1

Mieszanki

Mixturae

Mieszanki

stanowi

ą

płynn

ą

posta

ć

leku przeznaczon

ą

do u

ż

ytku

wewn

ę

trznego

zapisywane s

ą

najcz

ęś

ciej w ilo

ś

ciach 100,0 – 250,0 g,

niekiedy i wi

ę

kszych, jednak wówczas nale

ż

y sprawdzi

ć

, czy

stosuj

ą

c lek zgodnie z signum pacjent zdoła go zu

ż

y

ć

w okresie jego trwało

ś

ci (7 – 10 dni), przechowuj

ą

c je w

chłodnym miejscu

mieszanki dawkuje si

ę

ły

ż

k

ą

lub ły

ż

eczk

ą

przy obliczaniu dawek nale

ż

y pami

ę

ta

ć

o u

ś

rednianiu masy

ły

ż

ki lub ły

ż

eczki, je

ż

eli mamy do czynienia z mieszankami

zawieraj

ą

cymi wod

ę

, syropy, nalewki

mieszanki

mog

ą

zawiera

ć

bardzo

ró

ż

norodne

ś

rodki

lecznicze:

wodne roztwory substancji stałych ze wszystkich wykazów

nalewki, wyci

ą

gi płynne, syropy, odwary, napary, maceracje

substancje pomocnicze:

etanol - ułatwiaj

ą

cy rozpuszczanie niektórych substancji trudno

rozpuszczalnych w wodzie

glicerol –

ze wzgl

ę

du na swe semipolarne

wła

ś

ciwo

ś

ci

zabezpieczaj

ą

cy przed wypadni

ę

ciem z roztworu niektórych

substancji leczniczych

ś

rodki konserwuj

ą

ce – przedłu

ż

aj

ą

ce trwało

ść

i zabezpieczaj

ą

ce

przed rozwojem mikroorganizmów

ś

rodki poprawiaj

ą

ce smak, zapach – syropy i wody aromatyczne,

cho

ć

najcz

ęś

ciej spełniaj

ą

one tak

ż

e rol

ę

adiuvans

ze wzgl

ę

du na zró

ż

nicowany skład mieszanki mog

ą

by

ć

klarowne, opalizuj

ą

ce b

ą

d

ź

m

ę

tne, niektóre mog

ą

wykazywa

ć

tendencje do rozwarstwiania (Mixturae agitandae)

zasadniczo nie powinny zawiera

ć

osadów, chocia

ż

w

niektórych przypadkach na skutek zmieszania nalewek,
syropów i wody mo

ż

e dochodzi

ć

do wydzielenia niektórych

zwi

ą

zków wielkocz

ą

steczkowych, szczególnie z roztworów

etanolowych (nalewek)

je

ż

eli powstały osad nie zawiera substancji silnie działaj

ą

cych

mieszank

ę

tak

ą

mo

ż

na wyda

ć

pacjentowi po oznaczeniu:

„zmiesza

ć

przed u

ż

yciem”

2

Zasady sporz

ą

dzania mieszanek

Dokładnie przeczyta

ć

recept

ę

i sprawdzi

ć

jej poprawno

ść

czy nie zapisano składników nierozpuszczalnych w wodzie, np.:

luminalum zamiast luminalum natricum

codeinum zamiast codeini phosphas

theophyllinum zamiast aminophyllinum

czy zapisane składniki nie wchodz

ą

we wzajemne interakcje

daj

ą

c w efekcie niezgodno

ś

ci, np.:

luminal sodowy z: bromkiem i chlorkiem amonu, fosforanem
kodeiny, chlorowodorkiem papaweryny, oraz innymi substancjami
zakwaszaj

ą

cymi roztwór, lub wra

ż

liwymi na odczyn zasadowy

(luminal sodowy alkalizuje

ś

rodowisko)

chlorowodorek papaweryny z pyralgin

ą

i wiele innych

czy nie przekroczono dawek maksymalnych jednorazowych i
dobowych

czy pacjent zu

ż

yje lek w okresie jego trwało

ś

ci, je

ż

eli nie

– nale

ż

y go poinformowa

ć

,

ż

e po 10 dniach pozostało

ść

leku

nale

ż

y wyrzuci

ć

wszystkie dokonane zmiany odnotowa

ć

na recepcie

Dobra

ć

odpowiedni sprz

ę

t

zlewk

ę

, ewentualnie mo

ź

dzierz do rozdrobnienia substancji

grubokrystalicznych,

odpowiedniej

wielko

ś

ci

butelk

ę

z

dopasowanym korkiem, lejek, s

ą

czek, sygnaturki

Przyst

ą

pi

ć

do wykonania leku

do wytarowanej zlewki odwa

ż

y

ć

cz

ęść

przepisanej wody i

rozpu

ś

ci

ć

w niej składniki stałe dobrze rozpuszczalne w wodzie

odwa

ż

amy je na wadze proszkowej od ilo

ś

ci najmniejszych,

dodaj

ą

c nast

ę

pny składnik dopiero po całkowitym rozpuszczeniu

poprzedniego

na tym etapie pami

ę

ta

ć

musimy o mo

ż

liwo

ś

ci wyst

ą

pienia

niezgodno

ś

ci chemicznych, je

ż

eli takie wyst

ę

puj

ą

składnik

powoduj

ą

cy niezgodno

ść

rozpuszczamy oddzielnie i dodajemy go

w formie roztworu do gotowej mieszanki

substancje nierozpuszczalne, o ile nie mo

ż

na ich zamieni

ć

na

formy rozpuszczalne i je

ż

eli nie nale

żą

do wykazu „N”, „A”, „B”

odwa

ż

amy do mo

ź

dzierza, rozcieramy, zawieszamy w wodzie lub

lepiej – w bardziej lepkim rozpuszczalniku – syropie b

ą

d

ź

glicerolu i w tej formie ł

ą

czymy z lekiem

zasadniczo wyci

ą

gi płynne, nalewki, roztwory spirytusowe dodaje

si

ę

dopiero po rozpuszczeniu substancji stałych, jednak w

niektórych przypadkach mog

ą

one ułatwi

ć

rozpuszczanie np.:

aminofenazonu

luminalu

na samym ko

ń

cu dodaje si

ę

substancje poprawiaj

ą

ce smak i zapach

– syropy, wody aromatyczne

mieszanek zasadniczo nie s

ą

czy si

ę

, chyba,

ż

e s

ą

one roztworami

rzeczywistymi

gotowy lek przenosi si

ę

do czystej i suchej butelki z opisem na białej

sygnaturce oraz informacj

ą

: „zmiesza

ć

przed u

ż

yciem”

3

Uwagi ogólne

do przygotowywania mieszanek mo

ż

na posługiwa

ć

si

ę

roztworami zapasowymi, nale

ż

y jednak zawsze sprawdzi

ć

,

czy zapisana do mieszanki ilo

ść

wody pozwala na

zastosowanie roztworu pomocniczego, oraz pami

ę

ta

ć

,

ż

e

ko

ń

cowa masa leku nie mo

ż

e ulec zmianie

je

ż

eli do recepty nie zapisano wody do rozpuszczenia

składników stałych, a mieszanka bazuje na syropach, w
których substancje lecznicze nie rozpuszczaj

ą

si

ę

mo

ż

na

zastosowa

ć

do 5% innego rozpuszczalnika (sporadycznie –

10% kiedy jako rozpuszczalnik zapisano same syropy, a
substancja lecznicza jest słabo rozpuszczalna)

nale

ż

y pami

ę

ta

ć

,

ż

e ko

ń

cowa masa leku nie mo

ż

e ulec

zmianie

zmian

ę

rozpuszczalnika nale

ż

y odnotowa

ć

na recepcie i

sygnaturce

Niezgodno

ś

ci

recepturowe podczas

sporz

ą

dzania mieszanek

Niezgodno

ś

ci recepturowe

nieprzewidziane

i

niezamierzone

zmiany

cech

fizycznych,

chemicznych, farmakologicznych leku recepturowego prowadz

ą

ce

do zmniejszenia, zmiany lub zaniku jego działania leczniczego

niezgodno

ś

ci fizyczne lub chemiczne obejmuj

ą

np. niemieszanie si

ę

składników, przekroczenie iloczynu rozpuszczalno

ś

ci, powstawanie

str

ą

tów w wyniku zmiany rozpuszczalnika lub zmiany odczynu

roztworu

ś

rodki lecznicze wchodz

ą

ce w skład recepty ulegaj

ą

niekorzystnym

zmianom prowadz

ą

cym do cz

ęś

ciowego lub całkowitego rozkładu

niezgodno

ś

ci pozorne –

mimo powstania niekorzystnych

zjawisk preparat farmaceutyczny zachowuje swoj

ą

jako

ść

i

wła

ś

ciwo

ś

ci farmakologiczne

Najcz

ęś

ciej pojawiaj

ą

ce si

ę

niezgodno

ś

ci

przy sporz

ą

dzaniu mieszanek

do mieszanki zapisano substancje trudno rozpuszczalne w
składnikach mieszanki

do mieszanki zapisano składniki nierozpuszczalne w wodzie

do mieszanki zapisano składniki wykazuj

ą

ce wzajemn

ą

niezgodno

ść

chemiczn

ą

do mieszanki nie zapisano wody do rozpuszczenia składników
stałych

4

Do mieszanki zapisano substancje trudno

rozpuszczalne w składnikach mieszanki

je

ż

eli istnieje taka mo

ż

liwo

ść

nale

ż

y zamieni

ć

je na formy

rozpuszczalne, np.:

do recepty zapisano Belladonnae extractum siccum,
wiadomo,

ż

e wyci

ą

g ten nie rozpuszcza si

ę

w wodzie

całkowicie, zawiera za

ś

w sowim składzie substancje

bardzo silnie działaj

ą

ce, nie mo

ż

na wi

ę

c wyda

ć

mieszanki

z osadem

nale

ż

y wówczas dokona

ć

zamiany wyci

ą

gu suchego na

płynny odwa

ż

aj

ą

c go w ilo

ś

ci czterokrotnie wi

ę

kszej

w niektórych przypadkach rozpuszczanie poprawia ogrzanie
rozpuszczalnika (wody), tak dzieje si

ę

w przypadku:

chlorowodorku papaweryny

aminofenazonu

aminofiliny

zastosowa

ć

dodatek innego rozpuszczalnika, najcz

ęś

ciej

etanolu w przypadku rozpuszczania aminofenazonu

je

ż

eli substancje te nie nale

żą

do wykazu

ś

rodków silnie

lub bardzo silnie działaj

ą

cych, mo

ż

emy je, po dokładnym

utarciu w mo

ź

dzierzu zawiesi

ć

w syropie, glicerolu, kleiku

z gumy arabskiej i w takiej postaci doda

ć

do leku

w przypadku, gdy nie mo

ż

emy zastosowa

ć ż

adnego z

powy

ż

szych zbiegów składnik trudno rozpuszczalny mo

ż

na

wyda

ć

oddzielnie w postaci proszków

Do mieszanki zapisano składniki

nierozpuszczalne w wodzie

np. luminalum

zamiast luminalum

natricum

(nale

ż

y

wówczas dokona

ć

zamiany nierozpuszczalnego kwasu na

jego

sól

sodow

ą

dobrze

w

wodzie

rozpuszczaln

ą

z uwzgl

ę

dnieniem ró

ż

nicy w masie atomowej, chyba,

ż

e ilo

ść

luminalu jest mniejsza ni

ż

100,0 mg – wówczas zamiany

dokonujemy w stosunku 1:1)

wyj

ą

tek mo

ż

e stanowi

ć

sytuacja gdy dodanie fenobarbitalu w

formie soli spowoduje niekorzystn

ą

alkalizacj

ę ś

rodowiska,

nale

ż

y wówczas fenobarbital w formie kwasowej rozpu

ś

ci

ć

w

etanolu i w formie roztworu doda

ć

do mieszanki

Rp.

Luminali

0,6

Kalii bromidi

4,0

Natrii bromidi

4,0

Neospasmini

100,0

Aquae

ad 200,0

M.f.mixt.

D.S. 3 × dziennie ły

ż

k

ę

5

Zamiana nierozpuszczalnego kwasu

fenobarbiturowego na jego sól sodow

ą

– fenobarbital sodu

Fenobarbital

Fenobarbital sodu

m.cz. = 232,24 m.cz. = 254,22

Przeliczenie uwzgl

ę

dniaj

ą

ce ró

ż

nic

ę

w

masie molowej

Do recepty zastosowano

0,6 g luminalu

Masa cz

ą

steczkowa

luminalu wynosi 232,24

Masa cz

ą

steczkowa

luminalu sodowego wynosi

254,22

Ilo

ść

luminalu

sodowego

?

Przeliczenie uwzgl

ę

dniaj

ą

ce ró

ż

nic

ę

w

masie molowej

Wniosek

zamiast zapisanego do recepty 0,6 g luminalu w
postaci

nierozpuszczalnej

w

wodzie

mo

ż

na

zastosowa

ć

jego rozpuszczaln

ą

w wodzie sól w ilo

ś

ci

równowa

ż

nej, a mianowicie 0,651 g

651

,

0

24

,

232

6

,

0

22

,

254

=

∗

=

ilo

ść

luminalu

sodowego

inne przykłady to:

codeinum zamiast codeini phosphas

(obecnie dost

ę

pny jest tylko fosforan kodeiny, a dokładnie

Codeini phosphas hemihydricus – kodeiny fosforan półwodny)

6

ephedrinum zamiast ephedrini hydrochloridum

(obecnie dost

ę

pny jest tylko chlorowodorek efedryny)

papaverinum zamiast papaverini hydrochloridum

(obecnie dost

ę

pny jest tylko chlorowodorek papaweryny)

coffeinum zamiast coffeini natrii benzoas

theophyllinum zamiast aminophyllinum

W tych przypadkach zawsze

dokonujemy przeliczenia

z uwzgl

ę

dnieniem ró

ż

nicy

w masie molowej !!!

Zamiana teofiliny na

proporcjonaln

ą

ilo

ść

aminofiliny

7

Aminofilina

Aminofilina

jest

przykładem

zwi

ę

kszania

rozpuszczalno

ś

ci

w

wyniku

poł

ą

czenia

substancji czynnej z solubilizatorem

1 mol aminofiliny to:

1 mol solubilizatora – etylenodiaminy

2 mole substancji czynnej - teofiliny

Monografia teofiliny i aminofiliny

etylenodiamina

(solubilizator)

teofilina

(substancja czynna)

teofilina

(substancja czynna)

Budowa aminofiliny

CH

3

CH

3

O

O

N

N

N

-

N

CH

3

C

H

3

O

O

N

N

N

-

N

N

H

3

+

NH

3

+

Rp.

Theophyllini

3,0

Ephedrini hydrochloridi

0,4

Ammonii bromidi

4,0

Coffeini Natrii benzoatis

0,5

Thymi sirupi

20,0

Aquae

ad 100,0

M.f.mixt.

D.S. 3 × dziennie ły

ż

eczk

ę

8

Przeliczenie uwzgl

ę

dniaj

ą

ce ró

ż

nic

ę

w

masie molowej

1 mol aminofiliny (w postaci dwuwodzianu) zawiera

2 mole teofiliny (w postaci jednowodzianu)

1 mol aminofiliny (m.cz = 456,46) zawiera

2 mole teofiliny (m.cz = 2x198,18 = 396,36)

Bior

ą

c pod uwag

ą

równowa

ż

n

ą

ilo

ść

teofiliny

nale

ż

y przyj

ąć

nastepuj

ą

c

ą

proporcj

ę

:

45

,

3

36

,

396

0

,

3

46

,

456

0

,

3

36

,

396

46

,

456

=

∗

=

→

→

x

x

Do mieszanki zapisano składniki wykazuj

ą

ce

wzajemn

ą

niezgodno

ść

chemiczn

ą

np.

niezgodno

ś

ci soli sodowej fenobarbitalu

niezgodno

ś

ci pozorne fenobarbitalu sodu

inne niezgodno

ś

ci wynikajace z ró

ż

nic odzczynów pH

niezgodno

ś

ci wynikaj

ą

ce z reakcji podwójnej wymiany

niezgodno

ś

ci soli alkaloidów z roztworami jodków i bromków

Niezgodno

ś

ci soli sodowej fenobarbitalu

jest ona sol

ą

słabego kwasu i mocnej zasady, a w

zwi

ą

zku z tym jest

wra

ż

liwa na

zakwaszanie

ś

rodowiska – dochodzi wtedy do odtworzenia bardzo

słabo

rozpuszczalnego

w

wodzie

kwasu

fenobarbiturowego i w konsekwencji wytr

ą

cenia go w

formie osadu

tak dzieje si

ę

w przypadku ł

ą

czenia soli sodowej

fenobarbitalu z bromkiem lub chlorkiem amonowym,
które jako sole mocnych kwasów i słabych zasad ulegaj

ą

w wodzie hydrolizie z zakwaszeniem

ś

rodowiska oraz

fosforanem kodeiny, a tak

ż

e kwasem solnym

w

ś

rodowisku wodnym fenobarbital sodowy ulega

hydrolizie i alkalizuje

ś

rodowisko co mo

ż

e by

ć

niekorzystne dla utrzymywania si

ę

w roztworze soli

niektórych

alkaloidów

np.:

chlorowodorku

papaweryny, lub chlorowodorku morfiny,

które

przechodz

ą

odpowiednio w papaweryn

ę

i morfin

ę

zasad

ę

-

w wodzie bardzo słabo rozpuszczalne

i wytr

ą

caj

ą

ce si

ę

wówczas w postaci osadu

9

w obydwu przypadkach wyst

ą

pienie niekorzystnych

zmian jest uzale

ż

nione od wzajemnego stosunku st

ęż

e

ń

obydwu składników:

wyst

ę

puje zawsze, gdy st

ęż

enie fenobarbitalu jest

≥

1%

nie wyst

ę

puje nigdy przy st

ęż

eniu fenobarbitalu

≤

0,2%

w zakresie st

ęż

e

ń

fenobarbitalu 0,2 – 1,0 % uzale

ż

nione jest

od st

ęż

enia drugiego składnika

Niezgodno

ś

ci fenobarbitalu sodu z chlorkiem

i bromkiem amonowym

zawsze

-

0,1%

zawsze

-

0,2%

poni

ż

ej 5%

5% i wi

ę

cej

0,3%

poni

ż

ej 2%

2% i wi

ę

cej

0,5%

-

zawsze

1,0%

zgodne

niezgodne

Dodatki chlorku lub bromku amonowego

s

ą

:

St

ęż

enie

fenobarbitalu sodu w

roztworze

Niezgodno

ś

ci fenobarbitalu sodu z fosforanem kodeiny

zawsze

-

0,1%

zawsze

-

0,2%

poni

ż

ej 0,5%

0,5% i wi

ę

cej

0,3%

poni

ż

ej 0,3%

0,3% i wi

ę

cej

0,5%

-

zawsze

1,0%

zgodne

niezgodne

Dodatki fosforanu kodeiny s

ą

:

St

ęż

enie

fenobarbitalu sodu w

roztworze

Niezgodno

ś

ci pozorne fenobarbitalu sodu

z odwarami (tak

ż

e z kwa

ś

nym odwarem z kozłka)

nalewkami (rozpuszczalno

ść

w etanolu formy kwasowej

– 1:10, soli – 1:20)

siarczanem atropiny i chlorowodorkiem efedryny

w tych przypadkach, pomimo silnej alkalizacji

ś

rodowiska przez

fenobarbital sodowy nie nast

ę

puje wydzielenie osadu bowiem

zasadowe formy tych alkaloidów nale

żą

do stosunkowo dobrze

rozpuszczalnych w wodzie (dla atropiny zasady 1:125, dla
efedryny zasady 1:20)

10

Niezgodno

ś

ci wynikaj

ą

ce z reakcji

podwójnej wymiany

reakcje

podwójnej

wymiany

zachodz

ą

wył

ą

cznie

w roztworach

dotycz

ą

najcz

ęś

ciej tworzenia trudno rozpuszczalnych

soli wapniowych jak w poni

ż

szej recepcie:

Rp.

Calcii chloridi

5,0

Codeini phosphatis

0,3

Aquae

ad 200,0

M.f.sol.

D.S. 3 × dziennie ły

ż

k

ę

podwójna

wymiana

zachodzi

pomi

ę

dzy

jonem

wapniowym i fosforanowym co powoduje wytr

ą

cenie

osadu fosforany wapniowego

recept

ę

mo

ż

na przygotowa

ć

zast

ę

puj

ą

c fosforan kodeiny

kodein

ą

zasad

ą

rozpuszczaj

ą

c j

ą

w małej ilo

ś

ci wody do

której dodaje si

ę

kroplami rozcie

ń

czony kwas solny do

całkowitego

rozpuszczenia

kodeiny

(powstaje

chlorowodorek)

podobnie w przypadku poł

ą

czenia z salicylanem sodu

gdzie powstaje salicylan wapnia

Rp.

Calcii chloridi

5,0

Natrii salicylatis

3,0

Aquae

ad 50,0

M.f.sol.

D.S. 3 × dziennie ły

ż

eczk

ę

Sole alkaloidów wytr

ą

caj

ą

ce si

ę

po zmieszaniu

z roztworami jodków i bromków

zjawisko to wyst

ę

puje dopiero po przekroczeniu

okre

ś

lonego st

ęż

enia:

bromek (jodek) kodeiny wytr

ą

ca si

ę

wówczas, gdy

st

ęż

enie kodeiny przekracza 0,5%

bromki (jodki) chininy i papaweryny wytr

ą

caj

ą

si

ę

przy

st

ęż

eniu alkaloidu powy

ż

ej 0,1%

11

Rp.

Papaverini hydrochloridi 0,2

Kalii bromidi 5,0

Neospasmini 20,0

Aquae

ad 100,0

M.f.sol.

D.S. 4 × dziennie ły

ż

k

ę

Rp.

Codeini phosphatis 0,6

Kalii iodidi 10,0

Aquae

ad 100,0

M.f.sol.

D.S. 2 × dziennie ły

ż

k

ę

w takich przypadkach, w celu unikni

ę

cia niekorzystnych

reakcji składniki niezgodne nale

ż

y przygotowa

ć

w

postaci oddzielnych roztworów, lub jeden z nich poda

ć

w

formie proszków dzielonych zmieniaj

ą

c odpowiednio

sposób dawkowania, aby pacjent otrzymywał ilo

ś

ci

leków zgodne z oryginalnym przepisem

Do mieszanki nie zapisano wody do

rozpuszczenia składników stałych

w niektórych receptach na mieszanki lekarze nie zapisuj

ą

wody do rozpuszczenia substancji stałych, w takich
przypadkach nale

ż

y:

rozpu

ś

ci

ć

te składniki na zimno w syropach, je

ż

eli s

ą

w

nich rozpuszczalne, w praktyce najlepiej po dokładnym
roztarciu w mo

ź

dzierzu z niewielk

ą

ilo

ś

ci

ą

syropu

substancje, które rozpuszczaj

ą

si

ę

w syropach:

ephedrini hydrochloridum

codeini phosphas

sulfoguaiacolum

natrii benzoas

natrii bromidum

zastosowa

ć

dodatek innego rozpuszczalnika, je

ż

eli

substancje s

ą

nierozpuszczalne w syropach - w praktyce

stosujemy wod

ę

lub etanol, przy czym zamiana powinna

by

ć

dokonana w ilo

ś

ci nie wi

ę

kszej ni

ż

5% ogólnej

masy leku, cho

ć

nie zawsze jest to mo

ż

liwe

(w przypadku wody w skrajnych przypadkach do 12%
zwłaszcza, gdy mieszanka bazuje na syropach)

w etanolu rozpuszczamy:

aminofenazonum

phenobarbitalum

w gor

ą

cej wodzie:

aminophyllinum

papaverini hydrochloridum

aminophenazonum