NOWOTWORY NA PODŁOŻU MUTACJI BRCA1 I BRCA2

Większość (>80%) mutacji w rodzinach z AD dziedziczoną predyspozycja do raka piersi i jajnika dotyczy genów BRCA1 lub BRCA2. Populacyjne ryzyko zachorowania na raka piersi wynosi u kobiet ~10%, i około 2% kobiet z rakiem piersi to nosicielki mutacji BRCA1/2. Z kolei populacyjne ryzyko zachorowania na raka jajnika wynosi 1,5% , i około 10-15% kobiet z tym nowotworem wykazuje obecność mutacji BRCA1/2.

BRCA1 jest dużym genem, zawierającym 24 egzony, w tym 22 kodujące. Egzon 11 obejmuje 60% sekwencji kodującej genu. Białko BRCA1 jest zaangażowane w ścieżki naprawcze DNA oraz regulujące transkrypcję. BRCA2 jest także bardzo dużym genem, zawierającym 27 egzonów, w tym 26 kodujących. Egzony 10 i 11 stanowią około 60% części kodującej genu. Mutacje w obu genach są rozrzucone w obrębie całych genów. Ponad 80% mutacji to mutacje skracające produkt białkowy. Są to zwykle małe delecje i insercje zmieniające „ramkę odczytu” kodu DNA lub mutacje typu nonsens (powodujące powstanie kodonu terminującego transkrypcję). Niektóre populacje wykazują wysoką częstość tzw. mutacji założycielskich (founder). Należy do nich populacja Żydów Aszkenazyjskich z trzema częstymi mutacjami (w BRCA1 są to: 185delAG, 5382insC, w BRCA2 jest to 6174delT). Z kolei w populacji Europy Środkowej częsta jest mutacja 300T>G w BRCA1. Na Islandii większość przypadków dziedzicznych raków piersi spowodowana jest mutacją 999del5. Większość mutacji typu missens (zmiana sensu - substytucja nukleotydowa) nie mają ustalonej patogenności. Wszystkie zgłoszone i zarejestrowane mutacje i polimorfizmy znajdują się w bazie Breast Cancer Information Core (BIC), co ułatwia interpretację dotyczącą ich patogenności.

Nowotwór u nosicieli mutacji BRCA1

Kobiety, nosicielki mutacji BRCA1 mają wysokie ryzyko zachorowania na raka piersi (65-80% penetracja do wieku 80 lat) oraz na raka jajnika (~50%). Przy ocenie ryzyka należy uwzględnić inne geny, modyfikujące oraz czynniki środowiskowe. Wśród nosicieli mutacji stwierdza się też nieznacznie podwyższone ryzyko zachorowania na raka prostaty, trzustki i endometrium.

Nowotwór u nosicieli mutacji BRCA2

Ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet jest podobne jak w przypadku mutacji BRCA1, natomiast ryzyko zachorowania na raka jajnika jest mniejsze (~20%). Istnieje także wysokie (6%) ryzyko zachorowania na raka piersi u mężczyzn. Nosiciele mutacji wykazują także podwyższone ryzyko zachorowania na raka prostaty (7,5% do 70.rż.), trzustki, dróg żółciowych, jelita grubego. Skumulowane ryzyko zachorowania na nowotwór u mężczyzn z mutacją BRCA2 wynosi 32% do 70.r.ż.

Kryteria skierowania na badanie nosicielstwa mutacji BRCA1/2:

1. Młody wiek zachorowania

2. Krewne z rozpoznaniem raka piersi/jajnika

3. Obustronny rak piersi

4. Rak piersi u mężczyzny

5. Histologia - rak piersi rdzeniasty, nietypowy rdzeniasty, RE(-), G3

Postępowanie:

Profilaktyczna owariektomia i salpingektomia - rekomendowana po menopauzie ze względu na znaczną redukcję (96%) ryzyka zachorowania na nowotwór o histologii raka jajnika. Pozostaje niewielkie ryzyko rozwoju nowotworu w otrzewnej. Zabieg przed menopauzą - kontrowersyjny, chociaż redukuje ryzyko zachorowania na raka piersi.

Profilaktyczna mastektomia - zależy od osobistej decyzji pacjentki. Redukcja ryzyka tym większa, im mniej pozostawiono tkanki gruczołowej (ogon Spence'a, okolica okołosutkowa)

Chemoprewencja - tamoxifen, zalecana rutynowo u pacjentek po jednostronnej mastektomii z powodu nowotworu. Kontrowersyjne długotrwałe stosowanie u kobiet zdrowych ze względu na powikłania (przerost endometrium).

Czynniki środowiskowe - dieta, zwalczanie otyłości

Antykoncepcja hormonalna - Odnotowany przez niektóre ośrodki wzrost ryzyka raka piersi. Redukcja ryzyka zachorowania na raka jajnika

Badania kontrolne:

1. Badanie ginekologiczne z USG-TV - przynajmniej raz w roku

2. USG piersi/mammografia, a w razie wątpliwości MRI piersi

3. Badania piersi przez lekarza

4. Poziom markera Ca125 w surowicy

DZIEDZICZNY NIEPOLIPOWATY RAK JELITA GRUBEGO

Zespół Lyncha I - dziedziczny rak jelita grubego

Zespół Lyncha II - dziedziczne gruczolakoraki: jelita grubego, endometrium, jajnika, żołądka, trzustki, dróg moczowych, jelita cienkiego, dróg żółciowych, a także guzy mózgu.

Autosomalnie dominująco dziedziczone mutacje genów naprawczych - mutatorowych (MMR): najczęściej (90%) - MSH2 (2p211) - większe ryzyko rozwoju raka jelita, MLH1 (3p22.3) - mniejsze ryzyko, rzadziej MSH6 (2p16.3) - większe ryzyko raka endometrium, PMS2 (7p22.1). Częstość mutacji w ogólnej populacji - 1:3000, u pacjentów z rakiem jelita grubego - 1%.

Cechy guza na podłożu mutacji genów MMR

1. Niestabilność mikrosatelitarna

2. Immunohistochemia w kierunku białek MMR

3. Mnogie ogniska nowotworowe

4. „prawostronna” lokalizacja raka jelita grubego

Kryteria Amsterdamskie:

Wszystkie kryteria muszą być spełnione:

1. co najmniej 3 krewnych z rakiem jelita grubego lub innym rakiem z grupy HNPCC.

2. Jeden krewny jest krewnym I stopnia dla pozostałych dwóch

3. Transmisja obejmuje dwa pokolenia

4. Co najmniej jeden rak zdiagnozowany przed 50.r.ż.

5. Wykluczenia FAP

6. Guzy zweryfikowane patologicznie

Zweryfikowane kryteria (Vasen 1999)

1. rodzinna agregacja raków jelita grubego i endometrium

2. Inne raki z grupy HNPCC-zależnych

3. Młody wiek zachorowania

4. Mnogie nowotwory u tej samej osoby

5. Cechy nowotworu jelita grubego:
   prawostronna lokalizacja
   długie przeżycie
   mnogie ogniska w jelicie
   rak śluzowy, nacieczenie limfocytami marginesu guza

6. Cechy gruczolaka jelita grubego:
   liczba od jednego do kilku
   histologia „villous”
   dysplazja dużego stopnia
   gwałtowna progresja do raka

7. Niestabilność mikrosatelitarna

8. Immunohistochemia: brak ekspresji białek MLH1, MSH2, MSH6

9. Mutacja w genie mutatorowym

Ryzyko rozwoju raka u nosicieli mutacji MMR:
jelita grubego do 70.r.ż. - 70% mężczyźni, 35% kobiety (wzrost w porównaniu z ogólną populacją 200x u mężczyzn, 100x u kobiet)
endometrium - 40% do 70.r.ż. (35x)
żołądka - 5% (2-3x)
jajnika - 4% (2-3x)

Trzustki - 2% (2-3x)

Dróg moczowych - 2-6% (2-3x)

Nerki - 1-2% (2-3x)

Mózgu - 3% (4x)

Limfoproliferacyjne - 2-3% (2-3x)

Jelita cienkiego - 1% (300x)

Dróg żółciowych - 1% (2-3x)

Postępowanie:

1. jelito grube: kolonoskopia co 2 lata od 25-30.r.ż., w przypadku rozpoznania raka - panproktokolektomia raczej niż hemikolektomia - ryzyko kolejnego nowotworu

2. endometrium: USG-TV co rok, rozważyć histerektomię

3. jajniki: USG-TV, Ca125, rozważyć owariektomię po menopauzie

4. drogi moczowe: badanie moczu (hematuria), cystoskopia, USG jamy brzusznej

RODZINNA POLIPOWATOŚĆ JELITA GRUBEGO

Dziedziczona autosomalnie dominująco skracająca produkt białkowy mutacja w genie supresorowym, APC, częstość - 1:8500 w ogólnej populacji

Dziedziczona autosomalnie recesywnie mutacja w genie naprawczym MUTYH (MYH)

Postać klasyczna: ponad 100 polipów jelita grubego

Postać poronna (attenuated FAP - AFAP) - liczba polipów > 2, ale <100

Manifestacja pozajelitowa:

Polipowatość górnego odcinka przewodu pokarmowego

Guzy desmoidalne

CHRPE - zmiany barwnikowe na dnie oka

Kostniaki, tłuszczaki, włókniaki,torbiele przyzębne, dodatkowe zęby

Inne nowotwory: mózgu, tarczycy, dwunastnicy, trzustki, dróg żółciowych, hepatoblastoma

Postępowanie u nosicieli mutacji:

Kolonoskopia co 6-12 miesięcy (od 2.dekady)

Kolektomia w przypadku masywnej polipowatości

Gastroduodenoskopia

Badanie rtg żuchwy

Badanie okulistyczne

Kontrola onkologiczna (guzy desmoidalne)

USG tarczycy

MEN II (MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA TYPE 1)

Zespół dziedziczony autosomialnie dominująco

Mutacja aktywująca w protoonkogenie RET, częstość 1:30 tyś.

Trzy postacie zespołu u nosicieli mutacji:

1. NEN2A (60-90%) - rak rdzeniasty tarczycy u 90-95% pacjentów (zwykle - druga, trzecia dekada), guz chromochłonny (50% pacjentów), hyperplazja przytarczyc (20-30%)

2. MEN2B (5%) - rak rdzeniasty tarczycy z penetracją 100% (już u dzieci), guz chromochłonny (50%), marfanoidalna sylwetka, nerwiaki błon śluzowych jamy ustnej i języka, uchyłkowatość jelita grubego

3. FMTC (5-35%) - rodzinny rak rdzeniasty tarczycy bez innych manifestacji

Postępowanie:

Badania przesiewowe od 5.r.ż. w przypadku MEN 2A i FMTC, od 6.m.ż. w przypadku MEN2B - poziom kalcytoniny - hiperplazja komórek C poprzedza rozwój nowotworu, USG tarczycy

Profilaktyczna tyreidektomia i substytucja hormonalna

Guz chromochłonny - badanie lekarskie w kierunku objawów wyrzutu katecholamn, badanie moczu w kierunku metabolitów katecholamin

Nadczynność przytarczyc - Ca, parathormon

ZESPÓŁ VON HIPPLEL-LINDAU (VHL)

Dziedziczony autosomalnie dominująco zespół charakteryzujący się skłonnością do różnych nowotworów: hemangioblastoma móżdżku i rdzenia, naczyniaki siatkówki, rak nerki, guz chromochłonny, guz worka endolimfatycznego oraz do tworzenia torbieli nerek, trzustki i najądrzy.

Mutacje w genie supresorowym VHL. Korelacje genotypowo-fenotypowe związane ze spektrum nowotworów charakterystycznym dla miejsca mutacji w genie.
Typ 1 - bez guza chromochłonnego

Typ 2 - guz chromochłonny obecny, w tym typ 2c - guz chromochłonny bez innych nowotworów

20% przypadków spowodowane jest nowymi mutacjami.

Hemangioblastoma - penetracja do wieku 60 lat - 84%, naczyniaki siatkówki i rak nerki - 70%. Średni wiek zachorowania na hemangioblastoma - 33 lata.

Postępowanie:

Badanie okulistyczne, oftalmoskopia, ze szczególnym zwróceniem uwagi na obrzeza siatkówki, gdyż tam też mogą być zlokalizowane zmiany naczyniowe.

Usg/MRI nerek - co rok od 16.r.ż. Nowotwory nerek są leczone przez częściową nefrektomię - ryzyko niezależnych ognisk w operowanej i drugiej nerce.

MRI mózgu co 3 lata od 15.r.ż.

Badanie moczu w kierunku obecności produktów przemiany katecholamin od 11.r.ż.(kw. wanilinomigdałowy), ciśnienie krwi (od 5.r.ż.), badanie internistyczne - raz w roku.

ZESPÓŁ COWDENA

Autosomalnie dominująco dziedziczony zespół spowodowany mutacjami w genie PTEN.

Kryteria diagnostyczne:

1. Patognomiczne (występują u >90% nosicieli)

Zmiany skórne na twarzy: trichilemmomas, acral keratoses, papillomatous papules, mucosal lesions

2. duże kryteria
   rak piersi
   nie-rdzeniasty rak tarczycy
   makrocefalia
   dysplastic gangliocytoma móżdżku
   rak endometrium

3. małe kryteria
   inne cechy uszkodzenia tarczycy
   niepełnosprawność intelektualna
   hamartoma przewodu pokarmowego
   torbiele/włókniaki w piersiach
   tłuszczaki
   włókniaki
   guzy lub malformacje układu moczowo-płciowego (rak nerki, włókniaki macicy)

ZESPÓŁ GORLINA

Autosomalnie dminująco dziedziczony zespół spowodowany mutacjami w genie PTCH. Występuje ryzyko zachorowania na nowotwór oraz wystąpienia wad wrodzonych.

1. Kryteria duże:

dwa raki podstawnokomórkowe, lub jeden przed 20.r.ż., lub co najmniej 10 znamion podstawnokomórkowych

torbiele okołozębowe

3 zagłębienia w okolicy nadgarstka/stóp

zwapnienia w obrebie sierpa mózgu

krewny I stopnia z rozpoznanym zespołem

2. Kryteria małe

wady kostne (żebra, kręgi)

makrocefalia z wydatnym czołem

rozszczepy wargi/podniebienia (3-8%), polidaktylia

włókniaki w obrębie jajnika, serca

medulloblastoma u dziecka

torbiele limfomesenchymalne

wady oczu (wady rozwojowe, zaćma)

---