. Płucnych

• zaburzenia zachowania :

1. umiarkowane upośledzenie umysłowe

2. zaburzenia koordynacji wzroku

3. zaburzenia koncentracji

4. dobra pamięć słuchowa

5. zdolności muzyczne

6. „socjalne” zachowanie

7. gadatliwość


Zespół Angelmana (Happy puppet = marionette joyeuse = pantin hilare)

Przyczyna: delecja regionu 15q11-q13 chromosomu pochodzenia matczynego

Disomia jednorodzicielska ojcowska - w rzadkich przypadkach

Gen ulegający mutacji: UBE3A

W zespole tym występują:

• Ciężkie upośledzenie psychoruchowe

• Brak mowy

• Hipotonia mięśniowa

Charakterystyczne cechy zachowania:

• Napady niepohamowanego śmiechu

• Skłonność do wysuwania języka

• Okresowo występujące charakterystyczne ruchy rąk polegające na poruszaniu w górę i w dół zgiętymi w łokciach ramionami

• Ataksja, chód na szerokiej podstawie

Cechy wyglądu twarzy:

• Mikro i brachycefalia

• Duża żuchwa, otwarte usta z językiem na wierzchu

• Macrostomia

• Prognatyzm

• Szeroko rozstawione zęby




Zespół Pradera-Williego

Przyczyna: delecja regionu 15q11.2-q12 chromosomu pochodzenia ojcowskiego

disomia jednorodzicielska matczyna

Częstość występowania: 1: 25 000

Większość przypadków tego zespołu jest sporadyczna.

Ryzyko ponownego zachorowania dla rodzeństwa wynosi 1,6%.

Charakterystyczne cechy kliniczne w okresie perinatalnym i niemowlęcym:

• opóźnione pojawienie się i obniżona aktywność ruchów płodu

• niska waga urodzeniowa

• obniżone napięcie mięśniowe

• trudności w karmieniu spowodowane osłabionym odruchem ssania i połykania

• acromicria - małe dłonie i stopy

Charakterystyka twarzy:

• Mała średnica międzyskroniowa

• Oczy w kształcie migdałów

• Mongoidalne ustawienie szpar powiekowych

• Obniżona mimika spowodowana hipotonią

Po okresie niemowlęcym pojawia się niekontrolowany apetyt prowadzący do otyłości, próchnicy, cukrzycy typu II, miażdżycy i nadciśnienia. Zwraca uwagę niski wzrost przy znacznej otyłości oraz hipogonadyzm i opóźnione pokwitanie. Hipogonadyzm wynika z niskiego poziomu gonadotropin. Świąd skóry powodujący drapanie i przeczosy. Przyczyną zgonu jest najczęściej choroba niedokrwienna serca i powikłania cukrzycy (25-30 rż).


Zespół Smitha- Magenisa :

• samookaleczanie

• upośledzenie psychoruchowe

• wzrost aktywności ruchowej

• prognatyzm

• duże usta

• szeroka nasada nosa, szerokie czoło

• płaska środkowa cześć twarzy

• małogłowie

• chrypiący głos




Zespół Millera-Diekera (lissencephalia)

Przyczyna: delecja kilku genów w locus 17p13.3

Delecja lub mutacja genu LIS1 powoduje izolowaną sekwencję lissencefalii.

Konsekwencją delecji genów położonych dystalnie od genu LIS1 są cechy dysmorficzne twarzy oraz inne nieprawidłowości.

Najbardziej charakterystyczną cechą zespołu jest małogłowie oraz obecność cieńszej niż prawidłowa kory mózgowej złożonej z czterech zamiast sześciu warstw.

Lissencephalia oznacza gładki mózg, pozbawiony bruzd i zakrętów.

Cechy:

• Mikrocefalia

• Mała żuchwa

• Dziwaczny wygląd twarzy

• Zaburzenia rozwoju

• Opóźniony rozwój motoryczny

• Wady narządów wewnętrznych: serca, nerek, przewodu pokarmowego, polidaktylia

• Ciężkie upośledzenie umysłowe oraz brak mowy

• Diplegia spastyczna, chód spastyczny, porażenie spastyczne, zaburzenia czucia




CATCH 22 (Mikrodelecja 22q11.2 ,najczęstszy zesp. Mikrodelecji)

• zespół twarzowo-sercowo-podniebienny - VCSF

• zespół Shprintzena

• zespół DiGeorge'a

• zespół pnia i stożka tętniczego.

• Wszystkie wymienione zespoły uwarunkowane są delecją 22q11 i najprawdopodobniej są wariantami tej samej choroby. Delecja 22q11 występuje z częstością 1 na 2 000 w populacji ogólnej i charakteryzuje się znaczną zmiennością objawów u poszczególnych pacjentów (wybitnie zmienna ekspresja). Opublikowano listę 185 objawów występujących z różną częstością w tym zespole.

• W wyniku zaburzeń rozwojowych komórek III i IV łuku skrzelowego obserwuje się m.in. aplazję grasicy, hipoplazję przytarczyc z hipokalcemią, niedobory immunologiczne, nieprawidłowości w zakresie budowy i czynności uszu, nosa, gardła i narządu wzroku.

• Innym często występującym objawem w tym zespole są zaburzenia budowy lub funkcji podniebienia. Może wystąpić podśluzówkowy lub otwarty rozszczep podniebienia, a u 5% chorych patologia ta manifestuje się rozszczepem języczka. Niewydolność podniebienno-gardłowa manifestuje się ulewaniem pokarmu przez nos (dziecko zdrowe najczęściej ulewa przez usta) oraz częstymi zapaleniami ucha środkowego. U starszych dzieci patologia podniebienia objawia się zaburzeniami rozwoju mowy.

• Ponadto występują nieprawidłowości neurologiczne, wady serca i wielkich naczyń, nerek, układu moczowo-płciowego, pokarmowego, kostnego, trudności w uczeniu się i zaburzenia psychiczne. Wada serca występuje z częstością około 75% i zwykle jest to wada dotycząca podziału stożka i pnia naczyniowego Niektóre wady, takie jak rozszczepienie łuku aorty, pień tętniczy wspólny, tetralogia Fallota aż w 30% przypadków uwarunkowane są del 22q11.

Del22(q11) jest jedną z częstszych przyczyn sekwencji Pierre'a-Robina.

• Kolejną charakterystyczną cechą jest typowy fenotyp twarzy. Twarz zwykle jest podłużna, nos długi (także u niemowląt), czubek nosa spłaszczony, a kąciki wewnętrzne oczu przesunięte na zewnątrz.

• U 12% rodziców dzieci z del 22q11 stwierdza się zmianę genetyczną taką samą jak u dziecka. Zdecydowana większość tych rodziców nie manifestuje żadnych objawów klinicznych zespołu (zróżnicowana ekspresywność). Ryzyko powtórzenia zespołu u kolejnego dziecka wynosi w tych przypadkach 50%.




Triploidia - 69, XXX

1% wszystkich zapłodnień u człowieka jest triploidalna. Triploidia występuje w 15% płodów z obecnością aberracji chromosomowych (poronienia pod koniec I trymestru i martwe urodzenia w 2 i 3 trymestrze)

Częstość występowania: 1:10 000 noworodków.

Patogeneza:

Dispermia - zapłodnienie haploidalnej komórki jajowej przez dwa plemniki - 60%

Digynia - zapłodnienie diploidalnej komórki jajowej przez haploidalny plemnik

Diandria - zapłodnienie haploidalnej komórki jajowej diploidalny plemnik

• Częstość występowania triploidii jest wyższa w przypadkach ciąż powstałych krótko po zaprzestaniu przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych

• Rokowanie: śmierć w okresie noworodkowym. Dłuższe przeżycie zdarza się wyjątkowo. Niektóre przypadki mozaiki 2n/3n wykazywały przeżycie kilku dekad.

Główne cechy diagnostyczne:

• ciężkie upośledzenie rozwoju wewnątrzmacicznego, niska waga urodzeniowa (średnio 1800 g)

• duży rozmiar łożyska, zaśniad gronisty

• obrzęk płodu

• względnie duża czaszka z niepełnym kostnieniem sklepienia czaszki

• mała twarz z małożuchwiem i retrognatią

• rozszczepy wargi i podniebienia

Dodatkowe cechy kliniczne:

• zawsze występują wady ośrodkowego układu nerwowego pod postacią:

• wodogłowie

• holoprosencephalia

• hipoplazja kory mózgowej i móżdżku

• wady kończyn

• syndaktylia palców rąk i stóp

• bruzda poprzeczna dłoni

• krótkie paluchy

• stopy łyżwiaste

• wady oczu różnorodne: anophtalmia, microphtalmia, rozszczepy tęczówki, zaćma

• wady narządów wewnętrznych:

• nieprawidłowy podział płuc na płaty

• wady serca (wady przegród, hipoplazja tętnicy płucnej)

• hipoplazja tarczycy i grasicy

• przepuklina przeponowa

• dysplazja trzustki

• wady jelit

• 
  dysplazja nerek z obecnością torbieli korowych oraz malformacje dróg moczowych - prowadzą do małowodzia, przepukliny oponowej, przepukliny pępkowej oraz innych wad ściany brzucha

Tetraploidia

Częstość występowania: bardzo rzadka

Cechy:

• Niska waga urodzeniowa

• Obniżona żywotność

• Mikrocephalia

• Wydatne, wąskie czoło

• Dziobiasty nos

• Mcrophtalmia/ anophtalmia

• Krótkie szpary powiekowe

• Hiperteloryzm

• Nisko osadzone uszy z dysplastyczną chrząstką

• Micrognathia

• Wady kończyn

• Arachnodaktylia

• Niejednoznaczne narządy płciowe

• Wnętrostwo

• Wrodzone wady serca

• Hipoplazja lub aplazja dróg węchowych

• Hipoplazja lub aplazja dróg wzrokowych

• Microgyria

• Niedorozwój szyszynki

• Bezmózgowie

• Przepuklina oponowo-rdzeniowa

Triploidia, tetraploidia - najczęstsza przyczyna poronień

Seminarium: Zaburzenia różnicowania płci

Rozwój narządów płciowych

Rozwój gonady i różnicowanie płci w okresie embrionalnym i płodowym przebiega w następujących etapach: rozwój listwy płciowej - gonada pierwotna - gonada zróżnicowana - aktywność hormonalna zróżnicowanej gonady - rozwój drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych. Do 6 tygodnia życia płodowego - brak różnic morfologicznych pomiędzy zarodkiem męskim i żeńskim. Różnicowanie się gonad zachodzi na przełomie 6 i 7 tygodnia.

• Część rdzenna listwy płciowej - jądro

• Część korowa listwy płciowej - jajnik

Komórki podporowe jądra - komórki Sertolego produkują MIF - czynnik hamujący rozwój kanałów Müllera, gen zlokalizowany 19p13.2-13.3

Komórki gruczołu śródmiąższowego jądra - komórki Leydiga - produkują testosteron (podejmują aktywność hormonalną od 8 tygodnia).

Przewody Wolffa - zawiązek nasieniowodów, ulegają degradacji w przypadku niedoboru testosteronu (do 10 tygodnia). Między 8 a 14 tyg. ciąży wykształca się u płodów męskich cewka moczowa prącie i moszna. Migracja jąder przez kanały pachwinowe do moszny następuje w ciągu dwóch ostatnich miesięcy ciąży.

Chromosomy X i Y odgrywają zasadniczą rolę w determinacji i różnicowaniu się płci, chociaż nie wszystkie zaburzenia dotyczące tych chromosomów manifestują się nieprawidłowościami płciowymi. Przykładem są dość często występujące zespoły trisomi chromosomów płciowych - mężczyźni 47,XYY (1:800 żywo urodzonych chłopców) oraz kobiety 47,XXX (ok. 1:800 żywo urodzonych dziewczynek) przebiegające bez wyraźnych cech fenotypowych, które pozwoliłyby odróżnić te osoby w populacji.

I . Zapłodnienie - powstanie płci chromosomowej

II. Etap różnicowania gonady pierwotnej w kierunku

1. jądra - od 6 tyg. Życia płodowego

2. jajnika- od 6 tyg. Życia płodowego

III. Etap różnicowania wewnętrznego i zewnętrznego narządów płciowych :

1. AMH- hormon antymillerowski ( kom. Sertoliego)- inwolucja przewodów Millera-jajowodów,macicy, górnej cz. pochwy

2. Testosteron- kom. Leydiga- różnicowanie wew. Narządów płciowych męskich

3. DHT- dihydrotestosteron ( pochodzi z konwersji testosteronu - 5 α reduktaza - różnicowanie zew. Narządów płciowych męskich

4. Płeć żeńska- pod wpływem hormonów matki ( konstytutywnie )




Pierwotne kom. Rozrodcze nabłonek jamy ciała kom. Śródnercza


Niezróżnicowana gonada pierwotna

SRY




Jądro







Spermatogonia kom. Leydiga kom. Sertoliego


Nasienie testosteron AMH



zanik przewodów Mullera



Przewód Wolfa DHT

pęcherzyki nasienne, Najądrze, nasieniowód moszna, prącie

Chromosom Y- lokalizacja genu SRY - w pobliżu regionu pseudoautosomalnego ( są to obszary homologiczne, w ich obrębie może dojść do crossing - over), na krótkim ramieniu, na jego dystalnych częściach




Hipogonadyzm i dysgenezja gonad

Dysgenezja gonad- niedostateczny, nieprawidłowy rozwój gonad, zatrzymany na róznych szczeblach stadium embrionalnego (może prowadzić do hipogonadyzmu) nieprawidlowa budowa morfologiczna

Hipogonadyzm - spadek czynności wydzielniczej i/ lub rozrodcza nie zawsze wynikająca z dysgenetycznej budowy gonady. Nieprawidłowa funkcja

Hipogonadyzm jest to zaburzenie polegające na nieprawidłowej lub niedostatecznej endokrynnej lub gametotwórczej funkcji gonad. Jest to pojęcie wskazujące na niedoczynność gonady bez określania jej budowy. Dysgenezja gonad jest to natomiast określenie wskazujące na nieprawidłową budowę gonady wynikającą z jej spaczonego różnicowania w okresie prenatalnym. Gonada dysgenetyczna zawsze będzie klinicznie manifestowała się hipogonadyzmem. natomiast hipogonadyzm nie musi wynikać z dysgenezji gonad gdyż istnieje szereg innych mechanizmów, które będą powodowały niedostateczną czynność gonad. Dysgenezję gonad obserwujemy w następujących zespołach:

• Hermafrodytyzm prawdziwy

• Zespół Klinefeltera

• Zespół Turnera

• Czysta dysgenezja gonad

• Mieszana dysgenezja gonad




Podział hipogonadyzmu:



MĘSKI hipogonadyzm

Pierwotny wtórny

hipergonadotropowy hipogonadotropowy

(jądrowy)

wzrost FSH, LH niedobór FSH, LH

Przyczyny :

Chromosomopatie :

zespół Klinefeltera zespół Pradera - Willego (15q)

abberacja strukturalna karłowatość przysadkowa

zespół Kallmana ( KAL 1- chromosom X)

anorchia hipogonadyzm

nabyta atrofia jąder anosmia

czynniki środowiskowe ( świnka, wnętrostwo)

czynnki jatrogenne (chemio-,radioterapia)

mut DAX 1 - rodzaj pośredni, uszkodzenie dotyczy gonady,

nadnerczy, przysadki mózgowej, podwzgórza




Zespół Klinefeltera- 47,XXY

Częstość występowania: 1:400 do 1:1000 żywo urodzonych chłopców.

Zasadnicze cechy kliniczne to azoospermia i zależna od niej niepłodność.

Niedostateczne wydzielanie testosteronu jest przyczyną nadmiernego wydzielania gonadotropin. Większość cech stwierdzanych w ZK wynika z hipogonadyzmu.

Gonada dysgenetyczna, jądro niezdolne do produkcji testosteronu, plemników

Większośc cech fizycznych (fenotyp) wynika z hipogonadyzmu a nie z abberacji chromosomowych

Objawy wynikające z dysgenezji gonad:

• Ginekomastia (60% przypadków)

• Nieprawidłowa budowa ciała, długie kończyny dolne, duży wzrost

• Opóźnione dojrzewania płciowego

• Część pacjentów ma wysoki głos

• Owłosienie twarzy skąpe

• Niekiedy występuje żeński typ owłosienia łonowego

• Ginekomastia

• Średni wzrost nieco wyższy niż w porównywalnej populacji (opóźnienie dojrzewania kośćca)

• Może występować mikropenis, spodziectwo, wnętrostwo

Cechy nie wynikające z dysgenezji gonad :

• Zaburzenia neurologiczne, niekiedy nieco obniżony IQ

• Zaburzenia osobowości pod postacią osłabionej motywacji i zdolności do adaptacji, agresywnej reakcji na sytuacje stresowe

• Zmiany dermatoglifów - listewki skórne

• Otyłość w okolicy bioder

Zmiany w obrębie jądra (gonada dysgenetyczna):

• zmniejszona średnica kanalików nasiennych

• hialinizacja i włóknienie w obrębie kanalików

• w części kanalików widoczne tylko komórki Sertolego

• w nielicznych kanalikach nabłonek plemnikotwórczy o zaburzonej warstwowości - brak spermatogenezy

Jądra są małe, początkowo miękkie, potem twarde. Z większą częstością występuje wnętrostwo. Wszyscy chorzy z niemozaikowym zespołem Klinefeltera są bezpłodni.

Z moczem wzrost wydalania FSH

Cz

ęściej niż u zdrowych występuje osteoporoza - leczenie - podawanie testosteronu (budulec dla kości)

Leczenie:

W okresie II pokwitania (15-16 rż) można rozpocząć stymulujące leczenie męskimi hormonami płciowymi. Dawki hormonów powinny być na tyle małe aby nie spowodować przedwczesnego uwapnienia chrząstek przynasadowych i zahamowania wzrostu. Po zakończeniu wzrostu pacjenta można rozpocząć leczenie substytucyjne.




Mężczyźni XX

Oraz kliniczny podobny do zespołu Klinefeltera

Średnia wzrostu niższa i wynosi 168 cm

Proporcje ciała prawidłowe, raczej bezpłodność we wszystkich przypadkach

Nieprawidłowości intelektualno - zachowania należą do rzadkości

Histopatologia jądra podobna do zespołu Klinefeltera - dysgenetyczne gonady;

Dwie postacie choroby:

• Podobna do zespołu Klinefeltera

• Kliniczne cechy hermafrodytyzmu prawdziwego

Większość przypadków SRY(+)

Etiologia - translokacja terminalnego regionu Yp wraz z SRY na X

W przypadkach SRY(-) mutacja czynnika TDX




Zespół dodatkowego chromosomu Y :

• wysoki wzrost, często wyżsi niż zdrowi mężczyźni

• 1/1000 w ogólnej populacji

• badamy szpik, krew, skórę

- są to mężczyźni płodni




Zespół Kallmana :

• zaburzona migracja komórek z OUN - uszkodzenie :

• anosmia

• niedostateczna funkcja przysadki w kierunku hormonów tropowych (niedostateczna stymulacja jądra hormonami tropowymi) powodująca hipogonadyzm




Rola genu DAX 1 w różnicowaniu gonady męskiej :

• gen DAX 1 zlokalizowany na chromosomie X ulega ekspresji w : korze nadnerczy , gonadach, podwzgórzu, przysadce

• mutacja DAX1 powoduje : wrodzona hipoplazję nadnerczy, niedobór GnRH, LH, FSH, dysgenezja gonad niezależna od FSH, LH ( efekt obecności mutacji w gonadach)





Hipogonadyzm żeński :




Pierwotny wtórny

Jajnikowy

Hipergonadotropowy hipogonadotropowy

Wzrost FSH, LH spadek FSH, LH

Przyczyny :

Chromosomopatie:

Zespół Turnera zespół Pradera- Willego

Inne abberacje karłowatość przysadkowa

Pierwotne choroby jajnika zespół Kallmana

Czysta/ mieszana dysgenezja gonad

Mut DAX 1 ( X )




zespół Turnera (ZT)

Częstość występowania: 1:2500 do 1:10 000 żywo urodzonych dziewcząt.

Co 10 spontaniczne poronienie charakteryzuje się kariotypem 45,X. Większość przypadków ZT to aneuploidie (aberracje liczbowe), aberracje strukturalne przebiegające z utratą materiału genetycznego długich lub krótkich ramion chromosomu X występują rzadziej. Najczęściej opisywanym kariotypem jest 45,X. Stanowi on 50-60% przypadków. Stosunkowo często występują kariotypy mozaikowe: 45,X/46,XX oraz 45,X/46X,i(Xq) (po około13%)- ryzyko neo germinalych. W 2-3% wykrywane są mozaiki 45,X/46,XY. Każda aberracja chromosomowa przebiegająca z utratą materiału genetycznego zawartego w chromosomie X może przebiegać klinicznie pod postacią ZT.

Objawy występujące w zespole Turnera możemy podzielić na dwie grupy: zależne bezpośrednio od aberracji chromosomowej oraz zależne od dysgenezji gonad.

Abberacje strukturalne :

46,X,i(X)(q10)

46,X,de(Xq)

46,X,del(Xp) -płodne

46,X,v(X)

46,X,der(X)t(X;X)

Objawy zależne bezpośrednio od aberracji chromosomowej:

1. niski wzrost przy krępej budowie ciała. Średni wzrost dorosłej chorej wynosi 143 cm i jest o około 20 cm niższy od średniego wzrostu zdrowej kobiety z danej populacji. Zaburzenia wzrastania występują od okresu płodowego - dziewczynki chore na ZT mają wagę urodzeniową o około 500g niższą i długość o 3cm mniejszą w porównaniu ze zdrowymi noworodkami.

2. wady układu kostnego:

• skrócenie IV kości śródręcza i śródstopia

• koślawość łokci

• szpotawość kolan

• występowanie tzw. wyrostka (sopla) Kosowicza przy nasadzie bliższej kości piszczelowej

• wady kości nadgarstka

• puklerzowata klatka piersiowa

3. wady układu krążenia lub serca

• koarktacja aorty - najczęstsza wada

• ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej i/lub międzykomorowej

4. wady układu moczowego

• nerka podwójna, podkowiasta

• nerka wędrująca

• wady moczowodów (refluks, infekcje)

5. obrzęki stóp i dłoni (w okresie noworodkowym)

6. choroby tarczycy (najczęściej niedoczynność)

7. zaburzenia wchłaniania w okresie niemowlęcym

Wady występujące z mniejszą częstością:

• płetwistość i skrócenie szyi

• antymongoloidalne ustawienie szpar powiekowych

• nisko osadzone małżowiny uszne

• zmarszczki nakątne

• zez

• zaburzenia widzenia barw

• liczne znamiona barwnikowe na skórze

Objawy wynikające z dysgenezji gonad i niepodjęcia przez gonady funkcji hormonalnych (cechy hipogonadyzmu):

1. Szczątkowy rozwój gonad, występują pod postacią włóknistych pasm w więzadle szerokim.

2. Pierwotny brak miesiączki. W około 10% przypadków może dojść do pierwszego krwawienia. Jest to jednak zwykle jedyna miesiączka u chorej nie leczonej hormonalnie.

3. Brak rozwoju gruczołów piersiowych

4. Brak lub słaby rozwój owłosienia łonowego i pachowego

5. Hipoplazja i niedorozwój wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych

Leczenie - podawanie hormunu wzrostu w wysokich dawkach, w wyższych niż w leczeniu niedoczynności przysadki mózgowej; podawanie hormonów płciowych - celem uzyskania trzeciorzędowych cech płciowych


Czysta dysgenezja gonad (zespół Swyera)

Kariotyp 46,XX lub 46,XY(jedna z przyczyn - mutacja genu SRY).

Występuje fenotyp żeński. Wzrost w tym zespole jest prawidłowy (obecna pochwa, macica, jajowody). Zwykle nie ma też innych cech zespołu Turnera bezpośrednio wynikających z aberracji chromosomowej. Występują natomiast cechy wynikające z dysgenezji gonad: brak rozwoju piersi i menarche w okresie pokwitania, pierwotny hipergonadotropowy brak miesiączki (hipogonadyzm hipergonadotropowy). Gonady składają się z niezróżnicowanych pasm. W przypadkach, w których obecna jest linia z chromosomem Y istnieje wysokie (25-30%) ryzyko transformacji nowotworowej gonady (gonadoblastoma, dysgerminoma). Mogą wystąpić cechy wirylizacji - powiększenie łechtaczki, hirsutyzm. Profilaktycznie usuwa się gonady




Zespół dodatkowego chromosomu X :

• 47,XXX

• wczesna menopauza, późna I miesiączka

• choroby psychiczne

• zwykle przypadkowo wykrywalne

• rzadko




Mieszana dysgenezja gonad

Najczęściej wykrywa się kariotyp mozaikowy z udziałem linii 45,X i 46,XY. Obserwuje się różnego stopnia obojnacze narządy płciowe. Niekiedy po jednej stronie dysgenetyczne jądro, a po drugiej dysgenetyczne jajniki lub ovotestis.




Obojnactwo (hermafrodytyzm)

Obojnactwo prawdziwe charakteryzuje się obecnością struktur zarówno jajników jak i jąder u tej samej osoby i występuje niezmiernie rzadko. Obojnactwo rzekome (pseudohermafrodytyzm) cechuje rozwój narządów płciowych odmiennych niż wynikający z kariotypu.

Hermafrodytyzm





Prawdziwy rzekomy (pseudohermafrodytyzm)



U 1 osoby gonada m i ż

Męski 46,XY żeński 46,XX

Fenotyp żeński fenotyp męski

Zespół niewrazliwości na androgeny wrodzony przerost kory nadnerczy

Klasyfikacja obojnactwa:

1. Obojnactwo rzekome żeńskie (46,XX) - maskulinizacja zatoki moczowo - płciowej i zewnętrznych narządów płciowych w czasie życia płodowego. Struktury pochodzące z przewodów Mϋllera są obecne. Przyczyny:

• androgenami pochodzenia płodowego - np. przerostem nadnerczy

• ekspozycja na matczyne androgeny i progestageny -- guzy i choroby jajników i nadnerczy, leki

2. Obojnactwo rzekome męskie (46,XY) - niepełna maskulinizacja zewnętrznych narządów płciowych. Nie ma struktur pochodzących z przewodów Mϋllera. Przyczyny:

• hipoplazja komórek Leydiga

• defekt enzymatyczny biosyntezy androgenów w jądrach (np. zespół Smitha-Lemliego-Opitza)

• brak odpowiedzi komórek na androgeny jądrowe, np. niedobór 5α-reduktazy lub defekt receptora dla androgenów (np. zespól Morrisa)

• nieprawidłowe różnicowanie narządów płciowych spowodowane genetycznie uwarunkowanym defektem morfogenezy (np. WAGR)




Pseudohermafrodytyzm żeński

Płód żeński, poddany ekspozycji na androgeny ulega maskulinizacji. Ponieważ androgeny samoistnie nie powodują zahamowania rozwoju przewodów Müllera, struktury wewnętrzne pozostają prawidłowe, maskulinizacji ulegają jedynie zatoka moczowo-płciowa i zewnętrzne narządy płciowe.

Płodowe źródło androgenów -wrodzony przerost kory nadnercza, niedobór cyt P450 aromatazy łożyskowej ( najczęściej)

Matczyne źródło androgenów: geny jajników lub nadnerczy , leki

Cechy charakterystyczne : 46,XX, obojnacze narządy płciowe i żeńskie wew. Narządy płciowe.

Stopień maskulinizacji zależy od okresu życia płodowego, w którym doszło do ekspozycji na androgeny. Wczesna ekspozycja powoduje cięższe wady.

Do 12 tygodnia życia płodowego:

• Zahamowanie obniżenia się pochwy

• Różnego stopnia zlanie się warg sromowych (skrotalizacja)

• Zachowanie zatoki moczowo-płciowej

• Wspólne ujście cewki moczowej i pochwy

Po 12 tygodniu:

• Powiększenie łechtaczki

• Osobne ujście cewki moczowej i pochwy




Wrodzony przerost kory nadnerczy (WPN)= zespół nadnerczowo- płciowy

Klasyfikacja nasilenia objawów maskulinizacji według Pradera.

Typ	Tydzień życia płodowego	Wady
V	10	Pełna maskulinizacja
IV	12	Możliwe spodziectwo
III	14	Prącie małe, spodziectwo członkowe lub członkowo-mosznowe
II	16	Wady moszny (labioscrotum), spodziectwo mosznowe lub kroczowe
I	20	Możliwe zrosty warg sromowych, powiększenie łechtaczki

Przyczyny zespołu:

1. Niedobór 21-hydroksylazy - ok. 95% przypadków

2. Niedobór 11-β-hydroksylazy - bardzo niewielki odsetek przypadków (nie występuje zespół utraty soli, występuje nadciśnienie i wirylizacja) - ok. 5% przypadków

3. Niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej (3β-HSD) (zespół utraty soli, mniejszy stopień wirylizacji)

4. Lipoidowy przerost nadnerczy (zespół utraty soli, fenotyp żeński z prawidłowymi narządami płciowymi)

5. Niedobór 17α-hydroksylazy

Podłoże genetyczne WPN

21-hydroksylaza jest to enzym zależny od cytochromu P450 (P450c21) hydroksylujący progesteron i 17-hydroksyprogesteron (17-OHP) prowadząc do powstania 11-deoksykortykosteronu i 11-deoksykortyzolu

Geny zlokalizowane na krótkim ramieniu chromosomu 6, między loci HLA-B i HLA-DR, wspólnie z genami czwartej składowej dopełniacza (C4A i C4B)

CYP21B - gen aktywny

CYP21A- gen rzekomy (pseudogen), homologiczny w 98% z genem B

Mechanizm mutacji - rekombinacje między genem aktywnym CYP21B i pseudogenem CYP21A

Cytochromy 11-β-hydroksylazy kodowane są przez geny: CYP11B1 i CYP11B2 (lokalizacja - 8q22)

Patomechanizm choroby:

Blok metaboliczny, zlokalizowany powyżej etapu syntezy 11α-hydroksyprogesteronu prowadzi do zmniejszenia stężenia kortyzolu

Prowadzi to do zwiększenia wydzielania ACTH przez przysadkę

Stymulowana przez ACTH kora nadnerczy ulega rozrostowi

Dochodzi do zwiększonego wydzielania androgenów jako szlaku alternatywnego z powodu blokady metabolicznej syntezy koryzolu (androstendion testosteron) oraz, w mniejszym stopniu, estrogenów, a także produktów przejściowych syntezy kortyzolu powyżej bloku (progesteron, 17-hydroksyprogesteron)

Objawy kliniczne:

1. Pacjenci bez zespołu utraty soli

Przedwczesne dojrzewanie izoseksualne u płci męskiej (może pojawić się około 6 m.-ca życia, lub rozwija się wolniej i ujawnia w 4-5 roku życia):

• powiększenie prącia, moszny i prostaty

• pojawienie się owłosienia łonowego

• rozwój trądziku

• niskie brzmienie głosu

• mięśnie dobrze rozwinięte

• wiek kostny przyspieszony do chronologicznego

• wzrost ostateczny mniejszy od oczekiwanego ze względu na przedwczesne zarastanie nasad

• jądra mają wielkość przedpokwitaniową, zatem wydają się względnie małe




Obojnactwo rzekome żeńskie u płci żeńskiej

• maskulinizacja stwierdzana już przy urodzeniu:

• powiększenie łechtaczki (rozmiary mogą być tak duże, że przypomina prącie)

• ujście cewki moczowej poniżej tego narządu - rozpoznanie spodziectwa i wnętrostwa

• różny stopień zrośnięcia warg sromowych

• pochwa ma wspólne ujście z cewką moczową (zatoka moczowo-płciowa)

• wewnętrzne narządy płciowe są prawidłowe, żeńskie

• Maskulinizacja postępuje po urodzeniu

• Przedwcześnie rozwija się owłosienie łonowe i pachowe

• Pojawia się trądzik

• Głos staje się męski

• Wiek kostny jest przyspieszony

• Dobrze rozwinięte umięśnienie

• Chłopięca sylwetka

2. Pacjenci z zespołem utraty soli

Objawy pojawiają się wkrótce po urodzeniu:

trudności w odzyskaniu urodzeniowej masy ciała

postępujący ubytek masy ciała

odwodnienie

nasilone wymioty i anoreksja

zaburzenia tętna i rytmu serca, sinica, niewydolność oddechowa, utraty przytomności

bez leczenia może dojść do zapaści i zgonu w ciągu kilku tygodni

3. Nietypowy niedobór 21-hydroksylazy

Postać łagodniejsza

Chore dziewczynki mają prawidłowe narządy płciowe

Objawy choroby dopiero w okresie dojrzewania pod postacią: hirsutyzmu, trądziku, zaburzeń miesiączkowania i bezpłodności

75% pacjentów fenotyp antygenów zgodności tkankowej HLA-B14, DR1

jest to alleliczna odmiana deficytu 21-hydroksylazy mutacja kodonu 281

Ameryka Północna 1% populacji rasy białej ma to zaburzenie, największa częstość Żydzi aszkenazyjscy

Badania laboratoryjne:

Niskie poziomy sodu i chloru

Podwyższony poziom potasu i azotu pozabiałkowego

Podwyższony poziom reniny w osoczu

Znacznie podwyższony poziom 17-hydroksyprogesteronu (17-OHP) w osoczu (postać klasycznego deficytu 21-hydroksylazy) - od 3 dnia życia

.niski poziom kortyzolu w postaci z utratą soli, prawidłowy w postaci wirylizującej

podwyższony poziom testosteronu

podwyższone poziomu 17-ketosteroidów i pregnandiolu w moczu

Leczenie: podawanie glikokortykoidów

Hydrokortyzon 20-25 mg/m² na dobę doustnie w 2 dawkach

Niemowlęta 5 mg 2x dziennie

Dzieci w okresie dojrzewania 10-15 mg 2x dziennie

Dzieci z zaburzeniami regulacji elektreolitów (tracące sól) i z podwyższoną aktywnością reninową osocza wymagają podawania mineralokortykoidów

Np. 9αfluorokortyzolu 0,05 - 0,10 mg jeden raz dziennie

Monitorowanie:

Poziom w osoczu, najlepiej o 9.00 rano

17-ohp, androstendionu, testosteronu, reniny

Wzrastanie i dojrzewanie kostne


Obojnactwo rzekome męskie- 46,XY :

• obojnacze/ żeńskie narządy płciowe zew.

• Hipoplazja/ brak kom. Leydiga

• Wrodzony defekt biosyntezy testosteronu , defekt dotyczący nadnerczy/ jąder - niedobór cyt P450, 3 βHSD, zespół SLO

• Nieprawidłowe działanie hormonów, niedobór 5 α reduktazy, brak odp. Tkankowej na androgeny-defekt recept androgenowych

• Nieprawidłowe różnicowanie narządów płciowych spowodowane genet. Uwarunkowanym defektem morfogenezy ( WAGR ) (ślepo zakończona pochwa, fenotypowo kobiety, bez macicy, jajników, jajowodów)


Zespół niewrażliwości na androgeny (Morrisa)- XR

Przyczyna: mutacja genu recesywnego sprzężonego z chromosomem X warunkującego wrażliwość komórkowego receptora androgenów.(zaburzenie funkcji komórkowego rec androgenów)

Nie dochodzi do indukcji przewodów Wolffa w struktury narządów płciowych męskich

Czynnik MIF jest obecny, zatem nie dochodzi do wytworzenia się struktur narządów płciowych żeńskich wywodzących się z przewodów Müllera.

Wysokie stężenie : LH, estradiolu, testosteronu .

(gen rec dla testosteronu znajduje się na X)

Postać kompletna :

1. żeński fenotyp

2. dobrze wykształcone piersi

3. skąpe owłosienie łonowe i pachowe

4. krótka, ślepo zakończona pochwa, brak macicy i jajowodów ( wynik działania AMH)

5. obecne jądra - w kanałach pachwinowych , w wargach sromowych większych, w jamie brzusznej

6. brak męskich narządów płciowych pochodzących z przewodu Wolfa

Postępowanie : ocena kariotypów rodzeństwa ( siostry) , w przypadku kompletnych w których ustalono płeć narządów zew.

Substytucja hormonalna

Zespół Smitha-Lemliego-Opitz (SLOS)

Zespół ten jest uwarunkowany defektem enzymatycznym - niedoborem reduktazy 7-dehydrocholesterolu (7q32.1). Dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny i jest to jeden z częstszych zespołów uwarunkowanych AR (1 : 2 500 poczęć). Wśród żywo urodzonych przypadków jest on rozpoznawany rzadko. Na podstawie rozpoznania biochemicznego występuje w populacji z częstością 1 : 15-20 000. Wynika to ze znacznej (80%) śmiertelności pre i perinatalnej.

Obserwuje się zmienną ekspresję objawów klinicznych obejmujących: zaburzenia OUN (różnego stopnia upośledzenie umysłowe, małogłowie, w skrajnych postaciach -holoprosencephalia), zaburzenia różnicowania narządów płciowych, typowy fenotyp twarzy (krótki nos, przodopochylenie nozdrzy, opadanie powiek, mikrognatia) oraz wady narządów jamy brzusznej i płuc.

U pacjentów płci męskiej występuje różnego stopnia nieprawidłowości budowy wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych. U wszystkich pacjentów płci męskiej stwierdza się obecność jąder w jamie brzusznej lub w worku mosznowym. W skrajnych postaciach pozostałe cechy płciowe są typu żeńskiego. Dochodzi do rozwoju zarówno narządów wywodzących się z przewodów Müllera, jak i zewnętrznych narządów płciowych żeńskich. Wady te związane z defektem steroidogenezy wynikającym ze skrajnie niskiego poziomu cholesterolu.


Obojnactwo prawdziwe

Rozpoznanie obojnactwa prawdziwego można postawić w przypadku stwierdzenia u chorego zarówno struktur jajnika zawierających oocyty jak i struktur jądra z kanalikami nasiennymi mogącymi także zawierać komórki płciowe.

Struktury te mogą współistnieć w tej samej gonadzie tworząc ovotestis.

Pod względem klinicznym wyróżnia się:

Obojnactwo lateralne - po jednej stronie ciała jajnik, po drugiej - jądro (1/3 chorych)

Obojnactwo bilateralne - struktury tkankowe odpowiadające jądru i jajnikowi

(ovotestis) po obu stronach ciała (1/5 pacjentów)

Obojnactwo unilateralne - ovotestis po jednej stronie, po drugiej - jądro lub jajnik

(1/2 pacjentów)

fenotyp zależy od profilu hormonalnego

56% przypadków - kariotyp 46,XX (najczęściej SRY (-))

23% przypadków - kariotyp 46,XY

21% przypadków kariotypy mozaikowe 46,XX/46,XY

Narządy płciowe zewnętrzne są najczęściej niejednoznaczne lub głównie męskie z cechami niedoboru androgenów (spodziectwo, dwudzielna moszna). 70% osób dotkniętych obojnactwem prawdziwym wychowywanych jest jako chłopcy. U chorych o fenotypie żeńskim zazwyczaj występuje pochwa i dobrze rozwinięta macica. Większość pacjentów posiadających macicę miesiączkuje. Jeżeli pochwa nie uchodzi do zatoki moczowo-płciowej, może dojść do rozwinięcia się krwiaka maciczno-pochwowego. Jajowody rzadko bywają prawidłowe. U osób z obecnością jąder prawdopodobieństwo zstąpienia gonady zależne jest od proporcji tkanki jądrowej. Cechy endokrynologiczne zależą od proporcji między tkanką jądrową i jajnikową, najczęściej jednak dochodzi do feminizacji, a nie do wirylizacji. Jeżeli narządy płciowe zewnętrzne hermafrodyty są męskie, miesiączka objawia się pod postacią krwawienia z dróg moczowych.

SEMINARIUM - PODSTAWY DYSMORFOLOGII

Dysmorfologia - nauka zajmująca się wadami budowy

Wady wrodzone stwierdzane są u około 4% noworodków. Do tej pory opisano ponad 3 tysiące zespołów dysmorficznych, w których występują wady wrodzone. W zdecydowanej większości są to zespoły rzadkie, których lekarz specjalista neonatolog, pediatra czy nawet genetyk nie widzi ani razu, bądź widzi raz - kilka razy w życiu. Stąd w dysmorfologii pomocne jest nie tylko doświadczenie lekarza, ale także, w dużym stopniu, informacje zawarte w książkach i komputerowych programach dysmorfologicznych.

Embriogeneza dzieli się na trzy zasadnicze okresy:

1. zagnieżdżenia (od zapłodnienia do końca trzeciego tygodnia ciąży) W tym okresie większość zaburzeń prowadzi do samoistnych poronień (15% ciąż).

2. zarodkowy (4 - koniec 7 tyg.) Na kształt i różnicowanie narządów i tkanek wpływają między innymi procesy migracji i programowanej śmierci komórek. Zaburzenia tych procesów prowadzi do powstania malformacji, które nie mogą się już cofnąć.

3. płodowy (od 8 tyg.)

Na budowę i funkcjonowanie organizmu w okresie postnatalnym mają wpływ dwa zasadnicze czynniki: I - genetyczny (genotyp), II - warunki panujące w macicy podczas rozwoju prenatalnego. Cecha lub wada wrodzona nie zawsze jest zatem uwarunkowana genetycznie, choć rozróżnienie wad spowodowanych tymi dwoma czynnikami jest niekiedy trudne.

Efekty mutacji w różnych komórkach organizmu ( I ):

1. mutacje komórek rozrodczych- mutageneza - mutacja wszystkich komórek organizmu - germianlne ( przekazywane w plemniku, komórce jajowej)

2. mutacje komórek somatycznych - karcinogeneza- mutacja w komórkach guza w okresie postnatalnym, dorosłym

3. mutacje komórek płodowych- taratogeneza- organizm mozaikowy ( mutacje + komórki prawidłowe)

Efekty mutacji w różnych komórkach organizmu ( II ):

Skutki kliniczne większości teratogenów zależą od stadium rozwoju płodu/ zarodka:

1. wady serca - 20-40 dzień ciąży

2. wady oczu - 24- 40 dzień ciąży

genopatie - przed zapłodnieniem

blastopatie - do 14 dnia po zapłodnieniu

embriopatie - 14- 60 dzień po zapłodnieniu ( tworzą się zawiązki narządów, okres najbardziej wrażliwy na malformacje )

fetopatie - po 60 dniu życia płodowego

Efekty mutacji w różnych komórkach organizmu ( III ):

Po 60 dniu życia płodowego ( zakończona organogeneza) :

1. okres proliferacji i migracji komórek , wzrost i dojrzewanie narządów

2. zaburzenia funkcjonalne - dysfunkcja OUN, neo wrodzone

Etiologia wad izolowanych - większość wieloczynnikowa :

• czynniki genetyczne - polidaktylia ( 1 gen)

• wieloczynnikowe - najczęstsze

• czynniki środowiskowe - craniosynostasis na skutek zmniejszonej przestrzeni wewnątrz- macicznej

Wrodzony defekt strukturalny zależy od :

• czasu, w którym powstał ( etap embriogenezy)

• mechanicznego uszkodzenia ( sekwencje - 1 wada powoduje powstanie kolejnych )

• przyczyny ( wirusy np.: różyczki - maogłowie, małoocze, teratogeny chem.)

Inne wady wrodzone

Małe - bez znaczenia klinicznego	Duże - zagrożenie dla przeżycia
Mnogie	Zespoły
Pojedyncza	Sekwencje
		Kompleksy
		Skojarzenia
		Pojedyncze np.: serca




Duże i małe wady

Dużą wadą nazywamy taka zmianę, która prowadzi do upośledzenia czynności ustroju lub skrócenia życia. Większość dużych wad jest rozpoznana w okresie noworodkowym. Pewne choroby, takie jak mukopolisacharydozy, głuchota, dysplazje kostne, niektóre wady serca zwykle rozpoznawane są w okresie późniejszym.

Małe wady nie niosą zwykle żadnych konsekwencji dla zdrowia, nie upośledzają przeżycia, a niekiedy mają jedynie znaczenie kosmetyczne. Występują zwykle jako wady pojedyncze (ok. 14% noworodków), lecz gdy stwierdzamy je jako wady mnogie (ok. 1% noworodków), to mogą stanowić one cenną wskazówkę naprowadzającą na rozpoznanie właściwego zespołu genetycznego. Pojedyncze małe anomalie mogą występować jako „rodzinna cecha budowy” i są wtedy obecne u członków rodziny.

Małe wady wrodzone :

• 14% noworodków ma 1 małą wadę rozwojową - częstość dużych wad w tej grupie jest równa populacyjnej

• 0,8% noworodków ma 2 małe wady - 5x wzrost częstości dużych wad

• 0,5% noworodków ma = lub > 3 małych wad - u 90% tych dzieci wystepują duże wady ( plamki Brushfielda, fałd nakątny, bruzda poprzeczna- zespół Downa, podejrzenie wady serca)

• Prawidłowy wariant fenotypowy opisuje się , jeśli występuje on u co najmniej 4% populacji, małe wady są to różnice budowy występujące u mniej niż 4 % populacji.

• Około 70% umiejscowione w okolicy twarzy i rak (najbardziej zróżnicowane obszary)

• przykłady małych wad rozwojowych :

1. dołki i wyrosla przeduszne

2. różnobarwne tęczówki

3. dodatkowa brodawka sutkowa

4. klinodaktylia V palca

5. pojedyncze znamiona barwnikowe

6. zmarszczka nakątna

7. dołki w okolicy krzyżowowej

8. niewielkie spodziectwo

9. plamy cafe au lait

10. pojedyncza linia zgięciowa dłoni

Wyrośla i zagłębienia umiejscowione przed małżowiną :

• mogą występować jako wady pojedyncze, bądź jako element zespołu genetycznego

• jako wady izolowane występujące z częstotliwością 1,7/ 1.000 osób z czego jedynie 6% - są obustronne

• mogą upośledzać słuch

• obecność tej wady jest wskazaniem do badania słuchu

Zespoły, w których występują w/w wady :

- zespół Goldenhara ( microsomia hemifascialis) , dysplazja oczno- uszno- kręgowa - inne wady zespołu: niedorozwój małżowin usznych

- zagłębienia - zespół skrzelowo - uszno - nerkowy, inne wady zespołu: wady ucha zemnętrznego, przetoki i kieszonki skrzelowej, wady nerek

Zagłębienia w okolicy krzyżowej :

• zmiany skórne w okolicy krzyżowej noworodka występują z częstotliwością 4-5% i niektóre z nich mogą wskazywać na ukryte wady kanału kręgowego

• najczęstszą wadą ( ok. 75% wad tej okolicy) jest niewielkie ( do 5 mm) zagłębienie w linii pośrodkowej nie dalej niż 2,5 cm od odbytu. Jeśli to wada izolowana nie jest ona związana z ukrytą wadą kanału kręgowego

• zmiany, dla których istnieje podwyższone ryzyko ukrytych wad kanału kręgowego to ( wskazane USG, MR): naczyniaki, aplazja skóry

Asymetria twarzy związana z płaczem :

• wynika z wrodzonego braku mięśnia obniżającego kąt ust

• występuje u noworodków częściej niż porażenie n. VII - 0,6-0,8 % populacji. Test odróżniający - dzieci te mogą zmarszczyć czoło i zacisnąć powieki

• etiologia najczęściej : wieloczynnikowe, niekiedy stwierdza się del ( 22q 11 ) zespół DiGeorga ( tetralogia Fallota)

• stosunkowo częste współistnienie wrodzonych wad serca

Pojedyncza bruzda dłoni :

• 45% pacjentów z zespołem Downa ma ta wadę

• w ogólnej populacji kaukaskiej zmiana ta występuje u 1-4% jednostronnie i u 1% obustronnie

• w populacji chińskiej może być uznana za wariant prawidłowy występujący z częstością 17% jednostronnie i 6,6% obustronnie

• częściej obserwowana u chorych z niską masą urodzeniową

Pojedyncze wady rozwojowe :

1. deforamcje - Zmiana kształtu lub budowy narządu, części ciała, której różnicowanie przebiegało dotychczas prawidłowo

2. malformacje - niezamknięcie cewy nerwowej, gdyż morfogeneza nie przebiega prawidłowo, błędnie

3. dysrupcje- zniszczenie tkanki, narządu prawidłowo się rozwijającego ( amputacja płodu z powodu przedwczesnego pęknięcia wód płodowych )

4. dysplazje




4. Deformacje

• Są to wady powstające pod wpływem nieprawidłowego ucisku mechanicznego na rosnące tkanki płodu. Zmiana kształtu lub budowy narządu, części ciała, której różnicowanie przebiegało dotychczas prawidłowo.

• Powstają zwykle w trzecim trymestrze ciąży.

• Część deformacji może samoistnie, bez leczenia cofnąć się do końca pierwszego roku życia. Zwykle deformacji ulegają kości, stawy, chrząstki.

• Przyczyny deformacji: matczyne i płodowe.

Przyczyny matczyne: mała macica, macica o nieprawidłowej budowie (dwurożna), guzy macicy - mięśniaki, włókniaki macicy, ciąża pozamaciczna, niektóre choroby matki (miastenia gravis); Do deformacji częściej dochodzi w ciąży mnogiej oraz u pierwiastek niż u wieloródek.

Przyczyny płodowe: nieprawidłowe ułożenie płodu (dzieci z porodu pośladkowego), skąpowodzie ( choroby nerek płodu), oraz wszelkie choroby płodu upośledzające jego ruchliwość (neurologiczne, narządu ruchu). Przykładem są deformacje stawów u dziecka z wrodzoną miopatią. Unieruchomienie powoduje ograniczenie ruchomości stawów. Może prowadzić to do przykurczy wielu stawów (arthrogryposis).

Przykłady deformacji:

1. pterygium colii - płetwistość szyi - obrzęk tkanek podskórnych w życiu prenatalnym ( zespół Turnera)

2. micrognatia- z powodu ucisku in utero

3. deformacja uszu

4. stopa piętowo- koślawa

5. plagiocephalia - skośnogłowie - z powodu niesymetrycznego ucisku płodu

6. torticollitis - skrzywienie kręgosłupa spowodowane nieprawidłowym ułożeniem płodu




Malformacje

Są to pierwotne zaburzenia strukturalne narządu spowodowane defektem morfogenezy w okresie zarodkowym. Rozwój tkanki jest w tym wypadku zahamowany, opóźniony lub skierowany w niewłaściwym kierunku. Do malformacji należy większość wad stwierdzanych w zespołach genetycznych.

Podstawowe nieprawidłowości morfogenezy to:

Niecałkowita morfogeneza (głównie):

1. Agenezja (np. nerek)

2. hipoplazja (np. żuchwy)

3. niecałkowite zamknięcie (rozszczepy podniebienia )

4. niecałkowita migracja (wrodzona wysoka łopatka - choroba Sprengla, nisko osadzone uszy, wynicowanie pęcherza moczowego)

5. niecałkowite rozdzielenie (palcozrost)

6. niecałkowity zanik - uchyłek Meckela

Również: zmarszczka nakątna bruzda poprzeczna, wady serca, ubytki skóry

Nadmierna morfogeneza - Wielopalczastość, dodatkowe brodawki sutkowe, żebra

Ektopiczna morfogeneza - Ektopiczne położenie tarczycy w sródpiersiu , tkanka gonadalna w płucu

Malformacje powstające we wcześniejszych stadiach okresu zarodkowego mają cięższy przebieg i są zazwyczaj bardziej złożone.




Przerwania (dysrupcje)

• Są to zmiany zachodzące w strukturach płodu rozwijającego się do pewnego okresu prawidłowo. Prowadzą do całkowitego lub częściowego zniszczenia tkanki/narządu.

• Klasyczny mechanizm to zniszczenie („amputacja”) kończyny przez pasma błon owodniowych powstałych przy przedwczesnym pęknięciu owodni.

• Przerwania mogą powstawać także w mechanizmie przerwania dopływu krwi do tkanki lub zrostów obnażonych tkanek- dziurowatośc mózgu ( porencephalia) -wada letalna

• Pomocne w postawieniu diagnozy jest badanie łożyska i błon płodowych.

• W porównaniu z malformacją , która ma określone miejsce np.: kość promieniowa , pasma owodniowe działają bez związku z anatomią np.: w ½ kości promieniowej.

ordóznienie malformacji od dysrupji:w malformacji brak całych części kończyn np. całej

k.ramiennej a w dyrrupcji fragmentu kości




Dysplazje

• Są to stany, w których dochodzi do nieprawidłowej organizacji lub czynności zwykle w obrębie jednej tkanki.

• Ich typową cechą jest ciągłe stopniowe narastanie patologii w ciągu życia dziecka.

• Prawie wszystkie dysplazje są dziedziczone jako choroby jednogenowe (dyspalzje kostne, ektodermalne, wrodzone defekty kolagenu).

• Niegenetycznego pochodzenia są natomiast odpryskowce (hamartoma) takie jak naczyniaki, znamiona.

• Choroby spichrzeniowe także należą do dysplazji mimo, że dotyczą więcej niż jednej tkanki.

• Klasycznym przykładem dysplazji jest dysplazja ektodermalna, w której zmiany patologiczne dotyczą skóry, włosów, paznokci i zębów.

• Dyspalzja kapomeliczna-zmiany kostne narastające z wiekiem

Wady dotyczące różnych części ciała :

1. macrosomia- zwiększenie rozmiarów ciała

2. atrezja - brak naturalnych otworów

3. agenezja- brak narządu

4. akinezja- brak/ osłabienie czynności ruchowej

5. hemiatropia- zanik połowiczy

6. hipotrichosis- niedorozwój owłosienia

7. hypertrichosis- nadmierne owłosienie na całym ciele

(hirsutyzm - nadmierne owłosienie w strefach androgennych)

Badanie w dysmorfologii:

Zasadnicze etapy wywiadu:

Rysowanie rodowodu

Ustalenie, czy rodzice nie są spokrewnieni

Narażenie na czynniki teratogenne (leki, używki stosowane w czasie ciąży)

Choroby rodziców

Wywiad ciążowy (niepowodzenia ciążowe)

Czy były przeprowadzone badania prenatalne

Przebieg porodu

Stan noworodka po urodzeniu

Rozwój psychomotoryczny dziecka

Badanie fizykalne

Jest to najważniejsza część badania w dysmorfologii. Ocenę należy opierać na obiektywnych pomiarach, chociaż pewne doświadczenie lekarza pozwala na szybką ocenę obecności dysmorfii. Bardzo ważne jest stosowanie prawidłowego nazewnictwa w określaniu wad. Pozwala to na efektywne wykorzystanie piśmiennictwa, co jest niezbędne w przypadku rzadkich zespołów genetycznych.


Czaszka

Badanie obejmuje: oglądanie (kształt, symetria, stosunek części twarzowej do mózgowej), ocena palpacyjna (szwy, ciemię), opukiwanie i pomiar obwodu czołowo-potylicznego.

Małe anomalie: otwory ciemieniowe - ubytki kości ciemieniowej w miejscu przebiegu żyły wpustowej ciemieniowej, guzy czołowe i ciemieniowe.

Deformacje - są najczęściej efektem porodu. W czasie pierwszych dni po urodzeniu kształt sklepienia zwykle wraca do normy.

Malformacje - defekty ubytkowe czaszki

Dysplazje - w wielu dysplazjach kostnych, np. przerost kości lub opóźnienie zarastania ciemienia

Microcephalia i macrocephalia

Cranistenosis i craniosynostosis

Etapy tworzenia kości pokrywy czaszki:

Błoniasty (3-4 tydzień życia płodowego)

Chrzęstny (6-7 tydzień)

Kostny (od 8 tygodnia)

Cranistenosis polega na zahamowaniu wzrostu, rozwoju mózgu prowadzącego do zarastania szwów. Mała czaszka w tych przypadkach jest następstwem małego mózgu =małogłowie prawdziwe

Craniosynostosis polega na przedwczesnym zarastaniu szwów czaszki w czasie wzrostu mózgu. Prowadzi to do nieprawidłowego kształtu czaszki ponieważ mózg i czaszka rosną w innych kierunkach.

W zależności od tego jaki szew przedwcześnie zarasta, to czaszka może przybierać różne kształty:

1. trigonocephalia- trójkątnogłowie (szew czołowy),

2. barchycephalia- krótkogłowie (szew wieńcowy),

3. plegiocephalia- skośnogłowie (asymetryczne zarastanie szwów),

4. scaphocephalia- łódkogłowie (szew strzałkowy),

5. oxycephalia- wieżogłowie (szwy czołowy, wieńcowy, węgłowy),

6. acrocephalia- stożkogłowie (szwy podstawy czaszki),

7. trifoliocefalia (wszystkie szwy czaszkowe).

W czaszce występują 34 szwy, stąd istnieje szereg kombinacji nieprawidłowego zarastania szwów prowadzącego do nieprawidłowego kształtu czaszki. Najczęściej (84% przypadków) zarasta przedwcześnie jeden szew.

Przyczyny:

1. ucisk głowy płodu prowadzący do zbliżenia brzegów płytek kostnych.

2. Genetyczne defekty wzrostu kości (zespoły Crouzona, Aperta, Pfeiffera)

W zdecydowanej większości kraniosynostozy występują jako wady pojedyncze (80-90%). W przypadkach, w których są one jedną z mnogich wad należy poszukiwać zespołów uwarunkowanych genetycznie.

Małogłowie

O małogłowiu mówimy wtedy, gdy obwód głowy mieści się poniżej zakresu normy (>3 odchyleń standardowych). Częstość występowania małogłowia wynosi 1-2 przypadki na 1000 żywo urodzonych dzieci. Obwód głowy mierzymy wykorzystując jako punkty referencyjne gładziznę czoła i wyniosłość potyliczną. Średni obwód głowy po urodzeniu wynosi 35 cm (chłopcy) i 34 cm (dziewczynki). Do trzeciej-czwartej doby życia pomiar może być niemiarodajny, ze względu na częste występowanie zmian o charakterze deformacji.

Obwód głowy odzwierciedla objętość mózgu. Im mniejsza głowa tym mniejsze prawdopodobieństwo prawidłowego poziomu inteligencji, stąd też ocena wielkości i wzrastania czaszki jest bardzo istotna w praktyce lekarskiej. Opisywano także rzadkie przypadki rodzinnego występowania małogłowia nie związanego z opóźnieniem umysłowym, a także małogłowia wtórnego towarzyszącego zaburzeniom wzrastania (zespół złego wchłaniania, wrodzona wada serca). Objętość mózgu po urodzeniu stanowi 25% objętości mózgu człowieka dorosłego, a u dziecka jednorocznego - już około 75%. Tempo wzrastania czaszki największe jest w pierwszych trzech miesiącach życia (2 cm miesięcznie), a następnie słabnie: między 4 a 6 miesiącem - 1 cm, a od 6 do 12 miesiąca - 0,5 cm na miesiąc. Krzywa przyrostu wskazuje, że obwód głowy u dziecka jednorocznego wynosi 46 cm.

Przyczyny małogłowia możemy podzielić na dwie kategorie: wrodzone (nieprawidłowa indukcja i migracja komórek tkanki mózgowej) i nabyte (spowodowane czynnikami zewnętrznymi uniemożliwiającymi prawidłowy rozwój płodu).

Do pierwszej grupy przyczyn należą między innymi: chromosomopatie, choroby jednogenowe, fenyloketonuria matki. Nieprawidłowości dotyczą najczęściej przodomózgowia.

Nabyte przyczyny małogłowia to np. późna infekcja (trzeci trymestr lub okres okołoporodowy), uraz na tle niedokrwienia lub niedotlenienia. Odrębną grupę stanowią zakażenia TORCH, HIV i kiła wrodzona.




Wady embriogenezy twarzy :

1. zespół Aperta - nieprawidłowe zarastanie kości twarzoczaszki, płytki oczodół, otwarte usta, liczne wady kostne, wytrzeszcz. Choroba 1 - genowa, przedwczesne zarośnięcie szwów czaszki

2. zespół Nijmegen- microcephalia. Choroba 1- genowa, mutacja rozpowszechniona w populacji Czech i Słowacji

3. zespół Crousona - przedwczesne zarostanie szwów czaszki, craniosynostosis, czaszka

w kształcie liścia koniczyny




Twarz

Rozwój twarzy zachodzi głównie między 4 a 8 tygodniem życia płodowego. Pod koniec okresu zarodkowego twarz ma już ludzki wygląd.

Niekiedy już przy pierwszym spojrzeniu można określić niektóre cechy wyglądu twarzy nasuwające rozpoznanie zespołu genetycznego. Przykładem jest twarz o bardzo zaostrzonych rysach u małego dziecka, co daje wrażenie twarzy starczej, a występuje przy progerii. Deformacje w obrębie twarzy prowadzą często do jej asymetrii. Przykladem dysplazji prowadzącej do zmian w obrębie twarzy są mukopolisacharydozy powodujące pogrubienie rysów twarzy. Przykładem malformacji jest niedorozwój szczęki i nosa prowadzący do obrazu „wklęsłej” twarzy. Przerwania w obrębie twarzy powstają w różnych jej okolicach i tym różnią się od rozszczepów, które powstają tylko w miejscach połączenia struktur twarzy czyli w określonych miejscach zrastania.

Badanie poszczególnych okolic twarzy powinno opierać się o pomiary, chociaż niektóre zespoły dają obraz na tyle charakterystyczny, że ich podejrzenie można wysunąć „na pierwszy rzut oka”. Do zespołów, którym towarzyszy charakterystyczny obraz twarzy należą między innymi zespoły: Williamsa (grube wargi, pogłębiona nasada nosa z przodopochyleniem nozdrzy), Silver-Russela (trójkątna twarz), Goldenhara (asymetryczna twarz), Freemana-Sheldona (zespół gwiżdżącej twarzy), Cornelli-de Langa (nisko schodząca linia włosów, synophrys, długie rzęsy, wąskie usta, długa rynienka podnosowa), Aperta (hipoplazja środkowej części twarzy, szeroko rozstawione oczodoły), Trachera-Collinsa (niedorozwój kości jarzmowych, antymongoidalne ustawienie szpar powiek).




Wady OUN :

1. porencephalia- dziurowatośc mózgu

2. holoprosencephalia- niedokonany podziała przodomózgowia , dochodzi czasem do zrastania komór w jedną, cyklopii, niedorozwoju części środkowej twarzy

3. hydrocephalia- wodogłowie

4. lisencephalia- niedorozwój zakrętów, wygładzenie kory mózgowej, 3 warstawowa kora mózgowa ( zespół Millera- Dickera )

5. aencephalia- bezgłowie- najczęściej defekt zamykania cewy nerwowej

6. meningocele

7. encephalocele

najczęstsze przepukliny w okolicy potylicznej




Badając narząd wzroku należy zwrócić uwagę na :

1. Średnicę rogówki (przezroczysta linijka), która nie powinna przekraczać 10 mm

2. Przezroczystość rogówki

3. Kolor źrenic (leukokoria)

4. Kształt i wielkość źrenic (aniridia)

5. Utrwalony zez jednego oka

6. Oczopląs wrodzony

7. Nasilony światłowstręt, łzawienie ( niedrożność/ brak kanalików łzowych )

8. Odległość miedzy źrenicami, długość szpary powiekowej

Leukokoria

Leukokoria jest to objaw obserwowany jako jasnożółty odblask, zamglenie poza soczewką. Leukokoria u noworodka może być spowodowana:

• Wrodzoną zaćmą (zwykle dziedziczenie AD)

• Przetrwałym hiperplastycznym ciałem szklistym

• Retinopatią wcześniaków

• Siatkówczakiem (AD)

• Toksoplazmozą oczną

• Chorobą Norriego (XR)

Narząd wzroku powstaje z trzech źródeł: neuroektodermy przodomózgowia (gałka oczna), ektodermy powierzchniowej głowy (powieki) i z mezodermy (oczodół). Zawiązek gałki ocznej powstaje na początku 4 tygodnia, a około 15 tygodnia wszystkie struktury oka są wykształcone. Powieki tworzą dwa fałdy, które zarastają około 10 tygodnia, a następnie, w 26 tygodniu ulegają ponownemu rozdzieleniu.

Małe wady:

1. zmarszczka nakątna (epicantus) - skóra nasady nosa pokrywa część szpary powiekowej. Zmarszczka nakątna może wystąpić jako wada pojedyncza i jest stosunkowo często obserwowaną wadą u zdrowych noworodków. Stopniowy rozwój kośćca twarzy powoduje, że u starszych dzieci jest ona obserwowana rzadko.

2. Opadanie powieki (ptosis) świadczy o osłabieniu mięśnia dźwigacza powieki . Jeżeli występuje obustronnie, to świadczy o zaburzeniu nerwowo-mięśniowe.

3. Zrośnięcie brwi (synophrys) - zespół Cornellia de Lange

4. Zaburzenia barwnikowe tęczówki: różnobarwność tęczówki, plamki Brushfielda (małe, lekko wypukłe strefy odbarwienia tęczówki tworzące nieregularny pierścień w jednej trzeciej odległości od obwodu źrenicy) widuje się dość często u zdrowych osób. Jeżeli plamkom Brushfielda towarzyszy hipoplazja obwodowa tęczówki to mamy do czynienia z typowym obrazem dla zespołu Downa.

Większość wad gałki ocznej i okolicy oczu to malformacje. Przykładem są:

1. hiperteloryzm, hipoteloryzm, telekantus.

2. Skrajnym przykładem malformacji tej okolicy jest obecne w niektórych przypadkach holoprozencefalii jednoocze (cyklopia).

3. Inne ciężkie malformacje tej okolicy to całkowity brak oczu, który jest skrajnym przejawem małoocza.

4. Niecałkowite zamknięcie szczeliny naczyniówkowej kielicha ocznego prowadzi do powstania szczeliny oka. Szczelina oka może dotyczyć różnych jego struktur: nerw wzrokowy, siatkówka, tęczówka, naczyniówka, ciałko rzęskowe.

5. Zaburzenia rozwojowe w okresie od 13 do 26 tygodnia życia płodowego mogą prowadzić do braku tęczówki (aniridia). W badaniu wada ta stwarza wrażenie dużej, nieruchomej źrenicy. Jest to jedna z wad występujących u osób z delecją chromosomu 11 (11q). W niektórych defektach tkanki łącznej (np. zespół Marfana) włókna więzadeł wieszadłowych soczewki są słabe, co prowadzi do zwichnięcia soczewki ( dislocatio lentis)

Deformacje okolicy oczu występują stosunkowo rzadko. Zmiana osi optycznej na skutek działania siły deformującej może prowadzić do zeza. Nadmierne uwypuklenie oczu widuje się w dyzostozach (zespół Aperta, Crouzona) i związane jest z płytkim oczodołem.

Niebieskie twardówki - osteogenesis imperfecta, jatrogennie (po lekach)

Guzki Lischa - widoczne w świetle lampy Wooda, w chorobie Recklinchausena, są też widoczne gołym okiem w przypadku jasnej tęczówki

Zmętnienie rogówki-w mukopolisacharydozie typu I




Wady nosa :

1. nos siodełkowaty - wpływ warfaryny na płód, kiła

2. arynia- brak nosa

Małe anomalie:

• Krótka kolumienka pociąga w dół koniec nosa powodując jego spłaszczenie. Nos bulwiasty występuje zwykle jako prawidłowy rodzinny wariant kształtu nosa.

• Wysoka łukowata nasada nosa powoduje, że ma on wygląd dziobiasty. Obraz ten może wynikać z przedwczesnego zarastania szwów (zespół Aperta, Crouzona).

• Krótki grzbiet nosa powoduje, że jego koniec skierowany jest ku górze, wywołując przodopochylenie nozdrzy (zespoły Smitha-Lemliego-Opitza, Wiliamsa).

• Jeżeli szerokość grzbietu nosa nie poszerza się i w kierunku od podstawy do czubka, a do tego współistnieje hipoplazja skrzydeł nosa, to taki nos nazywamy walcowatym (np. w zespole Waardenburga).

Malformacje

Malformacje okolicy nosa mogą być związane z niedoborem tkanki mezenchymalnej i nerwowej płytki przedstrunowej. Prowadzi to do zbliżenia kielichów ocznych (w skrajnej postaci jednoocze) oraz do niedorozwoju tkanek tworzących nos. Jest to obraz typowy dla sekwencji holoprozencefalii. Najłagodniejszą postacią tej wady jest brak rozwoju węchomózgowia, co zewnętrznie może objawiać się jedynie niską nasadą nosa.

Z kolei nadmiar tkanek pochodzenia mezenchymalnego w środkowo-górnrj części twarzy widzimy w dysplazji czołowo-nosowej. Nasada jest wówczas bardzo szeroka, zwraca uwagę hiperteloryzm.

W okolicy nosa mogą także wystąpić wady będące objawem przedniej przepukliny mózgowej. Świadczą o tym: uwypuklenie ponad podstawą nosa lub dołek w linii środkowej u nasady nosa.

Niedrożność nozdrzy tylnych u noworodka może być spowodowane przetrwałą błoną ustno-nosową. Prawie 50% dzieci dotkniętych tą wadą ma także inne wady (skojarzenie CHARGE). Typowym objawem jest sinica w czasie karmienia.




Wada jamy ustnej :

Małe anomalie:

1. Brak bocznych fałdów rynienki nosowej (obraz gładkiej/płaskiej rynienki) - prowadzi do nieprawidłowego 2. kształtu górnej wargi (kształt łuku).

Niedorozwój zębów (hypodontia)

Dysplazje:

1. Zaburzenia tworzenia szkliwa

2. Zmniejszona liczba zębów (oligodontia)

3. Wrodzony brak zębów (anodontia)

Deformacje:

Najczęstszą deformacją okolicy ust jest cofnięcie żuchwy- retrognacja . Przy znacznym ucisku na żuchwę płodu może dojść do mikrognacji i do uruchomienia patomechanizmu sekwencji Robina. Prognatismus- nadmiernie wysunięta żuchwa.

Malformacje:

1. Najczęstszą malformacją tej okolicy jest rozszczep wargi i/lub podniebienia. Rozszczep może być częściowy lub całkowity, jednostronny lub obustronny.

2. Mikrognacja ( mała żuchwa ) może także być pierwotnym zaburzeniem morfogenezy i występuje w wielu zespołach wad. W malformacyjnym typie mikrognacji przebieg wady jest zwykle cięższy niż w typie deformacyjnym.

3. Nieprawidłowa wielkość języka występuje w zespole Beckwith-Wiedemanna (macroglossia) lub w sekwencji mikrognacyjnej (mikroglossia).

4. microstomia- małe usta, macrostomia- duże usta


Wady uszu :

Struktury ucha zewnętrznego powstają z I i II łuku skrzelowego. Zawiązki uszu znajdują się początkowo w górnej części szyi. W miarę rozwoju żuchwy uszy przemieszczają się w bok i do góry, osiągając poziom oczu.

Niska lokalizacja jest efektem niepełnej migracji struktur uszu (malformacja).

Małe anomalie :

1. najczęściej są to dołki i Wyrośla przeduszne są obecne u ok. 1% populacji. Jest to embrionalna pozostałość kieszonek lub łuków skrzelowych.

2. Do małych anomalii należy też brak płatka, płatek bruzdowany, podwójny i perforowany.

Deformacje są efektem znacznej podatności chrząstki ucha na ucisk. Duże, spłaszczone i miękkie uszy widuje się w sekwencji skąpowodzia. Obraz ten wskazuje na obecność wad układu moczowego.

W obrazie malformacji uszu obserwuje się :

1. różnego stopnia niedorozwój małżowiny czyli mikrocję (microtia). W mikrocji obserwuje się różnego stopnia utratę słuchu.

2. W skrajnej postaci występuje całkowity brak struktur ucha zewnętrznego (anotia).

Duże , odstające uszy- zespół łamliwego chromosomu X




Wady szyi :

Szyja powstaje z tkanek II, III i IV łuku skrzelowego i otaczającej mezenchymy. Pozostałości łuków skrzelowych mogą być obecne jako twarde, niebolesne masy w pobliżu przednich brzegów mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego. Jeżeli nie są one związane z torbielami szczeliny skrzelowej lub przetokami to stanowią jedynie problem kosmetyczny.

• Deformacje okolicy szyi

• Kręcz szyi (torticollis) jest zwykle spowodowany uciskiem wewnątrzmacicznym.

• Płetwistość szyi. Wada ta obejmuje duży zakres zmian: od niewielkich fałdów na bocznej części szyi, aż po szerokie płaty skóry od wyrostków sutkowatych aż do ramion. Wada ta występuje we wielu chromosomopatiach (np. zespoły Turnrra, Downa), w chorobach jednogenowych (zespół Noonan). Jest to wyraz obrzęku tkanki podskórnej w życiu płodowym. Pod koniec życia płodowego obrzęk ustępuje, a zdeformowana, rozciągnięta skóra pozostaje.




Wady klatki piersiowej :

• Często spotykanymi nieprawidłowymi typami budowy klatki piersiowej są:

1. Klatka wydrążona (pectus excavatum) - mostek nadmiernie zagłębiony. Może występować jako niewielka anomalia bez znaczenia klinicznego. Jeżeli zagłębienie jest znacznego rozmiaru to może powodować zaburzenia czynności oddechowej.

2. Klatka kurza (pectus carinatum) - mostek nadmiernie uwypuklony

3. Klatka puklerzowata - szeroka z szeroko rozstawionymi brodawkami sutkowymi (zespół Turnera).

• Najczęstszą deformacją tej okolicy jest boczne skrzywienie kręgosłupa (scoliosis), które niesie za sobą nieprawidłową budowę klatki piersiowej.

• Najczęstszą malformacją tej okolicy jest brak mięśnia piersiowego większego.

• Jeżeli wadzie tej towarzyszy brak brodawki sutkowej i hipoplazja dystalnego odcinka ręki to wysuwamy podejrzenie anomalii Polanda.

• Poza tym : ginekomastia ( zespół Klinefeltera, zaburzenia hormonalne, wysoki poziom estrogenów), wąska, szeroka klatka piersiowa , dodatkowa brodawka sutkowa.


Wady narządów płciowych :

Do najczęstszych wad narządów płciowych męskich należą:

Wodniak jądra (hydrocele) - nagromadzenie płynu w osłonce pochwowej otaczającej jądro

Wnętrostwo (cryptorchismus) - brak jądra w mosznie. Zstąpienie jąder zachodzi pod koniec prawidłowej ciąży, a zatem u wcześniaków wnętrostwo nie jest nieprawidłowością.

Spodziectwo (hypospadiasis) - nieprawidlowe położenie ujścia zewnętrznego cewki moczowej na dolnej powierzchni prącia

Wierzchniactwo (epispadiasis) - ujście cewki na grzbiecie prącia

Micro/ macroorchismus

Wady narządów płciowych żeńskich to:

błona dziewicza nieperforowana, pochwa podwójna (vagina duplex), pochwa przegrodzona

do wad narządów płciowych należy też obojnactwo




Wady odbytu :

Wady odbytu przebiegające z niedrożnością rozpoznawane są w pierwszej dobie życia (zarośnięcie odbytowo-odbytnicze, błoniaste zarośnięcie odbytu, agenezja odbytnicy). Wady przebiegające bez niedrożności to między innymi przetrwała kloaka i przetoka odbytniczo-pochwowa, odbyt ektopiczny.




Wady jamy brzusznej :

Szybki wzrost narządów jamy brzusznej w II miesiącu życia płodowego powoduje, że pętle jelita wysuwają się do pępowiny. Cofnięcie się pętli do brzucha ma miejsce w 10 tygodniu. Jedną z częstszych wad wrodzonych okolicy brzucha są przepukliny (okołopępkowe, pachwinowe).

• Wyróżniamy trzy typy przepuklin okołopępkowych:

1. przepuklina pierścienia pępkowego (omphalocele) np. w zespole Beckwith-Wiedemanna, w którym obecna jest organomegalia istnieją szczególnie sprzyjające warunki do przemieszczenia się pętli jelita do pępowiny. Ze względu na wysokie ciśnienie w obrębie jamy brzusznej pętle te niekiedy nie cofają się.

2. przepuklina do sznura pępowiny powstaje w efekcie zahamowania migracji mezenchymy tworzącej ścianę brzucha. W tym wypadku może dojść do wytrzewienia.

3. rozszczep ściany brzucha z wytrzewieniem. Ubytek ściany brzucha występuje bocznie od pępka, a wytrzewione narządy nie są pokryte błoną. Wada ta powstaje na skutek jednostronnego zaburzenia migracji mezenchymy we wczesnym okresie zarodkowym.

• Przetrwały moczownik (urachus persistens) jest to włóknisty sznur zlokalizowany w tkankach pozaotrzewnowych przedniej ściany jamy brzusznej. Bierze swój początek z kopuły pęcherza moczowego i ciągnie się aż do pępka. Zamyka się do 32 tygodnia ciąży. U około 0,1% populacji jest on drożny. Wadę tę należy podejrzewać gdy występują nieprawidłowości budowy pępka lub gdy stwierdza się wyciek z pępka.




Wady Skóry :

Małe anomalie

Zmiany wrodzone , które mogą być obserwowane na skórze to: plamy café au lait, plamy soczewicowate, znamiona płaskie, odbarwienia, piegi

Plamy café au lait są to zwykle plamy barwy kawy z mlekiem, choć mogą też mieć różny odcień, od jasno do ciemnobrązowego. Brzegi zmian są gładkie lub nieregularne. W obrazie histologicznym widoczne są złogi melaniny z olbrzymimi melanosomami (ziarnami melaniny). Pojedyncze café au lait występują często w populacji ogólnej. Stwierdza się je u 25% dzieci populacji kaukaskiej między 6 a 15 rokiem życia. Liczne plamy nasuwają natomiast podejrzenie choroby genetycznej. Choroby, w których występują plamy café au lait to między innymi: nerwiakowłóknikowatość typu 1 i 2 (NF 1 i 2), zespół McCune-Albrighta, stwardnienie guzowate, zespół Silvera-Russella, zespół Blooma, ataksja teleangiektazja, niedokrwistość Fanconiego. Zmiany te przybierają szczególnie duże rozmiary w zespole McCune'a-Albrighta. W zespole tym mają one nieregularne brzegi i zlokalizowane są nad kością krzyżową, na pośladkach i w górnej części grzbietu. Z kolei w NF1 plamy café au lait mogą mieć bardzo różną lokalizację, a za jedno z kryteriów rozpoznania tego zespołu przyjęto obecność co najmniej 6 plam o średnicy ponad 0,5 cm u dzieci przed okresem dojrzewania oraz ponad 1,5 cm po zakończeniu okresu dojrzewania. U osób z NF1 olbrzymie melanosomy występują nie tylko w obrębie zmian skórnych, ale także w obrębie prawidłowej skóry.

Plamy soczewicowate (lentigo) występują licznie i są ciemno zabarwionymi plamkami o średnicy kilku milimetrów. Najczęściej są obecne na szyi i klatce piersiowej.

Piegi występujące w okolicy pach i pachwin są jednym z kryteriów rozpoznania NF1.

Odbarwione plamy skóry w kształcie liścia jesionu stanowią jedno z kryteriów rozpoznania stwardnienia guzowatego.

Zmiany dysplastyczne skóry

Zmiany dysplastyczne dotyczą skóry całego ciała. Niekiedy występują już po urodzeniu, chociaż zwykle są rozpoznawane później. Podobnie jak w dysplazjach dotyczących innych układów dochodzi do stałego narastania zmian w ciągu całego życia. Przykładem jest zespół Ehlersa-Danlosa, w którym dochodzi do zmniejszenie liczby włókien elastycznych, co prowadzi do powstania skóry wiotkiej (cutis laxa). Z kolei zaburzenia warstwy rogowej dają obraz kliniczny rybiej łuski. Innym przykładem zmian dysplastycznych jest zwiększona grubość skóry, którą widzi się w mukolipidozach i mukopolisacharydozach.




Wrodzone wady kończyn

Wady - wrodzone ubytki kończyn :





Końcowe wtrącone







Poprzeczne podłużne poprzeczne podłużne

Promieniowa łokciowa promieniowa łokciowa







Amelia hemimelia fokomelia hemimelia

Wrodzone ubytki kończyn są najczęściej skutkiem aplazji kości. Ubytki poprzeczne przypominają amputację (np. brak obu kości przedramienia i dłoni - hemimelia), ubytki podłużne dotyczą tylko jednej osi (np. brak kości promieniowej, kciuka i wskaziciela - hemimelia przedosiowa podłużna). Ubytki mogą być wtrącone (np. fokomelia - brak mezo i rizomelicznych odcinków, a zachowane części dystalne) lub końcowe (brak części dystalnie położonych).

Talidomid prowadzi do fokomelii, jego metabolity łączą się z sekwencjami powtarzalnych regionów genów IGF - 1, IGF - 2. Geny te regulują angiogenezgę w rozwijających się kończynach, dochodzi zatem do zahamowania angiogenezy i rozwoju kończyn.




Wady dłoni :

1. dysplazja ektodermalna paznokci

2. paznokcie w kształcie zegarka ( wady serca, POCHP, rozedma, przewlekłe niedotlenienie)

3. polidaktylia (przed-, zaosiowa, leczenie chirurgiczne w pierwszych dobach życia, może być częściowa - np. rozszczep kciuka

4. ektodaktylia- rozszczep dłoni - szczypce homara, najczęściej AD

5. nadmierna ruchliwość w stawach - zespół Marfana

6. brachydaktylia - krótkie palce

7. płetwista błona uniemożliwiająca wyprost palców

8. monodaktylia - całkowite zlanie wszystkich kości dłoni

9. brak możliwości rozprostowania palców

Rozszczepy dłoni i stóp (ektrodaktylia)

Wada ta może występować jako pojedyncza lub być elementem zespołu genetycznego. Zespołami, w których jest ona często spotykana jest dysplazja ektodermalna (EEC) oraz ogniskowa skórna hipoplazja (FODH). W obu zespołach ektrodaktylii towarzyszą między innymi zmiany skórne, utrata lub łamliwość włosów oraz wady zębów.

Wzrost kończyn odbywa się w trzech osiach:

• grzbietowo-brzusznej

• proksymalno-dystalnej

• przednio-tylnej

Skrócenie kończyn nazywamy w zależności od tego, który odcinek ulega skróceniu:

• rizomelicznym - część proksymalna (udo, ramię)

• mezomelicznym - część środkowa (podudzie, przedramię)

• akromelicznym - część dystalna (dłonie i stopy)

• mieszane - różne kombinacje wymienionych wad

deformacje

Deformacje w obrębie kości kończyn występują dość często. Najczęstszą jest jedno lub obustonne wygięcie piszczeli i wewnętrzne lub zewnętrzne skręcenie kości długich.

przerwania

Przerwania często dotyczą kończyn. Na skórze w miejscu amputacji widoczna jest cienka zagojona blizna. Obecność blizny pomocna jest przy różnicowaniu z ubytkami wynikającymi z malformacji.

dysplazje

Najczęstszym objawem jest niedostateczny wzrost kości. Pewne typy dysplazji mogą wywoływać miejscowy przerost kości, niekiedy ze skróceniem kończyny. Przerost ten może występować pod postacią tzw. ostróg - wyrośli kostnych.

Niskorosłość

Analiza krzywej wzrostu jest najważniejszym kryterium oceny dziecka z zaburzeniem wzrostu. W analizie należy uwzględnić następujące elementy: wzrost bezwzględny, szybkość wzrastania, odniesienie masy ciała do wzrostu, wzrost docelowy, wiek kostny i określenie proporcji ciała. W analizie proporcji ciała należy określić stosunek górnego i dolnego segmentów ciała. Pomiaru dolnego segmentu dokonuje się mierząc odległość pomiędzy spojeniem łonowym a podłogą, górny segment określany jest odejmując odległość dolnego segmentu od ogólnej wysokości. Dysplazjom kostnym, zajmującym pierwotnie kręgosłup (np. spondylodysplazja), często towarzyszy zmniejszenie stosunku górnego do dolnego segmentów ciała. Natomiast zmiany dotyczące kości długich (np. achondroplazja) związane są ze zwiększeniem tego stosunku. Pokwitanie związane jest z większym wzrostem tułowia niż kończyn, a zatem zwiększony stosunek górnego segmentu do dolnego może sygnalizować przedwczesne pokwitania. Zmniejszenie tego stosunku może z kolei wskazywać na choroby związane z niepełnym pokwitaniem.

Obserwując u pacjenta niski wzrost należy pamiętać że może być to konstytucjonalnie uwarunkowany wariant prawidłowy. Aby jednak stan ten rozpoznać musimy wykluczyć inne przyczyny niskorosłości. Niski wzrost patologiczny możemy podzielić na trzy podstawowe grupy:

• niski wzrost proporcjonalny (np. endokrynopatie, niedobór GH, każda poważna choroba przewlekła)

• niski wzrost nieproporcjonalny (np. achondroplazje, hipochondroplazje)

• niski wzrost związany z cechami dysmorficznymi (np. chromosomopatie: zespoły Turnera, Downa, Pradera-Willego, a także: płodowy zespół alkoholowy, zespół Noonan, Silver-Russela)

Wysoki wzrost

Analizę przyczyn wysokiego wzrostu należy przeprowadzić u osób, których wzrost przekracza 2,5 odchylenia standardowego od wzrostu przeciętnego. U dorosłych oznacza to powyżej 192 cm. u mężczyzn i 179 cm. u kobiet. Najczęstszą przyczyną wysokiego wzrostu jest genetycznie uwarunkowany wysoki wzrost wynikający z wysokiego wzrostu rodziców i innych członków rodziny. W grupie tej znajdują się ludzie, u których nie stwierdza się żadnych nieprawidłowości endokrynologicznych, ani żadnych chorób genetycznych.

Genetycznie uwarunkowane choroby, w których jednym z objawów jest wysoki wzrost to:

• choroby jednogenowe: zespół Marfana (patrz sem. III), zespół niewrażliwości na androgeny, upośledzenie umysłowe sprzężone z chromosomem X, homocystynuria

• zespoły chromosomopatii: Zespół Klinefeltera, dodatkowego chromosomu Y,

• inne: zespół kruchego chromosomu X

Wady pojedyncze i mnogie

Najczęściej występują pojedyncze małe wady. Występowanie takiej wady nie niesie za sobą ryzyka obecności ukrytych dużych wad. Należy dokładnie zebrać wywiad rodzinny pod kątem występowania tej wady u członków rodziny. Jeżeli u pacjenta występują mnogie małe wady to należy przeprowadzić dokładne badanie podmiotowe i przedmiotowe mające wyjaśnić czy nie mamy do czynienia z zespołem genetycznym i czy nie występują jakieś ukryte duże wady. Niekiedy dochodzi do efektu „dodawania” małych wad, który może imitować zespół genetyczny. Efekt ten polega na tym, że u dziecka pojawiają się liczne małe anomalie, które występowały jako wady pojedyncze u członków rodziny. Możliwe jest bowiem losowe skupienie kilku małych wad u jednej osoby.

Około 2/3 dużych wad występuje jako wady pojedyncze. Są one zwykle dziedziczone w sposób wieloczynnikowy (patrz sem. IV). Mnogie duże wady u pacjenta zwykle wskazują na rozpoznanie zespołu genetycznego.

Podział Wad mnogich rozwojowych : sekwencje, kompleksy, zespoły ( syndromy ) i skojarzenia

Mnogie wady rozwojowe - przyczyny: aberracje chromosomowe, teratogeny, ch. Jednogenowe

Ryzyko powtórzenia od 0% (działanie teratogenne) do 100% (nosicielstwo t(21,21) )




Sekwencje

W sekwencji jedna pierwotna wada pociąga za sobą powstawanie kolejnych wad. Zwykle może występować kilka różnych przyczyn prowadzących do tej samej sekwencji. Wyróżniamy sekwencje malformacyjne (np. sekwencja Robina, Arnolda-Chiariego), deformacyjne (np. sekwencja deformacyjna w amyoplazji lub skąpowodziu).

Sekwencja błon amniotycznych

Pęknięcie worka owodniowego we wczesnym okresie ciąży powoduje z jednej strony powstanie pasm owodni, a z drugiej utratę płynu owodniowego. Pasma błon owodniowych przyklejają się do powierzchni płodu, a następnie wraz z jego wzrostem prowadzą do częściowych lub całkowitych amputacji oraz nietypowych rozszczepów. Kształtuje to obraz sekwencji przerwania. W tych przypadkach, w których pęknięcie owodni wystąpiło w późniejszym okresie ciąży (po I trymestrze) w obrazie dominuje utrata płynu owodniowego, co prowadzi z kolei do sekwencji deformacyjnej.

Efekt zależy od tyg. Ciąży, w którym dochodzi do pęknięcia owodni :

1. 3 tyg. - bezmózgowiec, przepuklina mózgowa, nietypowe rozszczepy twarzy

2. 5 tyg.- rozszczep wargi, zarośnięcie nozdrzy, wady ubytkowe kończyn, palcozrost

3. 7 tydzień - mikro/retrognatia, deformacje uszu, craniosynostosis, deformacje kończyn, przewężenia amniotyczne

4. po 8 tyg - deformacje wynikające ze skąpowodzia

Sekwencja Potter ( letalna) :

W sekwencji tej pierwotnym zaburzeniem jest agenezja nerek (defekt powstawania cewek zbiorczych). Wada ta pociąga za sobą skąpowodzie, a to następnie wywołuje szereg deformacji (sekwencja deformacyjna) oraz zaburzenia krążenia płucnego. Do typowych cech tej sekwencji należą deformacje wygięciowe kończyn(szpotawe ustawienie kończyn), przykurcze stawowe i charakterystyczny fenotyp twarzy: dusze płaskie uszy, cofnięta mała żuchwa, spłaszczony nos i rynienka podnosowa, pogrubiałe rysy twarzy. Ponadto stwierdza się zaburzenia dojrzewania płuc prowadzące do ich hipoplazji oraz zmniejszoną ruchliwość płodu (krótka pępowina).

Defekt powstania cewek zbiorczych




Agenezja nerek





Brak wytwarzanie moczu

Skapowodzie



Ucisk wewnątrzmaciczny niedostateczne krążenie


W drzewie oskrzelowym




Deformacja twarzy, usztywnienie stawów hipoplazja płuc

Sekwencja Pierre'a - Robbina

Sekwencję tę tworzy triada objawów: rozszczepienie podniebienia, niedorozwój żuchwy i zapadanie się języka. U chorych pojawiają się poważne kłopoty z oddychaniem i karmieniem. Przyczyn sekwencji Pierre'a - Robbina jest kilka, a część z nich ma charakter dziedziczny i może rzutować na zdrowie rodzeństwa i przyszłego potomstwa. Częstość występowania tej wady określa się na 1 na 8500 urodzeń, a współczynnik śmiertelności sięga 25%.

Istnieje kilka różnych procesów patologicznych, które mogą wyzwolić zdarzenie inicjujące i ostatecznie doprowadzić do ujawnienia się kolejnych objawów sekwencji Pierre'a - Robbina. Pierwotnym zaburzeniem jest niedorozwój/cofnięcie żuchwy. Prowadzi to w konsekwencji do cofnięcia języka, a utknięcie języka pomiędzy rozwijającymi się blaszkami podniebienia doprowadza do całkowitego lub podśluzówkowego rozszczepu podniebienia. Przyczyny wywołujące niedorozwój/cofnięcie żuchwy to: choroby jednogenowe (np. zespół Sticklera), chromosomopatie (np. zespół del 22q / podniebienno-sercowo-twarzowy/ Shprintzena), teratogeny (np. płodowy zespół alkoholowy), przerwania spowodowane poprzez pasma owodniowe, ucisk wewnątrzmaciczny na żuchwę płodu (małowodzie, wady macicy) a także inne nieznane przyczyny. Zespół Sticklera stanowi 15-30% przyczyn sekwencji Pierre'a - Robbina. Związany jest on z defektem kolagenu typu II, a w konsekwencji z nieprawidłową budową tkanki łącznej. Nieprawidłowy kolagen jest przyczyną zaburzeń rozwoju żuchwy. Zespół Shprintzena należy do mikrodelecji


Ucisk wewnątrzmaciczny na żuchwę płodu


Mikrognatia

Niezstąpienie języka





Niezrośnięcie blaszek podniebienia

Rozszczep podniebienia

Sekwencja otwartej wady cewy nerwowej

1. Pierwotnym defektem jest brak zamknięcia cewy nerwowej. Prowadzi to do przepukliny oponowo-rdzeniowej, do pociągnięcia rdzenia kręgowego w stronę przepukliny, zaburzenia krążenia płynu mózgowo-rdzeniowego i do wodogłowia (ucisk w okolicy układu komorowego).

2. rozszczep kręgosłupa (defekt łuku kręgowego)

3. stopa końsko- szpotawa (porażenie poniżej defektu)




Zespoły wad wrodzonych :

• nieprawidłowości rozwojowe , upośledzenie więcej niż dwóch układów i uwarunkowane wspólną etiologia

• wady występujące w tym zespole są zawsze mnogie, dotyczą różnych części ciała i narządów nie powiązanych anatomicznie

Zespoły

Jest to zestawienie wad, które nie wynika z sekwencji ani z kompleksu i jest uwarunkowane wspólną etiologią (nie zawsze do końca poznaną). O rozpoznaniu decyduje cały obraz kliniczny, a nie poszczególne wady rozpatrywane pojedynczo. Zespoły są uznane za odrębną jednostkę kliniczną. Do opisania zespołu konieczne jest opisanie przynajmniej kilku takich samych przypadków. Patogeneza zespołów jest wyjaśniana w miarę publikowania dalszych przypadków. Wady występujące w zespołach są to zawsze wady mnogie dotyczące różnych części ciała i narządów nie powiązanych anatomicznie. W większości zespołów występują 1-3 duże wady oraz klika małych. Rozpoznania zespołu nigdy nie stawia się na podstawie obecności jednej wady, nawet jeśli wydaje się być charakterystyczna, ale na podstawie pełnej analizy obrazu klinicznego pacjenta.

FAS :

• płodowy zespół alkoholowy

• krótkie szpary powiekowe

• płaska środkowa cześć twarzy

• wiotka górna warga

• płaska rynienka nosowa

• cechy - od wczesnego wieku

Zespół Pataua ( trisomia chromosomu 13 ) :

• polidaktylia

• rozsczepy

• hipoteloryzm

Mutacja SHH- zespół dziedziczony 1 genowo :

• holoprosencephalia

• defekt syntezy cholesterolu

• wady biochemiczne i kliniczne

Zespól Aperta - choroba dziedziczona 1 genowo :

• placozrost

• niedorozwój twarzy

• wady narządów jamy brzusznej


Skojarzenia

Są to nielosowe połączenia wad, których poszczególne składowe występują razem częściej niż mogłyby występować przypadkowo. Wad występujących w skojarzeniu nie daje wytłumaczyć się przypadkowym współwystępowaniem. Poszczególne wady mogą występować w różnych kombinacjach. W danym przypadku rzadko występują wszystkie wady zaliczane do jakiegoś skojarzenia. Obraz kliniczny dwóch pacjentów zaliczanych do tego samego skojarzenia może być zupełnie różny. Różnorodność obrazu klinicznego nie pozwala na określenie ich jako zespołów.

Przykładami są skojarzenia:

VACTERL: V - vertebral (nieprawidłowości budowy kręgów), A - anal atresis (agenezja odbytnicy), C - cardiac (wady serca), TE - tracheo-esophageal fistula (przetoka tchawiczo-przełykowa), R - renal (nieprawidłowości budowy nerek), L - limb (nieprawidłowości budowy kończyn).

CHARGE: C - coloboma iridis (szczelina tęczówki), H - heart defect (wady serca), A - atresia choane (atrezja nozdrzy), R - retarded growth and development (upośledzenie wzrostu i rozwoju), G - genital anomalies, E - ear abnormalities (wady narządu słuchu)

Skojarzenia zostały wyodrębnione ze względów praktycznych. Mają one ułatwić rozpoznawanie wad u noworodków. W przypadku gdy znajdujemy jedną lub dwie wady należące do jakiegoś skojarzenia należy zawsze dokładnym badaniem dziecka wykluczyć pozostałe wady.


Kompleksy

• Jest to grupa wad rozwojowych różnych struktur anatomicznych, znajdujących się w rozwoju zarodkowym w tej samej okolicy ciała lub pod kontrolą tego samego mechanizmu. Struktury leżące w bezpośredniej bliskości zostały uszkodzone równocześnie przez jakiś czynnik sprawczy - najczęściej jest nim wada lub pęknięcie naczynia krwionośnego zarodka.

• Przykładem może być połowiczy niedorozwój połowiczy twarzy (microsomia hemifacialis) lub agenezja kości krzyżowej (agenesis sacralis) z hipoplazją miednicy i kończyn dolnych. Defekt przedniej części mezodermy przedstrunowej prowadzi do holoprosencefalii.

• Kompleksy mogą być zaliczane do sekwencji zaburzeń naczyniowych.

14

T ( 14; 21 )

14; 21

---