Patologia -
molekularne podstawy odczynu
zapalnego
 

Rafał Filip

Proces zapalny

Zaczerwienienie (rubor), podwyższenie
temperatury (calor), obrzmienie (tumor)
i ból (dolar)
Cztery podstawowe objawy zapalenia,
których opis w I wieku n.e., dzięki
niezwykłej trafności, przetrwał wieki i
uzupełniony później jedynie o piątą
cechę – upośledzenie funkcji (functio
laesa

Proces zapalny

Zapalenie (inflammatio) jest złożonym,

dynamicznym i uporządkowanym procesem

zachodzącym w żywych, unaczynionych tkankach

po zadziałaniu bodźca uszkadzającego.
Bierze w nim udział wiele współzależnych

mechanizmów fizjologicznych – zarówno

humoralnych, jak i komórkowych

.



związanych z neutralizacją i usunięciem czynników

przyczynowych,



naprawą uszkodzonych tkanek.

Za objawy zapalenia są odpowiedzialne wyzwalane

w miejscu odczynu substancje endogenne,

określane mianem mediatorów.

Proces zapalny

Przebieg reakcji jest zależny od

charakteru bodźca wywołującego zapalenie,
sił odpornościowych organizmu,
interakcji mediatorów układami regulacyjnymi
(hormonalny, nerwowy),
lokalizacji odczynu zapalnego.

Proces zapalny

Decydujące znaczenie mają również:

fizykochemiczne i biologiczne właściwości czynników

uszkadzających,
ich liczba i czas działania,
ze strony organizmu:



miejscowa efektywność procesu uwalniania lub

generacji mediatorów,



ich wzajemne relacje ilościowe,



trwałość (degradacja enzymatyczna, obecność

inhibitorów),



aktywność biologiczna,



wrażliwość tkanek docelowych (ekspresja receptorów).

Proces zapalny

Ostry proces zapalny może przejść w
stan przewlekły.
Łączy się to z:



przetrwaniem w tkankach bodźca
zapaleniotwórczego,



włączenia się odpowiedzi immunologicznej
skierowanej przeciwko własnym,
zmienionym w przebiegu zapalenia
tkankom.

Proces zapalny

Odmienny obraz morfologiczny zapalenia

przewlekłego:
przewaga komórek jednojądrowych –
makrofagów,
limfocytów,
komórek plazmatycznych



(w ostrym nacieki głównie granulocytarne)

Proces zapalny

Istotnym elementem
charakteryzującym zapalenie jest
równoległe występowanie zjawisk
przeciwstawnych.
Może to dotyczyć całych układów,
np. krzepnięcia i fibrynolizy

Mediatory odczynu zapalnego

Mediatory odczynu zapalnego są grupą
substancji endogennych, których liczba sięga
wartości trzycyfrowych.
Wyzwalane po stymulacji odpowiednimi bodźcami,
wywierają pro- i przeciwzapalne działanie na
komórki docelowe, modulując przebieg odczynu
zapalnego

.



Duża liczba sygnałów zewnętrznych docierających do
komórki aktywuje ograniczoną liczbę sygnałów
wewnątrzkomórkowych, stąd występowanie wielu
addytywnych bądź hamujących działań różnych
mediatorów

Mediatory odczynu zapalnego

Koncentracja

mediatorów

i

tempo

ich

degradacji/inaktywacji w miejscu zapalenia decydują

o charakterze interakcji z komórkami.
Działanie na komórki, z których mediatory pochodzą,

określamy jako autokrynowe, na komórki w

bezpośrednim sąsiedztwie – parakrynowe, a na tkanki
odległe (drogą krwi) – endokrynowe

.

Działanie endokrynowe łączy się z odpowiedzią

ogólną ustroju (np. gorączką) i wytwarzaniem

(głównie przez wątrobę) tzw. białek ostrej fazy.



Szczególne znaczenie ma oznaczanie we krwi białka c-

reaktywnego, którego ilość wzrasta nawet 1000-krotnie.

Etapy zapalenia

W pierwszym okresie zapalenia dochodzi do

zmian w mikrokrążeniu. Głównymi cechami
zaburzeń są:

1. Zmiany światła naczyń. Po początkowym skurczu naczyń

dochodzi do ich rozszerzenia. Rozszerzeniu naczyń
towarzyszy zwiększony przepływ krwi, który w miarę
rozwoju zapalenia zmniejsza się, a w okresie pełnego
rozwoju obrzęku może nawet dojść do jego zatrzymania.

2. Zwiększenie się przepuszczalności naczyń żylnych

prowadzący do ucieczki białek i płynu poza światło
naczynia (obrzęk).

3. Przechodzenie granulocytów obojętnochłonnych przez

ścianę naczyń. Mediatory odczynu zapalnego

Komórki biorące udział w procesie

zapalnym

Podstawowymi komórkami biorącymi udział w

zapaleniu są komórki krwi:

granulocyty,
monocyty,
płytki krwi,
limfocyty B i T oraz ich subpopulacje,
komórki tuczne,
komórki śródbłonka naczyń krwionośnych,
makrofagi,
fibroblasty.

Komórki tuczne

Komórki tuczne są zgromadzone w

tkance łącznej wzdłuż naczyń i nerwów

oraz w miejscach kontaktujących się ze

środowiskiem zewnętrznym (skóra,

błony śluzowe dróg oddechowych i

przewodu pokarmowego).
Z pobudzonych komórek (najczęściej

mechanizmem immunologicznym) są

wyzwalane mediatory zgromadzone w

ziarnistościach oraz wytwarzane

podczas stymulacji

Reakcja histaminowa

W pohistaminowej reakcji zapalnej ustroju dominuje

pobudzenie dwóch (H1 i H2) spośród trzech

scharakteryzowanych receptorów histaminowych.
H1:



zwiększenie przepuszczalności naczyń,



rozszerzenie naczyń mikrokrążenia,



pobudzenie zakończeń nerwowych.

H2 (działanie przeciwzapalne):



aktywacja cyklady adenylanowej,



zahamowanie wyzwalania mediatorów komórkowych zapalenia,



hamowanie czynności limfocytów B i T).

(Z wyłączeniem przeciwzapalnego działania histaminy

trzeba się zawsze liczyć w czasie leczenia choroby

wrzodowej żołądka i dwunastnicy lekami blokującymi

receptory histaminowe H2.)

Granulocyty obojętnochłonne

Granulocyty obojętnochłonne są uważane od

dawna za główne komórki odczynu zapalnego.

Gromadzą się w ognisku zapalnym pod wpływem

działania czynników chemotaktycznych:



fragmenty układu dopełniacza,



niektóre cytokiny,



produkty degradacji fibrynogenu,



fibryny,



plazminy.

Mechanizm obronny: fagocytoza.

Granulocyty obojętnochłonne -

fagocytoza

W procesie fagocytozy wytwarzane są trzy grupy

mediatorów: obojętne protezy wyzwalane z

lizosomów- pochodne tlenu cząsteczkowego (O2,

H2O2, OH-) oraz metabolity lipidów błonowych

(eikozanoidy, PAF).
Drugim, niezależnym od tlenu mechanizmem

„zabijania” jest działanie grupy białek ziarnistości

granulocytów: granuli, defenzyn, a także

przeciwwirusowych poliferonów. Rolę tę

(niezależną od działania proteolitycznego) pełnią

także niektóre protezy (np. katepsyna G).

Granulocyty obojętnochłonne -

egzocytoza

Do wyzwalania enzymów na zewnątrz komórki

dochodzi w wyniku jej śmierci albo procesu

egzocytozy.
Głównymi enzymami degradującymi składniki

tkanki łącznej są obojętne protezy: kolagenoza,

elastaza oraz katepsyna G.
Substratami dla nich są: kolagen,

proteoglikany i elastyna.
Nasilenie procesów zapalnych następuje

również przez uwalnianie z granulocytów:

kinin, pochodnych kwasu arachidonowego,

aktywację układów osoczowych.

Płytki krwi

Uruchomienie procesu krzepnięcia krwi
stanowi jeden z elementów odczynu
zapalnego, a płytki krwi odgrywają w nim
zasadniczą rolę

.

Komórki śródbłonka naczyń

krwionośnych

Zajmują u człowieka dorosłego powierzchnię 1000 m

2

.

Łącznie z błoną podstawną, zbudowaną m.in. z

kolagenu, glikozaminoglikanów, elastyny, lamininy,

fibronektyny, trombospondyny, stanowią naturalne

bariery zapobiegające przechodzeniu poza światło

naczynia elementów upostaciowanych i niektórych

składników krwi.

W zapaleniu zarówno stan czynnościowy naczyń

(skurcz, rozkurcz, przepuszczalność), jak i aktywny

metabolizm komórek śródbłonka oraz ich zdolność

wytwarzania licznych biologicznie czynnych substancji

mają znaczący wpływ na przebieg tego procesu

Komórki śródbłonka naczyń

krwionośnych

Komórki śródbłonka wykazują działanie:

Prokoagulacyjne:



synteza niektórych czynników krzepnięcia,



ekspozycja kolagenów błony podstawnej.

Antykoagulacyjne:



wytwarzanie antytrombiny III,



proteaz,



prostacykliny.

Fibrynolityczne:



wytwarzanie aktywatora plazminogenu.

Białka adhezyjne

Przechodzenie komórek z krwi do tkanek, ich poruszanie

się w macierzy pozakomórkowej czy też wzajemne

interakcje wymagają obecności sprawnych mechanizmów

zabezpieczających utrzymanie ciągłości tych procesów.

Szczególna rola przypisywana jest ostatnio bonowym

glikoproteinom komórek biorących udział w zapaleniu –

białkom adhezyjnym (adhezynom).

Białka te spełniają kryteria białek receptorowych, a ich

połączenie z odpowiednim liganiem indukuje procesy

aktywacji kinezy tyrozynowej, kanałów jonowych,

uruchomienie sygnałów komórkowych (białko G), jak

również odpowiedź fizjologiczną komórki (np. zmiany w

strukturze cytoszkieletu, wyzwalanie ziarnistości).

Integryny

Białka te są zbudowane z dwóch podjednostek –

alfa i beta. Kilkanaście poznanych dotąd

łańcuchów alfa i kilka beta może łączyć się w

różnych kombinacjach, stanowiąc o

przynależności do określonej grupy integryn.
Brak integryn lub ich niedostateczne wytwarzanie

zaburza odpowiedź zapalną, osłabiając

komórkowe reakcje obronne organizmu.
W znanym wrodzonym zespole LAD (Leukocyte

Adhesion Deficiency) brak na komórkach

łańcucha beta 2 integryn uniemożliwia migrację

komórek do miejsca działania bodźców

zapaleniotwórczych (infekcje).

Selektyny

Selektywna L znajduje się na powierzchni

granulocytów, monocytów i limfocytów.
Selektywna E pojawia się na powierzchni

komórek śródbłonka dopiero po pobudzeniu

w przebiegu procesu zapalnego.
Ekspresja selektyny następuje po aktywacji

komórek m.in. endotoksyną lub cytokinami.
Biorą udział w adhezji leukocytów do

śródbłonka.

Mediatory lipidowe

Pochodzą z fosfolipidów błon komórkowych:

eikozanoidy – pochodne wielonienasyconych

kwasów tłuszczowych (głównie arachidonowego –

prostaglandyny, prostacyklina, tromboksan A,

leukotrieny)
zmodyfikowane fosfolipidy – których

reprezentantem jest czynnik aktywujący płytki

(PAF).
Mediatory te działają w wielu układach

synergistycznie, czemu sprzyja częste

jednoczesne wyzwalanie z tych samych komórek.

Pochodne kwasu arachidonowego

Kwas arachidonowy jest wielonienasyconym
kwasem tłuszczowym wchodzącym w skład
fosfolipidów błony komórkowej.
W wyniku działania komórkowych fosfokinaz
aktywowanych przez bodźce zapaleniotwórcze
jest on uwalniany i podlega dalszym
przemianom przy udziale cyklooksygenaz i
lipooksygenaz.

Pochodne kwasu arachidonowego

Przy udziale cyklooksygenaz powstają

finalnie trwałe prostaglandyny PGD2

PGE2 i PGF2 alfa oraz związki o krótkim

okresie połowicznego zaniku, wytwarzane

głównie w płytkach krwi, tromboksany

(TXA2 i TXB2) oraz wytwarzana w

śródbłonku naczyń prostacyklina (PGI2).
Cyklooksygenazy występują prawie we

wszystkich komórkach (COX-1

konstytutywna oraz COX-2 indukowana w

przebiegu zapalenia).

Leukotrieny

Leukotrieny powodują:



zwiększenie przepuszczalności
naczyń,



zmiany przepływu krwi,



kumulację granulocytów w miejscu
odczynu zapalnego,



modyfikację odpowiedzi bólowej.

Czynnik aktywujący płytki

Czynnik aktywującego płytki (PAF –
platelet activating factor):



wiele fosfolipidów – pochodnych
glicerofosfocholiny.

Cytokiny

Cytokiny są białkami o niewielkiej (8-30 kDa) masie

cząsteczkowej.
Wywierają

swoje

działanie

poprzez

stymulację

specyficznych receptorów.
Wyzwalane są przez liczne komórki biorące udział

zarówno we wczesnej (komórki tuczne), jak i późnej fazie

odpowiedzi zapalnej.
Nazwy są pochodnymi właściwości biologicznych (np.

czynniki wzrostowe) lub kolejności ich wykrywania

(interleukiny 1-21).
Wytwarzanie tych samych cytokin przez wiele komórek,

obecność receptorów w różnych narządach docelowych

oraz fakt pobudzania syntezy jednych cytokin przez inne

utrudnia jednoznaczne określenie roli poszczególnych

białek tej grupy w odczynie zapalnym.

Cytokiny

Cytokiny „prozapalne”:



interleukina 1 (IL-1),



czynnik nekrotyzujący guzy (Tumor necrosos

factor, TNF, kachektyna)

Działanie:



wywoływanie gorączki,



aktywacja limfocytów,



stymulacja komórek śródbłonka i fibroblastów, i



indukowanie syntezy białek ostrej fazy.

Cytokiny

Cytokiny „prozapalne” c.d.:



białka stymulujące wytwarzanie
krwinek białych w szpiku (CSFS- colony
stimulating factors

Cytokiny

Cytokiny „przeciwzapalne” c.d:



interleuina 4,



interleukinę 6 i 10,



transformujący czynnik wzrostu beta

(TGF beta – transforming growth factor beta).

Działanie:



Stymulowanie niektórych elementów

odpowiedzi zapalnej,



obniżanie w komórkach ekspresji genów dla

IL-1 i TNF.

Układ dopełniacza

Dopełniacz (komplement) jest złożonym układem

enzymatycznym osocza.
W wyniku aktywacji immunologicznej (tzw.

klasyczna droga) lub niektórymi składnikami

(polisacharydy, endotoksyny) błony komórkowej

komórek inwazyjnych (tzw. droga alternatywna)

dochodzi do powstania wielu aktywnych

biologicznie składników, które na drodze

enzymatycznej lub łączenia się z odpowiednimi

receptorami regulują odpowiedź komórek

biorących udział w zapaleniu.
Najsilniej działającymi składnikami dopełniacza o

wyraźnym działaniu prozapalnym są czynniki C3a i

C5a.

Kininy

Powstałe z białkowych prekursorów

(kininogenów) aktywne biologicznie peptydy:

bradykinina, lizylo-bradykinina (kalidyna) i

metionylo-lizylo-bradykinina wykazują silne

działanie:



rozszerzają naczynia krwionośne,



powodują zwiększenie się przepuszczalności naczyń,



doprowadzają do obrzęku,



obok substancji P są jedynymi związkami

wywołującymi uczucie bólu już w bardzo małych

stężeniach,



aktywują wytwarzanie prostaglandyn.