Pierwotne kłębuszkowe
zapalenia nerek
Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
2012/2013
Pierwotne kłębuszkowe zapalenia nerek
Zmiany zapalne
indukowane przez czynniki immunologiczne,
dotyczące głównie ró\
nych struktur kłębuszków nerkowych,
a często i pozostałych struktur nerki,
bez towarzyszÄ…cych zmian w innych narzÄ…dach.
ANTYGENY
ANTYGENY
POZA
KA

BUSZKA
KA
EBUSZKOWE
LIMFOCYTY
B (CD 20)
CD 40  CD 154
CD 28  CD 80/CD86
CTLA 4
PRZECIWCIAA
A
KOMPL IMMUNOL
C3, C5
PDGF, TNF-Ä…, IL-1, IL-10,
MCP, ²-integr, ICAM-1
Pierwotne kłębuszkowe zapalenia nerek
Nie nale\
ą do najczęstszych chorób układu moczowego,
ale są jedną z najczęstszych przyczyn
schyłkowej niewydolności nerek!
Raport polski, 2012
Obraz kliniczny pierwotnych kzn
BIAA
KOMOCZ
KRWINKOMOCZ
RÓśNY
lub
OBRAZ KLINICZNY
KRWIOMOCZ
OBRZ
KI
Szczegółowy wywiad
NADCIÅšNIENIE
chorobowy!!!
T
TNICZE
Obraz kliniczny pierwotnych kzn
BEZOBJAWOWE
Białkomocz (0.15  3.0 g/d)
i/lub
Krwinkomocz (>2 erytrocyty wpw; >10x106 komórek/L)
KRWIOMOCZ
izolowany bezobjawowy krwinkomocz
makroskopowy krwiomocz
Obraz kliniczny pierwotnych kzn
GWAA
TOWNIE POST
PUJ
CE KZN
PRZEWLEKA
E KZN
Nadciśnienie tętnicze
Niewydolność nerek
Białkomocz
Zmniejszone wymiary nerek
Zespół nefrytyczny
Osad moczu
krwinkomocz
AKTYWNY
wałeczkomocz
OSAD
leukocyturia
MOCZU
białkomocz
Obraz kliniczny
oliguria
obrzęki
nadciśnienie tętnicze
bóle brzucha i okolicy lędz
wiowej
gorÄ…czka
Zespół nerczycowy
Zespół objawów wywołany ę! przepuszczalności GBM
z masywnym białkomoczem,
przekraczajÄ…cym mo\
liwości kompensacyjne ustroju
Charakteryzuje go:
dobowe wydalanie białka większe ni\
3,5 g/dobÄ™
czemu towarzyszą z ró\
ną częstością:
hipoalbuminemia i dysproteinemia,
obrzęki,
hiperlipidemia z lipiduriÄ…,
stan nadkrzepliwości
Typ KZN Cechy zespołu Cechy zespołu
nerczycowego nefrytycznego
Submikroskopowe ++++ -
KZN
BÅ‚oniaste KZN ++++ +
Ogniskowe +++ ++
segmentalne
stwardnienie kn
Mezangialne ++ ++
rozplemowe KZN
Mezangialno- ++ +++
włośniczkowe KZN
Ostre rozplemowe + ++++
KZN
Gwałtownie + ++++
postępujące KZN
Diagnostyka kłębuszkowych zapaleń nerek
białkomocz dobowy
ocena osadu moczu  erytrocyty dysmorficzne, akantocyty,
leukocyty, wałeczki
wskaz
niki stanu zapalnego  CRP, ASO
aktywność hemolityczna osocza, stę\
enie składowych
dopełniacza
przeciwciała - ANA, ANCA, anty-GBM
przeciwciała i antygeny wirusowe i bakteryjne -
CMV, HIV, HBsAg, aHCV
ocena funkcji nerek - GFR
USG nerek
biopsja nerki
Biopsja nerki
WSKAZANIA
zespół nerczycowy lub białkomocz > 2g/d
izolowany krwinkomocz
wtórne kłębuszkowe zapalenie nerek
przedłu\
ająca się ostra niewydolność nerek
upośledzona czynność nerki przeszczepionej
Biopsja nerki
PRZECIWWSKAZANIA
Stan pacjenta
Stan nerki
liczne torbiele
skaza krwotoczna
pojedyncza nerka własna
z
le kontrolowane RR
zaka\
enie układu
niewyrównana mocznica
moczowego
otyłość
zmiany ropne nerek/tkanek
brak współpracy chorego
otaczajÄ…cych
nowotwór nerki
Powikłania biopsji nerki i ich objawy
Krwawienie
mikroskopowy krwinkomocz (60-80%)
Ró\
nych rozmiarów
makroskopowy krwiomocz (3-18%)
krwiaki
hipotensja (1-2%)
wewnÄ…trznerkowe,
bóle (~4%)
okołonerkowe
lub podtorebkowe
konieczność usunięcia nerki (0.3%)
zgon (0.02-0.1%)
Inne
infekcja, ropień okołonerkowy
przetoka tętniczo \
ylna
nakłucie innych narządów
Ostre (rozlane poinfekcyjne) kzn
wtórnie do zaka\
eń bakteryjnych (najczęściej
paciorkowcowych), ew. grzybiczych, wirusowych
i pierwotniakowych.
w izw (20% chorych)
u chorych z tzw.  shunt nephritis (~ 5%)
Morfologicznie:
Rozplemowe wewnątrz-włośniczkowe kzn
Ostre (rozlane poinfekcyjne) kzn
rozplem komórek
mezangialnych
garbki
podnabonkow e
granulocyt w
obrzęk komó rek
świetle
śródblonka
wośniczki
Ewa Wojtaszek
Ostre (rozlane poinfekcyjne) kzn
Objawy klinicznie:
zespół nefrytyczny
ostra zapalna niewydolność nerek
Badania dodatkowe
aktywny osad moczu, >80% erytrocytów dysmorficznych
Ä™! ASO, Ä™! RF
aktywności hemolitycznej dopełniacza
Leczenie
antybiotykoterapia
leczenie objawowe
eliminacja z
ródeł zaka\
enia
Gwałtownie postępujące kzn
Klinicznie:
Szybki postÄ™p niewydolnoÅ›ci nerek, ze “! GFR o e" 50%
w ciągu kilku tygodni do 3 miesięcy
Morfologicznie:
Rozplemowe zewnątrz-włośniczkowe kzn z obecnością:
komórkowych półksię\
yców (wypełniających
przestrzeń Bowmana) - w e" 50% kłębuszków
martwicy części pętli naczyniowych
Gwałtownie postępujące kzn
pierwotne wtórne
Z przeciwciałami anty-GBM
Bez zmian w płucach  kzn anty-GBM Ze zmianami w płucach  zespół Goodpasture a
SkÄ…poimmunologiczne z pc ANCA
Zapalenie naczyń ograniczone do nerek Mikroskopowe zapalenie naczyń
Ziarniniakowatość Wegenera
Zespół Churga - Strauss
Ze złogami immunologicznymi
Nefropatia IgA, Ostre poinfekcyjne kzn
BÅ‚oniasto  rozplemowe kzn Kzn w krioglobulinemii
BÅ‚oniaste kzn Nefropatia toczniowa
Plamica SchQ
nleina - Henocha
W nowotworach, WZW B i C, zakażeniu HIV
Zapalenie rozplemowe
zewnątrz-włośniczkowe
przerwa w bonie
podstawnej
rozplem komórek nabonka
ściennego torebki Bowmana
wlóknik
zlogi przecicial anty - GBM
Typ I  z przeciwciałami anty-GBM
Ewa Wojtaszek
Zapalenie rozplemowe
zewnątrz-włośniczkowe
gęst e zlogi
podnablonkowe
rozplem komó rek n ablonka
ściennego to rebki Bo wm ana
wlóknik
Typ II  ziarniste złogi IgG
Ewa Wojtaszek
Gwałtownie postępujące kzn
Początek niespecyficzny: bóle mięśni, stawów,
brzucha, okolicy lędz
wiowej, gorączka, osłabienie
zespół nefrytyczny
nadciśnienie tętnicze
szybko postępująca niewydolność nerek
Gwałtownie postępujące kzn
W ka\
dym przypadku podejrzenia gwałtownie
postępującego kzn - jak najwcześniejsza biopsja
nerki:
typowy przebieg kliniczny
du\
e nerki w USG
nawet przy wysokim stÄ™\
eniu kreatyniny
Mezangialno-włośniczkowe
(błoniasto-rozplemowe) kzn
Morfologicznie:
rozlana proliferacja mezangium i pogrubienie
błony podstawnej
złogi w mezangium i podśródbłonkowo (typ 1)
depozyty w błonie podstawnej (typ 2)
złogi podśródbłonkowo i podnabłonkowo (typ 3)
Mezangialno-włośniczkowe
(błoniasto-rozplemowe) kzn
gęste elektronowo zlogi depozyty podanblonkowe
wewnÄ…trz blony podstawnej
Typ II
Typ III
rejon mezangium ze zwiększniem liczby
komórek i ilości macierzy
przekrój wypustki
komórki mezangium
przemieszczonej do
przestrzeni
podśródblonkowej
elektronowo gęste depozyty
podśródblonkowe
Typ I
Ewa Wojtaszek
Mezangialno-włośniczkowe
(błoniasto-rozplemowe) kzn
Zró\
nicowane obrazy kliniczne:
zespół nerczycowy
białkomocz i krwinkomocz
przewlekły zespół nefrytyczny
szybko postępujące uszkodzenie nerek
Mezangialno-włośniczkowe
(błoniasto-rozplemowe) kzn
początek nagły i ostry (po infekcji) lub skryty,
trudny do ustalenia
aktywne ogniska przewlekłego zaka\
enia
nadciśnienie u 50-80% chorych (oporne)
obni\
one stÄ™\
enie C3 u 60-70% chorych
Mezangialne rozplemowe kzn
Morfologicznie:
proliferacja komórek mezangium
rozplem macierzy mezangialnej
immunomorfologicznie ró\
ne złogi (IgG, IgM,
IgA, składowe dopełniacza)
Mezangialne rozplemowe kzn
zlogi polo\
one podśródblon kowo
zlogi polo\
one w
mezangium
Ewa Wojtaszek
Mezangialne rozplemowe kzn
Klinicznie:
Bardzo zró\
nicowany przebieg kliniczny
zespół nerczycowy
bezobjawowy białkomocz
krwinkomocz lub krwiomocz
Przy znacznym białkomoczu szybka progresja do schyłkowej
niewydolności nerek
Nefropatia IgA (choroba Bergera)
Morfologicznie:
odmiana mezangialno rozplemowego kzn
masywne złogi IgA a mezangium
Epidemiologia:
Najczęściej rozpoznawane kzn
Du\
e ró\
nice w częstości występowania na ró\
nych obszarach
(40-50% w Japonii vs 2% u afro-amerykanów)  genetyczne tło
Mo\
e być te\
wtórna do chorób układowych (np. plamica
Schçnleina-Henocha, SLE)
Nefropatia IgA (choroba Bergera)
Klinicznie:
Ró\
norodny przebieg kliniczny:
NawracajÄ…ce epizody makroskopowego krwiomoczu (w czasie
lub po infekcji) oddzielone okresami bezbjawowego
krwinkomoczu
Izolowane epizody makroskopowego krwiomoczu (w czasie lub
po infekcji)
Bezobjawowy krwinkomocz (30-40%), czasem z towarzyszÄ…cym
niewielkim białkomoczem
<10% albo zespół nerczycowy, albo gwałtownie postępujace kzn
Wzrost stÄ™\
enia IgA w surowicy (30-50%)
Ogniskowe segmentalne stwardnienie
kłębuszków nerkowych
Morfologicznie:
Włóknienie i szkliwienie dotyczy tylko niektórych
kłębuszków, a w obrębie kłębuszka tylko niektórych pętli
naczyniowych
Ogniskowe segmentalne stwardnienie
kłębuszków nerkowych
zapadnięcie się wlośniczki
rozplem mezangium
rozplem komórek
nablonka trzewnego,
które utracily typowe
cechy dojrzalego
zlewanie siÄ™ wypustek
podocyta
stopowatych podocytów
Ewa Wojtaszek
Ogniskowe segmentalne stwardnienie
kłębuszków nerkowych
Klinicznie
nieselektywny białkomocz, zespół nerczycowy
u 50% chorych krwinkomocz, u 5-10% krwiomocz
nadciśnienie tętnicze (częstość ę! ze spadkiem GFR)
zła odpowiedz
na leczenie immunosupresyjne
szybka progresja do schyłkowej niewydolności nerek
Błoniaste kzn (nefropatia błoniasta)
Morfologicznie:
Odkładanie się złogów IgG i dopełniacza na
podnabłonkowej stronie błony podstawnej
kłębuszków nerkowych
Błoniaste kzn (nefropatia błoniasta)
zlew anie siÄ™ w ypu ste k b lony
pod sta w nej n ad d epozy ta m i
II okres
III ok res
elekt ronow o gÄ™ ste
d epozy ty pod nab lonko we
w ypus tki b lony
pod sta wnej  kolc e
I okres
przed zielaj Ä…ce d epo zyt y
Ewa Wojtaszek
Błoniaste kzn (nefropatia błoniasta)
Klinicznie:
Choroba pierwotna lub wtórna (zaka\
enia
wirusowe np. wzw, nowotwory, SLE, rzs)
70-80% - podstępnie rozwijający się zespół
nerczycowy
U ~ 20% chorych jednocześnie krwinkomocz
U 25-50% zakrzepica \
ył nerkowych
Częste samoistne remisje kliniczne (~50%)
Submikroskopowe kzn (zmiany minimalne)
Morfologicznie:
Prawidłowy obraz morfologiczny w mikroskopie
świetlnym
Zlewanie wypustek stopowatych podocytów w
mikroskopie elektronowym
Submikroskopowe kzn (zmiany minimalne)
zlewanie siÄ™ wypustek
stopowatych podocytów
Ewa Wojtaszek
Submikroskopowe kzn (zmiany minimalne)
Klinicznie:
Dzieci i młodzi dorośli
Zespół nerczycowy, obrzęki, często hipowolemia
U 30% chorych krwinkomocz
Częste nawroty
Zaburzenia wzrostu u dzieci
Leczenie pierwotnych kzn
Cele:
Zapobieganie fazie indukcji odpowiedzi immunologicznej
Opanowanie stanu zapalnego
Hamowanie postępu włóknienia tkanki nerkowej
REMISJA CHOROBY
SPOWOLNIENIE PROGRESJI PChN
Leczenie pierwotnych kzn
Glikokortykosteroidy:
Prednizon p.os (0,5-1 mg/kg mc), potem stopniowa
redukcja dawek
poprzedzony lub nie
iv pulsami z metyloprednizolonu (5-15 mg/kg mc (nie
więcej ni\
1 g) 3 x co dziennie/co II dzień
Leczenie pierwotnych kzn
Leki alkilujÄ…ce:
Cyklofosfamid: - iv pulsy 0,5-1g/m2 ;co 2-4 tyg.
(3-6 pulsów)
lub
- p. os 2-3 mg/kg mc/d
(maksymalna całkowita dawka ok. 300 mg/kg!)
Chlorambucil : 0,006  0,1 mg/kg mc/d
Leczenie pierwotnych kzn
Antagoniści zasad purynowych:
Azatiopryna indukcja 3 mg/kg mc/d, leczenie
podtrzymujÄ…ce 1-2 mg/kg/d
Mykofenolan mofetilu (MMF) 1- 2 g/d
Leczenie pierwotnych kzn
Inhibitory kalcyneuryny i leki antyproliferacyjne:
Cyklosporyna A 4  5 mg/kg mc/d
Takrolimus
Sirolimus
Rytuksymab
Immunoglobuliny
Plazmafereza
Badania kliniczne
ANTYGENY
ANTYGENY
POZA
KA

BUSZKA
KA

BUSZKOWE
LIMFOCYTY
B (CD 20)
CD 40  CD 154
CD 28  CD 80/CD86
RYTUKSYMAB
CTLA 4
anty CD154
CTLA4Ig, BELATACEPT
PRZECIWCIAA
A
KOMPL IMMUNOL
anty C5  EKULIZUMAB
PDGF  IMATINIB, TRAPIDIL
TNFÄ… - INFLIXIMAB, ETANERCEPT
Ä…
Ä…
Ä…
C3, C5
PDGF, TNF-Ä…, IL-1, IL-10,IL-1  antyIL-1, ANAKINRA
MCP, ²-integr, ICAM-1
²integryny  NATALIZUMAB,
²
²
²
EFALIZUMAB
antyICAM-1 - ENLIMOMAB
Najczęściej stosowane schematy
w poszczególnych typach kzn
Submikroskopowe KZN - GK, GK + CSA, GK + CY
Mezangialne rozplemowe KZN - GK, GK +CY,
* Nefropatia IgA - GK, GK + CY AZA lub MMF
Mezangialno-włośniczkowe KZN - ASA? Dipirydamol?, GK?
BÅ‚oniaste KZN - GK + CHL, GK + CY, GK + CSA, GK + MMF
Ognisk segmentalne stwardnienie kn - GK, GK + CSA, GK + CY, GK + MMF
Gwałtownie postępujące KZN - GK + CY, GK + CY AZA lub MMF
Ostre rozplemowe KZN - Penicylina/erytromycyna
Powy\
sze przezrocza są własnością Katedry i Kliniki Nefrologii, Dializoterapii i
Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
I są przeznaczone wyłącznie do u\
ytku dla studentów medycyny