Promyk dla cukrzyków

Wy∏àczenie pojedynczego genu

chroni myszy przed cukrzycà

typu II i oty∏oÊcià

P

omys∏, ˝e jedna tylko pigu∏ka po-
zwoli na zjedzenie wysokokalo-
rycznego posi∏ku bez przybrania

na wadze i w dodatku zapobiegnie cu-
krzycy typu II, brzmi jak bajka. Bada-
nia opublikowane w marcu br. wska-
zujà jednak, ˝e taki lek, choç ma∏o
prawdopodobny i trudny do otrzyma-
nia, jest teoretycznie mo˝liwy.

W laboratoriach Briana P. Kenne-

dy’ego i jego wspó∏pracowników z
Merck Frosst Center for Therapeutic Re-
search w Kirkland w prowincji Quebec
biegajà genetycznie zmodyfikowane
myszy, które przybierajà na wadze tyl-
ko po∏ow´ tego co ich „nie zmienieni”
towarzysze z tego samego miotu kar-
mieni t∏ustym po˝ywieniem. Po takim
obfitujàcym w kalorie posi∏ku myszy
mutanty funkcjonujà prawid∏owo, pod-
czas gdy ich grubsi bracia majà wysoki
poziom cukru – zwiastuna cukrzycy ty-
pu II (insulinoniezale˝nej cukrzycy typu
doros∏ych). Obie grupy zwierzàt ró˝nià
si´ jednym genem, który koduje enzym
zwany bia∏kowà fosfatazà tyrozyno-
wà-1B (PTP-1B – protein tyrosine pho-
sphatase-1B). Oty∏e i chore gryzonie ma-
jà PTP-1B, zdrowe mutanty – nie.

Wyniki badaƒ prowadzonych pod kie-

runkiem Michela L. Tremblaya, które
Kennedy i jego wspó∏pracownicy z
McGill University opublikowali w Science,
sà wa˝ne z dwóch powodów. Po pierw-
sze, obserwacja, ˝e brak PTP-1B chroni
przed oty∏oÊcià, jest zaskakujàca – mówi
Barbara C. Hansen, dyrektor OÊrodka
Badaƒ nad Oty∏oÊcià i Cukrzycà w Uni-
versity of Maryland. Opierajàc si´ na tym,
czego biologom uda∏o si´ dowiedzieç
o PTP-1B w ciàgu ostatnich 10 lat, nale˝a-
∏oby spodziewaç si´ czegoÊ odwrotnego.

Enzym ten jest obecny w komórkach

ca∏ego cia∏a. W mi´Êniach i wàtrobie –
wyjaÊnia Kennedy – „zdaje si´ dzia∏aç
jako wy∏àcznik”, który decyduje, jak
d∏ugo insulina b´dzie zmuszaç komór-
ki do wychwytywania glukozy z krwi.
„Kiedy insulina wià˝e si´ ze swoim re-
ceptorem na powierzchni komórki, po-
woduje, ˝e wewnàtrzkomórkowa cz´Êç
tego receptora zmienia kszta∏t” – kon-

tynuuje. To z kolei inicjuje reakcj´ ∏aƒcu-
chowà, w której fosforany i bia∏ka si´
skupiajà, tworzàc w b∏onie komórkowej
kana∏ do wychwytywania cukru z krà-
˝àcej krwi. W cukrzycy typu II komór-
ki te nie reagujà na insulin´, dlatego zbyt
wiele cukru pozostaje we krwi i niedo-
stateczna jego iloÊç zasila komórki.

„Uwa˝amy, ˝e PTP-1B zabiera fosfora-

ny z czynnych receptorów, zatrzymujàc
po pewnym czasie dzia∏anie insuliny” –
mówi Kennedy. Myszy pozbawione
PTP-1B sà znacznie wra˝liwsze na insu-
lin´, poniewa˝ brakuje im podstawowe-
go sposobu na wy∏àczenie jej dzia∏ania.
„Ale jeÊli uwra˝liwia to na dzia∏anie in-
suliny, powodujàc przenikanie glukozy
do komórek, to powinno zwi´kszaç od-
k∏adanie si´ tkanki t∏uszczowej” – za-
uwa˝a Hansen. Twierdzi te˝, ˝e ostatnio
zaakceptowany lek na cukrzyc´ typu II,
troglitazon, tylko nieznacznie odwraca
opornoÊç na insulin´, a cz´sto powodu-
je wzrost masy cia∏a.

Có˝ wi´c myszy mutanty robià z nad-

miarem kalorii, jeÊli nie przerabiajà ich
na t∏uszcz? Kennedy opowiada o ostat-
nich eksperymentach, jeszcze nie opubli-
kowanych, które wskazujà, ˝e „myszy te
spalajà wi´cej kalorii”. JeÊli tak, to mie-
libyÊmy nowy sposób walki z oty∏oÊcià:
zahamowanie produkcji PTP-1B.

Druga rewelacja wynikajàca z tych

doÊwiadczeƒ to fakt, ˝e myszy pozba-
wione owego genu wydajà si´ zdrowe
i ˝yjà d∏ugo pomimo ca∏kowitego bra-
ku PTP-1B. Otwiera si´ perspektywa
opracowania leku bezpieczniejszego od
aplikowanych w cukrzycy i oty∏oÊci.
Wiele z nich wycofano lub stosowanie
ich ograniczono.

Próby kliniczne z troglitazonem, le-

kiem na cukrzyc´ typu II, wykaza∏y, ˝e

jest on bezpieczny. Tymczasem FDA
ocenia, ˝e od kiedy zosta∏ zaaprobowa-
ny w 1997 roku i przepisany ponad
1.6 mln pacjentów w Stanach Zjedno-
czonych, „przypuszczalnie lub prawdo-
podobnie” spowodowa∏ Êmierç 26 osób
i by∏ przyczynà dziewi´ciu przeszcze-
pów wàtroby. Pod koniec marca br. ko-
misja ekspertów wyznaczonych przez
FDA zaleci∏a, by nie stosowaç w terapii
jedynie troglitazonu i regularnie badaç
wàtrob´ podczas jego za˝ywania.

Lek hamujàcy PTP-1B dzia∏a∏by w in-

ny sposób. Merck testuje obecnie tysià-
ce zwiàzków, Kennedy przyznaje jed-
nak, ˝e nie jest proste znalezienie leku,
który blokuje PTP-1B, ale nie inne PTP.
Ludzki genom mo˝e kodowaç nawet
100 takich enzymów, ró˝niàcych si´ od
siebie nieznacznie budowà chemicznà,
natomiast istotnie – dzia∏aniem.

„Nikt nie mo˝e przewidzieç skutków

ubocznych leków hamujàcych PTP-1B –
zauwa˝a Philip Gordon, dyrektor Natio-
nal Institute of Diabetes and Digestive
and Kidney Diseases. – Nale˝y jednak
braç to pod uwag´ podczas opracowy-
wania leków, które mogà ograniczaç
przyrost masy cia∏a.” A to, jak od dawna
wiadomo, jest najlepszà metodà zapo-
biegajàcà wystàpieniu cukrzycy typu II.

I chocia˝ PTP-1B kusi, Hansen ostrze-

ga, ˝e „jest ma∏o prawdopodobne, aby
próby zablokowania jednego enzymu
zakoƒczy∏y si´ sukcesem. Ale byç mo˝e
znajdziemy dwa lub trzy punkty, na
które ró˝ne leki b´dà dzia∏a∏y niezale˝-
nie, i wówczas b´dziemy mogli je po∏à-
czyç.” A zatem jeÊli nawet nie b´dzie to
tylko jedna pigu∏ka, nale˝y mieç nadzie-
j´ na wyprodukowanie odchudzajàce-
go koktajlu przeciwcukrzycowego.

W. Wayt Gibbs

12 Â

WIAT

N

AUKI

Sierpieƒ 1999

NAUKA

I

LUDZIE

BIOLOGIA MOLEKULARNA

OTY¸OÂå I CUKRZYCA idà najcz´Êciej w parze. Badania na myszach wskazujà,

˝e byç mo˝e uda si´ zapobiegaç obydwu schorzeniom.

STEPHEN FERRY

Gamma Liaison