Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego
1. Nazwa programu:
LECZENIE PRZEDWCZESNEGO DOJRZEWANIA PA
CIOWEGO
" 2. Dziedzina medycyny:
Endokrynologia dziecięca.
3. Dane dotyczące produktu leczniczego, który będzie finansowany w ramach programu:
Leuprorelinum
1) nazwa substancji czynnej: leuprorelinum
2) postać farmaceutyczna, dawka: ampułki a 3,75 mg
3) dawkowanie:
masa ciała dawka liczba wstrzyknięć dawka całkowita
d" 25 kg 3,75 mg x 2 1 7,5 mg
> 25 - do 37,5kg 3,75 mg x 3 2 11,25 mg
> 37,5 kg 3,75 mg x 4 2 15 mg
- co 4 tygodnie podskórnie lub domięśniowo. Jeśli nie osiągnięto zahamowania wydzielania
hormonów, dawkę leku należy stopniowo zwiększać o 3,75 mg, co 4 tygodnie. Dawka ta
stanowić będzie dawkę podtrzymującą. Każdorazowo należy zmienić miejsce wstrzyknięcia
(skóra brzucha, pośladki, udo).
Triptorelinum
1) nazwa substancji czynnej: triptorelinum
2) postać farmaceutyczna, dawka: ampułki a 3,75 mg
3) dawkowanie: od 50 do 75 mcg/kg m.c.
U dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg zwykle podaje się domięśniowo połowę zawartości
ampułki 3,75 mg co 21 dni. U dzieci o masie ciała przekraczającej 20 kg zwykle podaje się zawartość
1 ampułki 3,75 mg co 28 dni.
1
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego
4. Opis problemu zdrowotnego
E 22.8 - Przedwczesne dojrzewanie płciowe
Dojrzewanie płciowe jest okresem rozwoju człowieka, w którym zachodzą zmiany
hormonalne i somatyczne prowadzące do osiągnięcia dojrzałości płciowej i płodności. Jest
ono jednym z etapów trwającej przez całe życie ewolucji układu podwzgórze - przysadka -
gonady. Czynnikiem wyzwalającym zapoczątkowanie dojrzewania płciowego jest spadek
wrażliwości podwzgórza na hamujące działanie hormonów płciowych krążących we krwi
przed okresem pokwitania, a także wzrost wrażliwości gonad na stymulujące działanie
gonadotropin. Fizjologicznie właściwe dojrzewanie płciowe (gonadarche) poprzedzone jest
fazą nadnerczową (adrenarche). Faza właściwego dojrzewania płciowego rozpoczyna się w 8
- 10 roku życia u dziewcząt, a w 9 -11 roku życia u chłopców od pulsacyjnego, nocnego
wydzielania gonadoliberyny (GnRH). Towarzyszą temu nocne, a następnie również dzienne
wyrzuty LH. U dziewczÄ…t ulegajÄ… zmianie proporcje LH i FSH: w okresie
przedpokwitaniowym stężenie FSH w surowicy jest wyższe niż LH, w okresie dojrzewania
stosunek ten ulega odwróceniu. U chłopców stężenie LH w surowicy jest przez cały czas
wyższe niż FSH. Zwiększona sekrecja gonadotropin pobudza bezpośrednio gonady do
wydzielania steroidów płciowych.
Patogeneza
Przedwczesne dojrzewanie płciowe zależne od gonadoliberyny (GnRH-zależne)
charakteryzuje się zwiększeniem aktywności podwzgórzowego ośrodka odpowiedzialnego za
pulsacyjne wydzielanie GnRH prowadzące do zwiększenia wydzielania gonadotropin przez
przysadkę, a w następstwie - steroidów płciowych przez gonady.
Przyczyną przedwczesnego dojrzewania płciowego GnRH-zależnego są:
" guzy ośrodkowego układu nerwowego (hamartoma, glioma, astrocytoma i inne)
" inne zmiany ośrodkowego układu nerwowego (wady rozwojowe, torbiele pajęczynówki, stany
pourazowe, pozapalne i inne)
2
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego
" wcześniejsze osiągnięcie dojrzałości tkanek obwodowych w wyniku przedwczesnego dojrzewania
płciowego GnRH-niezależnego (pojawienie się pulsów gonadotropin charakterystycznych dla
okresu dojrzewania po osiągnięciu wieku kostnego 12-13 lat)
" idiopatyczne (w którym nie udaje się udokumentować przyczyny zaburzeń).
Epidemiologia GnRH-zależnego przedwczesnego dojrzewania płciowego
Przedwczesne dojrzewanie płciowe GnRH-zależne występuje znacznie częściej u dziewcząt
niż u chłopców (od 4:1 do 8:1). Idiopatyczne przedwczesne dojrzewanie płciowe stwierdza
się w 70-90% u dziewcząt i tylko w 10-30% u chłopców. Najczęściej początek objawów
przypada pomiędzy 5 a 7 rokiem życia. Ocenia się, że w Polsce jest obecnie leczonych około
350-370 dzieci z tym rozpoznaniem, liczbę nowych przypadków szacuje się na 50 rocznie.
Rzeczywista liczba chorych jest prawdopodobnie wyższa, w związku z niezgłaszaniem się do
lekarza części rodziców z dziećmi z objawami przedwczesnego dojrzewania płciowego,
szczególnie w środowiskach małomiasteczkowych i wiejskich. Wynika to z braku
świadomości konsekwencji nieleczenia choroby i z
le pojętego wstydu. Należy spodziewać
się, że poprawa jakości opieki medycznej oraz doskonalsze metody diagnostyczne spowodują
wcześniejsze rozpoznawanie przedwczesnego dojrzewania płciowego, wydłużając w ten
sposób czas trwania terapii. Z drugiej strony, niż demograficzny oraz zakończenie leczenia u
pacjentów spełniających ustalone kryteria zaprzestania terapii są czynnikami zmniejszającymi
liczbę leczonych pacjentów. Wydaje się, że liczba pacjentów wymagających leczenia będzie
w najbliższych latach wykazywała niewielką tendencję wzrostową.
Przebieg choroby
Przedwczesne dojrzewanie płciowe jest to pojawienie się cech dojrzewania płciowego
przed ukończeniem 8 roku życia u dziewcząt, bądz
przed ukończeniem 10 roku życia u
chłopców.
Charakteryzuje siÄ™:
- rozwojem drugorzędowych cech płciowych
- zwiększeniem szybkości wzrastania
- przyśpieszeniem dojrzewania kośćca
- rozwojem psychoseksualnym i intelektualnym zgodnym z wiekiem chronologicznym.
3
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego
W konsekwencji prowadzi do niskiego wzrostu końcowego, zaburzonych proporcji ciała,
zaburzeń płodności, zwiększonego ryzyka raka piersi i raka endometrium.
Rokowanie
Leczenie farmakologiczne dzieci z GnRH-zależnym przedwczesnym dojrzewaniem
płciowym spowoduje zahamowanie lub remisję cech dojrzewania płciowego i zmian
hormonalnych, zahamowanie przyspieszenia dojrzewania kośćca, uzyskanie prawidłowego
wzrostu ostatecznego i prawidłowych proporcji ciała, zachowanie płodności, obniżenie
ryzyka raka piersi i raka endometrium.
5. Opis działania leku
Leczeniem z wyboru w terapii przedwczesnego dojrzewania płciowego jest
stosowanie substancji będących analogami GnRH o działaniu agonistycznym w stosunku do
receptora GnRH. Charakteryzują się one około 150-krotnie silniejszym efektem działania w
stosunku do natywnego hormonu, jak również przedłużonym czasem działania. Po
krótkotrwałym pobudzeniu wydzielania gonadotropin następuje zahamowanie ich produkcji
w efekcie ujemnej autoregulacji zawartości receptora GnRH przez analog. Utrata receptora
powoduje zanik wrażliwości komórek gonadotropowych przysadki zarówno na analog, jak i
na endogenny hormon. Zahamowanie czynności gonadotropinowej przysadki powoduje
wtórne zahamowanie czynności gonad i w konsekwencji zmniejszenie wydzielania steroidów
płciowych. Omawiany efekt jest w pełni odwracalny po zaprzestaniu terapii. Octan leuproidu,
agonista hormonu uwalniajÄ…cego hormony gonadotropowe (FSH  RH, LH-RH) wywiera silne
działanie hamujące na wydzielanie gonadotropin. U dzieci z przedwczesnym pokwitaniem
pochodzenia podwzgórzowo  przysadkowego dochodzi do zmniejszenia wydzielania gonadotropin,
również po stymulacji GnRH, do poziomu obserwowanego przed okresem dojrzewania. U chłopców
następuje zmniejszenie wydzielania testosteronu, u dziewcząt -estradiolu. Pozwala na prawidłowy
wzrost oraz rozwój fizyczny i psychiczny. Naturalne dojrzewanie następuje po przywróceniu
wydzielania gonadotropin do poziomu charakterystycznego dla okresu pokwitania, po zaprzestaniu
leczenia octanem leuprolidu. Triptorelina to analog naturalnego hormonu GnRH  gonadoreliny.
Zahamowanie nadmiernego wydzielania hormonów gonadotropowych przysadki u obu płci prowadzi
do zniesienia piku LH po teście stymulacji LHRH, a w konsekwencji do zahamowania wydzielania
estradiolu lub testosteronu i do poprawy stosunku wieku wzrostowego do wieku kostnego.
6. Zamierzony efekt terapeutyczny,
4
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego
" zahamowania progresji lub remisja klinicznych objawów dojrzewania płciowego;
" zwolnienia tempa wzrastania;
" zwolnienia tempa dojrzewania kośćca;
" zmniejszenia stężenia gonadotropin w surowicy do wartości charakterystycznych dla
okresu przeddojrzewaniowego;
" zmniejszenia objętości jąder albo jajników i macicy w badaniu USG.
7. Kryteria włączenia do programu,
" przedwczesne dojrzewanie płciowe typu ośrodkowego u dzieci (objawy dojrzewania
płciowego u dziewcząt poniżej 8 r.ż, u chłopców poniżej 10 r.ż.) ustalone na
podstawie badań laboratoryjnych i obrazowych oraz badania klinicznego;
" wczesne dojrzewanie płciowe z dużą akceleracją wzrostu kostnego i niskim
przewidywanym wzrostem docelowym;
Diagnostyka niezbędna do rozpoznania choroby
- stężenie ²  gonadotropiny kosmówkowej (²-HCG);
- stężenie estradiolu;
- stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu;
- stężenie 17  hydroksyprogesteronu;
- stężenie testosteronu;
- test stymulacyjny na wydzielanie LH i FSH (diagnostyka);
- stężenie luteotropiny (LH);
- stężenie folikulotropiny (FSH);
- stężenie prolaktyny;
- badanie Rtg lewej dłoni i nadgarstka w celu oceny wieku kostnego;
- badanie USG narządów miednicy i nadnerczy;
- badanie tomografii komputerowej lub rezonans magnetyczny głowy (układu
podwzgórzowo - przysadkowego), w celu wykluczenia guza
wewnÄ…trzczaszkowego;
- pomiar wzrostu i masy ciała, należy określić dotychczasowy przebieg
wzrastania, dokonać oceny wzrostu rodziców, obliczyć wzrost docelowy
dziecka;
5
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego
- w zależności od potrzeby, w określonych przypadkach: profil steroidów w
moczu i badania obrazowe jamy brzusznej (tomografia komputerowa lub
rezonans magnetyczny);
- należy ocenić obecność cech płciowych i stadium dojrzewania płciowego wg
skali Tannera i Marschalla
8. Kryteria wykluczenia z programu,
" osiągnięcie przez pacjenta wieku chronologicznego właściwego dla wystąpienia cech
dojrzewania płciowego;
" stwierdzenie określonego zaawansowania wieku kostnego: powyżej 13 lat;
" zmniejszenie tempa wzrastania poniżej dolnej granicy normy dla okresu
prepubertalnego (4 cm/rok).
9. Monitorowanie wyników leczenia,
Po 2 miesiącach od rozpoczęcia leczenia lub po zmianie dawkowania należy:
" wykonać test stymulacji GnRH
" oznaczyć stężenie steroidowych hormonów płciowych
" ocenić występowanie cech płciowych wg kryteriów Tannera
Co 6 miesięcy należy dokonać oceny wieku kostnego
" okresowe oznaczanie hormonów wymienionych przy rozpoznawaniu schorzenia,
" badanie stanu kośćca RTG lub rezonansu magnetycznego.
W indywidualnej dokumentacji medycznej pacjenta należy umieścić następujące informacje
dotyczÄ…ce programu:
" informacje dotyczÄ…ce monitorowania leczenia programem;
" informacja na temat zakończenia leczenia i osiągniętego efektu
terapeutycznego.
Cały przebieg leczenia, diagnostyki i monitorowania leczenia należy udokumentować w historii
choroby w formie indywidualnego protokołu.
10. Monitorowanie wyników programu
6
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego
Celem monitorowania wyników programu przewiduje się zbieranie i przekazywanie do
Oddziału Wojewódzkiego Funduszu, co 6 miesięcy, następujących danych:
" PESEL chorego;
" rozpoznanie choroby podstawowej;
" wskazania do leczenia leuprorelinÄ… lub triptorelinÄ…;
" datę rozpoczęcia leczenia;
" datę zakończenia leczenia;
" informację o przyczynie zakończenia leczenia;
" dawkowanie leuproreliny lub triptoreliny;
" informacjÄ™ o sumarycznej dawce leuproreliny lub triptoreliny wykorzystanej w
leczeniu (ilość leku podana w rachunku narastającym od początku leczenia);
" ocenę osiągniętych punktów końcowych.
określenie czasu leczenia w programie.
Do osiągnięcia należnego wieku chronologicznego lub odpowiedniego wieku kostnego.
11. Warunki Realizacji Programu:
" Poradnia endokrynologiczna współpracująca z oddziałem endokrynologii dziecięcej
" możliwość stałego monitorowania efektywności stosowanej terapii, z możliwością
diagnozowania oraz leczenia powikłań i działań niepożądanych;
" standardowe wyposażenie gabinetu zabiegowego z zestawem reanimacyjnym;
" zapewnienie możliwości wykonania badań wymienionych w opisie programu
Kwalifikacje osób udzielających świadczeń
" co najmniej 2 lekarzy specjalistów endokrynologów
" co najmniej 2 pielęgniarki
7
Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego
" Sugerowana współpraca z psychologiem klinicznym
8