Leki pochodzenia

naturalnego

dr inż. Monika Kowalewska

Antybiotyki

Nazwa „antybiotyk” pochodzi od słowa „antybioza” – pojęcie to pojawiło
się
w literaturze naukowej po raz pierwszy w 1889 roku. Vuillemin zastosował
ten termin na określenie zjawiska eliminacji jednego mikroorganizmu
przez drugi dla zdobycia lepszych warunków rozwoju. Po raz pierwszy
terminu „antybiotyk” użył w 1942 roku odkrywca streptomycyny, Selman
Waksman. Antybiotyki to (anti - przeciw, biostikos - zdolny do życia) -
początkowo naturalne obecnie także syntetyczne substancje wykazujące
aktywność przeciw bakteriom, zabijając lub hamując ich wzrost
i podziały. Antybiotyki są lekami stosowanymi w leczeniu wszelkiego
rodzaju zakażeń bakteryjnych, ułatwiając organizmowi gospodarza ich
opanowanie. Używane są także profilaktycznie np. przed zabiegami
chirurgicznymi i w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia. Obecnie
za antybiotyki uznaje się również chemioterapeutyki, czyli substancje
wytworzone przez człowieka metodami chemicznymi.
Antybiotyki i te naturalne i te otrzymane droga syntezy chemicznej są
lekami stosowanymi w terapii zakażeń.

Naturalne

antybiotyki

Czosnek pospolity - Alii sativi bulbus

Ząbki czosnku zawierają do 0,2% olejku eterycznego, glikozyd
aromatyczny allinę, dwu- i trisiarczki allilowe i metylowe. Są to składniki
działające bakteriobójczo. Oprócz nich w czosnku obecne są: związki
cukrowe, inulina, białka, minerały, witaminy C i B, fitosterole, glicyna i
cysteina. Allina, ponieważ jest glikozydem, jest rozkładana podczas
miażdżenia ząbków przez enzym allinazę. Z pośrednictwem produktu
niestabilnego powstaje allicyna, która w produktach przetworzonych jest
często głównym składnikiem i odpowiada za ostry zapach czosnku.
Produktem rozpadu alliny są także ajoeny, organiczne tlenki o działaniu
bakteriostatycznym. Allinaza traci swoją aktywnośc w pH poniżej 3,
dlatego też jest nieaktywna w organizmie człowieka, gdyż pH soku
żołądkowego wynosi 1,5. Czosnek hamuje w znacznym stopniu wzrost
bakterii beztlenowych z rodzaju Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium
oraz Actinomyces. Wrażliwe są nań paciorkowce Streptococcus,
gronkowce Staphylococcus, szczepy Pseudomonas, Proteus i Escherichia
coli.

Naturalne

antybiotyki

Cebula zwyczajna- Allii cepae bulbus

Bulwa cebuli to bogate źródło witaminy C i organicznych związków siarki.
Cebula zawiera prowitaminę A, witaminy B1, B2, PP, sole wapnia, fosforu,
magnezu, żelaza, cynku i selenu, jak również olejek eteryczny, saponiny
triterpenowe i flawonoidy. Oprócz wymienionych składników, w cebuli
znajdują się również związki cukrowe, śluz, oraz pektyny o działaniu
podobnym do prostaglandyn. Organiczne związki siarki to S-tlenki, SS-
ditlenki, mono-, di- i trisulfidy, cykloallina i siarczek allilu. Związki te
odpowiadają za bakteriostatyczne działanie soku cebulowego i wodnych
ekstraktów z cebuli. W eksperymentach in vitro ekstrakt z cebuli ma
zdolność hamowania wzrostu bakterii gram-dodatnich: Streptococcus
species, Lactobacillus odontolyticus oraz gram ujemnych: Escherichia coli,
Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa i Salmonella typhosa.
Olejek eteryczny z cebuli wykazuje aktywność przeciwko różnym
szczepom grzybów, wliczając Aspergillus niger, Cladosporium werneckii,
Candida albicans, Fusarium oxysporium, Saccharomyces cerevisiae,
Geotrichum candidum, Brettanomyces anomalus, i Candida lipolytica.

Naturalne

antybiotyki

Propolis - Kit pszczeli

Propolis jest lepką, żywiczną substancją produkowaną przez pszczoły.
Wytwarzany jest  głównie z substancji zebranych z pączków niektórych
drzew, a jego barwa zależy od gatunku drzewa, z którego został zebrany.
Propolis jest bardzo bogaty pod względem składu chemicznego. Zawiera
flawonoidy, kwasy aromatyczne, alkohole, kumaryny, terpeny, sterole, kwasy
tłuszczowe, białko, sole miedzi, magnezu, manganu, cynku, krzemu oraz
witaminy z grupy B, witaminę E i PP. Dzięki kwasowi benzoesowemu,
galanginie i pinocembrynie, propolis jest antybiotykiem o szerokim spektrum
działania. Wykazano, iż propolis w stężeniach 10-20% hamuje wzrost wielu
szczepów bakterii gram-dodatnich, natomiast etanolowy 0,1% roztwór
hamuje rozwój paciorkowców. Propolis, oprócz działania bakteriostatycznego,
zapobiega rozwojowi grzybów chorobotwórczych, wirusów i pierwotniaków.
Właściwości lecznicze propolisu wykorzystuje się w anginie, przeziębieniu i
grypie w preparatach na błonę śluzową gardła. Wewnętrzne zastosowanie ma
nalewka na bazie propolisu. Zwykle jest stosowany w postaci maści, płynu lub
tabletek do ssania o stężeniu 3% lub 5%.

Naturalne

antybiotyki

Olejki eteryczne

 
   Lotne związki zawarte w roślinnych olejkach eterycznych posiadają silne
działanie bakterio- i fungistatyczne. Zawarte w nich związki fenolowe z
grupy terpenów (pinen, cymen, limonen, mentol, geraniol, linalol) hamują
wzrost wielu szczepów bakteryjnych między innymi gronkowców i
paciorkowców.

Wykorzystywane

są

w terapii schorzeń górnych dróg oddechowych, zakażeń błony śluzowej
jamy

ustnej

i gardła oraz w odkażaniu skóry. Preparaty na bazie olejku tymiankowego,
sosnowego, szałwiowego, eukaliptusowego stosuje się w postaci aerozoli,
pastylek do ssania, maści na skórę. Można również wykonywać inhalacje z
czystych olejków, lecz należy pamiętać o ostrożności u dzieci, ze względu
na możliwość podrażnień.

Antybiotyki

Pierwszą substancją antybiotyczną wprowadzoną do lecznictwa była
piocyjanaza wyodrębniona z hodowli bakterii Pseudomonas pyocyanea
przez Emmericha i Lowa, stosowano ją przez 25 lat, po czym wycofano z
lecznictwa ze względu na niepewne wyniki leczenia. Dopiero wielkie
odkrycie Aleksandra Fleminga – antybiotyku (penicyliny) w 1928 roku –
zostało w pełni wykorzystane w terapii. Zauważył on, że przypadkowe
zanieczyszczenie podłoża bakteriologicznego pleśnią Penicillium notatum
powstrzymuje wzrost hodowli gronkowca złocistego. Jednak dopiero na
początku lat 40-ych ubiegłego wieku penicylina stała się lekiem dzięki
pracom zarówno Fleminga jak i Howarda Florey'a i Ernest Chaina za co ci
trzej uczeni otrzymali w 1945 r. Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny.

Antybiotyki

Głównymi producentami antybiotyków są drobnoustroje, wśród których
najaktywniejszą grupę stanowią paciorkowce, wytwarzające ponad 50%
antybiotyków. Zdolność wytwarzania antybiotyków mają również glony,
porosty, rośliny wyższe i zwierzęta. Za podstawowe kryteria w próbach
usystematyzowania antybiotyków zwykle przyjmuje się ich pochodzenie,
biogenezę, budowę chemiczną, mechanizm działania, aktywność
biologiczną

i

zakres

działania.

Jednakże

żadne

z tych kryteriów nie jest doskonałe i każe nasuwa wiele wątpliwości.

Antybiotyki, jako produkty metabolizmu organizmów żywych są
otrzymywane
z płynów hodowlanych drobnoustrojów bądź wyodrębniane z komórek za
pomocą ekstrakcji. Takie metody otrzymywania antybiotyków, a więc
biosyntetyczne są drogie i często niezbyt wydajne, mimo to niemalże cała
dotychczasowa produkcja antybiotyków oparta jest właśnie na
biosyntezie.

Antybiotyki

Na cykl produkcyjny antybiotyków otrzymywanych przez biosyntezę

składają się następujące etapy:

1. Przygotowanie i hodowla kultur posiewowych w skali laboratoryjnej;
2. Wytwarzanie antybiotyku – fermentacja;
3. Wyodrębnianie antybiotyku;
4. Otrzymywanie gotowej formy leku.

Antybiotyki

β-laktamowe

Antybiotyki β-laktamowe – penicyliny i cefalosporyny – stanowią one
podstawową
i najcenniejszą grupę leków stosowanych w terapii chorób zakaźnych. Są
skuteczne
w działaniu i mało toksyczne. Rdzeniem cząsteczki penicyliny jest kwas
6-aminopenicylanowy

(6-APK)

cefalosporyny

zaś

kwas

7-

aminocefalosporanowy
(7-ACK). Kwasy mają nietrwały pierścień β-laktamowy skondensowany z
pierścieniem

tioazolidynowym

(6-APK),

dihydrotiazynowym

(7-ACK).

Mechanizm działania wszystkich antybiotyków β-laktamowych polega na
hamowaniu biosyntezy ściany komórkowej drobnoustroju.

S

N

H

N

O

COOH

C

H

2

H

H

R

2

O

C

R

1

N

S

O

H

N

CH

3

CH

3

COOH

O

C

R

Grupa

łańcucha

bocznego

Grupa

łańcucha

bocznego

Kwas 6-APK

Kwas 7-ACK

Penicylina

Cefalosporyna

Antybiotyki

β-laktamowe

Penicyliny posiadają grupę
karboksylową dzięki czemu
łatwo

tworzą

sole

nieorganiczne (Na, K, Ca, Mg,
Ba)

oraz

połączenia

z

zasadami

organicznymi

(dibenzy-loetyloamina).
Posiadają również acylowaną
grupę

aminową

w pozycji 6 – różnią się
rodzajem

rodników

kwasowych od których też
pochodzą ich nazwy. Spośród
naturalnych

penicylin

wytwarza-nych przez rodzaj
Penicillium wyróżnia się:

R =

H

2

C

H

3

C

H

2

C

C

H

C

H

H

2

C

H

2

C

HO

H

3

C

(CH

2

)

5

H

2

C

O

H

2

C

R =

R =

R =

R =

Benzylopenicylina, penicylina G

2-Pentenylopenicylina, penicylina F

p-Hydroksybenzylopenicylina, penicylina X

n-Heptylopenicylina, penicylina K

Fenoksymetylopenicylina, penicylina V

Antybiotyki

β-laktamowe

Największe znaczenie mają penicyliny G (otrzymana przez Fleminga) i V i
tylko te dwie są produkowane w skali przemysłowej. W lecznictwie stosuje
się sole metali alkalicznych penicyliny oraz cały szereg soli organicznych
zasad np. sól prokainową penicyliny G.
W grupie cefalosporyn znane są trzy związki naturalne: C, N i P.
Cefalosporyny C i N mają w łańcuchu bocznym resztę kwasu
aminoadypinowego. Różnią się rdzeniem cząsteczki: cefalosporyna N ma
pierścień tiazolidynowy (jak penicylina), natomiast cefalosporyna C –
dihydrotiazynowy.

S

N

H

N

O

COOH

C

H

2

OCOCH

3

O

C

(H

2

C)

3

CH

H

2

N

HOOC

Cefalosporyna C

Tetracykliny

Tetracykliny – zostały wprowadzone do lecznictwa w latach 1949-1953,
są to antybiotyki o szerokim zakresie działania. Jako pierwszą
wyodrębniono chlorotetracyklinę (Duggar 1948r.) w hodowli promieniowca
Streptomyces aureofaciens, dwa lata później wydzielono oksytetracyklinę
z hodowli Streptomyces rimosus (Finlay 1950r.). Następnie w wyniku
katalitycznego uwodornienia chlorotetracykliny otrzymano tetracyklinę.
Podstawę budowy tetracyklin stanowi czteropierścieniowy układ
hydronaftacenowy z kilkoma podstawnikami.

N(CH

3

)

2

OH

CONH

2

O

OH

OH

O

OH

R

1

H

3

C

OH

R

2

A

B

C

D

Tetracyklina R

1

=R

2

=H

Chlorotetracyklina R

1

=Cl; R

2

=H

Oksytetracyklina R

1

=H; R

2

=OH

Wszystkie tetracykliny są optycznie czynne, są to związki amfoteryczne,
gdyż zawierają grupę dimetyloaminową oraz grupy enolowe i fenolową,
mogą więc tworzyć sole zarówno z kwasami jak i zasadami.

Antybiotyki

aminoglikozydowe

Antybiotyki aminoglikozydowe – największe znaczenie z tej grupy
mają: streptomycyna, neomycyny, kanamycyny, gentamycyny i
paromomycyna. Antybiotyki te wykazują duży zakres działania,
szczególnie w stosunku do bakterii Gram-ujemnych, a także bakterii
kwasoodpornych. Antybiotyki te działają bakteriobójczo, mechanizm ich
działania polega na hamowaniu syntezy białka bakteryjnego.

Streptomycyna została odkryta w 1944 roku przez Waksmana i
współpracowników
w hodowli promieniowca Streptomyces griseus. Promieniowiec ten jest
producentem całego zespołu streptomycyn o zbliżonej budowie.
Najaktywniejszą i najmniej toksyczną jest streptomycyna zwana też
streptomycyną A – jest podstawowym lekiem w terapii przeciwgruźliczej.

Antybiotyki

aminoglikozydowe

Chemiczna struktura streptomycyny jest następująca:

O

O

HO

HO

NHCH

3

HOH

2

C

O

HO

CHO

CH

3

NH

OH

HO

HO

N

H

C

NH

NH

2

HN

NH

2

O

N-metyloglikozamina

Streptoza

Streptobiozamina

Streptydyna

Makrolity

Makrolity – wytwarzane są przez promieniowce, podstawę struktury tych
antybiotyków stanowi makrocykliczny pierścień laktonowy (zawiera 12-17
atomów węgla z grupami OH i CH

3

) powiązany glikozydowo z różnymi

cukrami. Do grupy makrolitów zalicza się erytromycyny, oleandomycynę,
karbomycyny, leukomycyny oraz spiromycyny. Antybiotyki te są nietrwałe
w środowisku kwaśnym i zasadowym, a także wrażliwe na działanie
temperatury. Największe zastosowanie w terapii znalazły erytromycyna i
oleandomycyna.

Erytromycynę odkrył McGuir w 1952 roku jako metabolit Streptomyces
erythreus. Cząsteczka składa się z hydroksylaktonu związanego
glikozydowo z dwoma resztami cukrowymi: kladinozą i dezozaminą.
Erytromycyna działa na drobnoustroje Gram-dodatnie i na niektóre Gram-
ujemne, znalazła zastosowanie w leczeniu m.in. anginy, kokluszu, zakażeń
dolnych dróg oddechowych i moczowych.

Erytromycyna

O

CH

3

O

H

3

C

HO

HO

H

3

C

C

2

H

5

O

CH

3

CH

3

OH

CH

3

O

O

O

CH

3

H

3

C

H

3

CO

O

CH

3

N(CH

3

)

2

HO

Erytronolid

Kladinoza

Dezozamina