METABOLIZM FRUKTOZY W W
TROBIE RÓŻNI
METABOLIZM FRUKTOZY W W
TROBIE RÓŻNI
SI
OD METABOLIZMU W INNYCH TKANKACH
SI
OD METABOLIZMU W INNYCH TKANKACH
GLUKOKINAZA obecna w W
TROBIE nie fosforyluje
GLUKOKINAZA obecna w W
TROBIE nie fosforyluje
GLUKOKINAZA obecna w W
TROBIE nie fosforyluje
GLUKOKINAZA obecna w W
TROBIE nie fosforyluje
fruktozy; fruktoza jest fosforylowana przez specyficzny enzym,
fruktozy; fruktoza jest fosforylowana przez specyficzny enzym,
FRUKTOKINAZ
; produktem jest FRUKTOZO-1-FOSFORAN
FRUKTOKINAZ
; produktem jest FRUKTOZO-1-FOSFORAN
W MI
ŚNIACH i innych tkankach zawierających
W MI
ŚNIACH i innych tkankach zawierających
HEKSOKINAZ
fruktoza może być fosforylowana do
HEKSOKINAZ
fruktoza może być fosforylowana do
FRUKTOZO-6-FOSFORANU. Jednakże heksokinaza ma znacznie
FRUKTOZO-6-FOSFORANU. Jednakże heksokinaza ma znacznie
wyższe powinowactwo do glukozy niż do fruktozy.
wyższe powinowactwo do glukozy niż do fruktozy.
sacharaza
sacharaza
Fruktoza
Fruktoza
SACHAROZA
SACHAROZA
Fruktokinaza
Fruktokinaza
Glukoza
Glukoza
ATP
ATP
Samoistna
Samoistna
fruktozuria
fruktozuria
ADP
ADP
Brak etapu
Brak etapu
fruktozo-1,6
fruktozo-1,6
Wrodzona
Wrodzona
bisfosforanu 
bisfosforanu 
bisfosforanu 
bisfosforanu 
Fruktozo-1 P
Fruktozo-1 P
Fruktozo-1 P
Fruktozo-1 P
nietolerancja
nietolerancja
nietolerancja
nietolerancja
głównego punktu
głównego punktu
fruktozy
fruktozy
Aldolaza B
Aldolaza B
regulatorowego !
regulatorowego !
Aldehyd glicerynowy
Aldehyd glicerynowy
Fosfodihydroksyaceton
Fosfodihydroksyaceton
Izomeraza
Izomeraza
ATP
ATP
fosfotrioz
fosfotrioz
Kinaza trioz
Kinaza trioz
ADP
ADP
Aldehyd-3-P-glicerynowy
Aldehyd-3-P-glicerynowy
Glikoliza
Glikoliza
� Borgis - Medycyna Rodzinna 4/2005, s. 113-116
� Borgis - Medycyna Rodzinna 4/2005, s. 113-116
Leszek Szablewski1, Anna Skopińska2
Leszek Szablewski1, Anna Skopińska2
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów powodowane mutacjami i rola diety jako
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów powodowane mutacjami i rola diety jako
terapii. Część II. Fruktozemia
terapii. Część II. Fruktozemia
SAMOISTNA FRUKTOZURIA  ogólne objawy choroby
SAMOISTNA FRUKTOZURIA  ogólne objawy choroby
Samoistna fruktozuria została opisana po raz pierwszy w roku 1876,
Samoistna fruktozuria została opisana po raz pierwszy w roku 1876,
niezależnie przez Czapek i Zimmer u mężczyzny, który ponadto chorował
niezależnie przez Czapek i Zimmer u mężczyzny, który ponadto chorował
na cukrzycę. Dotychczas znanych jest kilkadziesiąt publikacji
na cukrzycę. Dotychczas znanych jest kilkadziesiąt publikacji
dotyczących pacjentów z samoistną (łagodną) fruktozurią. Choroba
dotyczących pacjentów z samoistną (łagodną) fruktozurią. Choroba
dotyczących pacjentów z samoistną (łagodną) fruktozurią. Choroba
dotyczących pacjentów z samoistną (łagodną) fruktozurią. Choroba
występuje zatem niezwykle rzadko. Z uwagi na jej bezobjawowy
występuje zatem niezwykle rzadko. Z uwagi na jej bezobjawowy
przebieg, wiele przypadków mogło zostać niewykrytych. Oryginalna
przebieg, wiele przypadków mogło zostać niewykrytych. Oryginalna
nazwa choroby, samoistna fruktozuria, mimo iż nieaktualna, odkąd w
nazwa choroby, samoistna fruktozuria, mimo iż nieaktualna, odkąd w
latach 1961-1962 został wykryty defekt fruktokinazy, jest nadal
latach 1961-1962 został wykryty defekt fruktokinazy, jest nadal
używana.
używana.
Do rozpoznania choroby dochodzi zazwyczaj z chwilą przypadkowego
Do rozpoznania choroby dochodzi zazwyczaj z chwilą przypadkowego
stwierdzenia substancji redukujących w moczu u pacjentów,
stwierdzenia substancji redukujących w moczu u pacjentów,
niemających objawów klinicznych. Fruktozuria oraz podwyższony
niemających objawów klinicznych. Fruktozuria oraz podwyższony
poziom fruktozy we krwi, to jedyne objawy biochemiczne choroby. Poza
poziom fruktozy we krwi, to jedyne objawy biochemiczne choroby. Poza
tym nie występują żadne objawy kliniczne  choroba ma przebieg
tym nie występują żadne objawy kliniczne  choroba ma przebieg
bezobjawowy.
bezobjawowy.
� Borgis - Medycyna Rodzinna 4/2005, s. 113-116
� Borgis - Medycyna Rodzinna 4/2005, s. 113-116
Leszek Szablewski, Anna Skopińska
Leszek Szablewski, Anna Skopińska
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów powodowane
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów powodowane
mutacjami i rola diety jako terapii. Część II. Fruktozemia
mutacjami i rola diety jako terapii. Część II. Fruktozemia
WRODZONA NIETOLERANCJA FRUKTOZY
WRODZONA NIETOLERANCJA FRUKTOZY
Poznane zostały trzy aldolazy (A, B, C), kodowane przez trzy różne geny. Aldolaza B jest obecna w wątrobie, nerkach
Poznane zostały trzy aldolazy (A, B, C), kodowane przez trzy różne geny. Aldolaza B jest obecna w wątrobie, nerkach
i jelicie cienkim, aldolaza A w mięśniach, a aldolaza C w mózgu. Aldolaza B oprócz hydrolizy fruktozo-1-fosforanu do
i jelicie cienkim, aldolaza A w mięśniach, a aldolaza C w mózgu. Aldolaza B oprócz hydrolizy fruktozo-1-fosforanu do
aldehydu glicerynowego i fosfodihydroksyacetonu, współuczestniczy ponadto w reakcjach glikolityczno-
aldehydu glicerynowego i fosfodihydroksyacetonu, współuczestniczy ponadto w reakcjach glikolityczno-
glukoneogenetycznych.
glukoneogenetycznych.
Najbardziej istotny jest deficyt aldolazy w wątrobie, ponieważ narząd ten odgrywa najważniejszą rolę w
Najbardziej istotny jest deficyt aldolazy w wątrobie, ponieważ narząd ten odgrywa najważniejszą rolę w
metabolizmie fruktozy. Skutkiem bloku metabolicznego, w hepatocytach gromadzi się fruktozo-1-fosforan, działając
metabolizmie fruktozy. Skutkiem bloku metabolicznego, w hepatocytach gromadzi się fruktozo-1-fosforan, działając
na fosforylazę jako kompetycyjny inhibitor. W rezultacie dochodzi do przejściowego zahamowania przekształcenia
na fosforylazę jako kompetycyjny inhibitor. W rezultacie dochodzi do przejściowego zahamowania przekształcenia
glikogenu w glukozę i ciężkiej hipoglikemii
glikogenu w glukozę i ciężkiej hipoglikemii
Ogólne objawy choroby
Ogólne objawy choroby
Pierwsze objawy fruktozemii pojawiają się po rozpoczęciu spożywania posiłków zawierających fruktozę. Choroba
Pierwsze objawy fruktozemii pojawiają się po rozpoczęciu spożywania posiłków zawierających fruktozę. Choroba
Pierwsze objawy fruktozemii pojawiają się po rozpoczęciu spożywania posiłków zawierających fruktozę. Choroba
Pierwsze objawy fruktozemii pojawiają się po rozpoczęciu spożywania posiłków zawierających fruktozę. Choroba
ujawnia się zwłaszcza u niemowląt żywionych sztucznie, otrzymujących mieszanki słodzone sacharozą. W przypadku
ujawnia się zwłaszcza u niemowląt żywionych sztucznie, otrzymujących mieszanki słodzone sacharozą. W przypadku
niemowląt karmionych piersią, bodz
cem do ujawnienia choroby jest próba wprowadzenia soków owocowych. Do
niemowląt karmionych piersią, bodz
cem do ujawnienia choroby jest próba wprowadzenia soków owocowych. Do
tego czasu niemowlę nie wykazuje żadnych objawów.
tego czasu niemowlę nie wykazuje żadnych objawów.
Do głównych objawów fruktozemii należy ciężka hipoglikemia oraz wymioty pojawiające się krótko po spożyciu
Do głównych objawów fruktozemii należy ciężka hipoglikemia oraz wymioty pojawiające się krótko po spożyciu
fruktozy. Dalsze przyjmowanie fruktozy prowadzi do hepatomegalii, żółtaczki, krwotoków, uszkodzenia
fruktozy. Dalsze przyjmowanie fruktozy prowadzi do hepatomegalii, żółtaczki, krwotoków, uszkodzenia
proksymalnego kanalika nerkowego, apatii, senności i drgawek. Najczęstszym objawem u niemowląt i małych dzieci
proksymalnego kanalika nerkowego, apatii, senności i drgawek. Najczęstszym objawem u niemowląt i małych dzieci
jest brak łaknienia oraz opóz
niony rozwój fizyczny. W moczu pojawia się fruktoza, częstym rozpoznaniem jest
jest brak łaknienia oraz opóz
niony rozwój fizyczny. W moczu pojawia się fruktoza, częstym rozpoznaniem jest
zakażenie dróg moczowych z bakteriemią. Jeśli nie wyeliminuje się fruktozy z diety, dochodzi do nawracania
zakażenie dróg moczowych z bakteriemią. Jeśli nie wyeliminuje się fruktozy z diety, dochodzi do nawracania
epizodów hipoglikemii, postępuje niewydolność wątroby i nerek, co może prowadzić nawet do śmierci. Należy
epizodów hipoglikemii, postępuje niewydolność wątroby i nerek, co może prowadzić nawet do śmierci. Należy
zaznaczyć, że u niektórych niemowląt przebieg choroby jest skąpoobjawowy i łagodniejszy.
zaznaczyć, że u niektórych niemowląt przebieg choroby jest skąpoobjawowy i łagodniejszy.
W związku z plejotropową manifestacją kliniczną, może dojść do przeoczenia rozpoznania choroby. Niesie to ze sobą
W związku z plejotropową manifestacją kliniczną, może dojść do przeoczenia rozpoznania choroby. Niesie to ze sobą
duże ryzyko śmierci związanej z nieświadomym przyjmowaniem fruktozy. Niezdiagnozowana na tym etapie choroba
duże ryzyko śmierci związanej z nieświadomym przyjmowaniem fruktozy. Niezdiagnozowana na tym etapie choroba
przybiera uporczywą postać, przebiegającą z dużymi wahaniami. Jednak z wiekiem ostre epizody choroby występują
przybiera uporczywą postać, przebiegającą z dużymi wahaniami. Jednak z wiekiem ostre epizody choroby występują
rzadziej, co jest związane z odczuwaną przez dzieci awersją do posiłków i napojów powodujących dyskomfort.
rzadziej, co jest związane z odczuwaną przez dzieci awersją do posiłków i napojów powodujących dyskomfort.
Zdarza się, że do rozpoznania fruktozemii dochodzi w wieku przedszkolnym lub szkolnym. Niektórzy pacjenci po
Zdarza się, że do rozpoznania fruktozemii dochodzi w wieku przedszkolnym lub szkolnym. Niektórzy pacjenci po
narzuceniu sobie diety niskofruktozowej, mogą mieć niezdiagnozowaną fruktozemię aż do dorosłości. Do
narzuceniu sobie diety niskofruktozowej, mogą mieć niezdiagnozowaną fruktozemię aż do dorosłości. Do
zdiagnozowania choroby może dojść przez przypadek. Zdarza się także, że dorośli pacjenci są diagnozowani podczas
zdiagnozowania choroby może dojść przez przypadek. Zdarza się także, że dorośli pacjenci są diagnozowani podczas
rodzinnego badania po odkryciu dotkniętych chorobą młodych krewnych lub własnych dzieci.
rodzinnego badania po odkryciu dotkniętych chorobą młodych krewnych lub własnych dzieci.
Wrodzona nietolerancja fruktozy i
Wrodzona nietolerancja fruktozy i
Wrodzona nietolerancja fruktozy i
Wrodzona nietolerancja fruktozy i
stan spowodowany niedoborem fruktozo-1,6-
stan spowodowany niedoborem fruktozo-1,6-
bisfosfatazy prowadzi do hipoglikemii, pomimo
bisfosfatazy prowadzi do hipoglikemii, pomimo
istnienia dużych rezerw glikogenu
istnienia dużych rezerw glikogenu
Prawdopodobnie nagromadzenie fruktozo-1-P i
Prawdopodobnie nagromadzenie fruktozo-1-P i
fruktozo-1,6-bisP hamuje (mechanizm
fruktozo-1,6-bisP hamuje (mechanizm
allosteryczny) wątrobową fosforylazę glikogenu
allosteryczny) wątrobową fosforylazę glikogenu
Rola fruktozy w rozwoju miażdżycy
Rola fruktozy w rozwoju miażdżycy
Obserwuje się stały wzrost spożycia fruktozy (wysoko
Obserwuje się stały wzrost spożycia fruktozy (wysoko
przetworzona żywność)
przetworzona żywność)
Fruktoza ulega szybciej glikolizie niż glukoza (brak regulacji przez
Fruktoza ulega szybciej glikolizie niż glukoza (brak regulacji przez
fosfofruktokinazę 1). W wątrobie powstaje bardzo dużo metabolitów do
fosfofruktokinazę 1). W wątrobie powstaje bardzo dużo metabolitów do
syntezy kwasów tłuszczowych, ich estryfikacji. Powoduje to wzmożone
syntezy kwasów tłuszczowych, ich estryfikacji. Powoduje to wzmożone
wydzielania VLDL a konsekwencją tego stanu jest wzrost stężenia
wydzielania VLDL a konsekwencją tego stanu jest wzrost stężenia
triacylogliceroli w osoczu i wzrost stężenia cholesterolu frakcji LDL
triacylogliceroli w osoczu i wzrost stężenia cholesterolu frakcji LDL
Wszystkie te składniki są ATEROGENNE
Wszystkie te składniki są ATEROGENNE
FRUKTOZA I SORBITOL znajdują się w
FRUKTOZA I SORBITOL znajdują się w
soczewce oka; ich stężenie wzrasta w
soczewce oka; ich stężenie wzrasta w
cukrzycy mogą uczestniczyć w
cukrzycy mogą uczestniczyć w
patogenezie zaćmy cukrzycowej
patogenezie zaćmy cukrzycowej
SZLAK SORBITOLOWY (POLIOLOWY)
SZLAK SORBITOLOWY (POLIOLOWY)
nieobecny w wątrobie odpowiada za
nieobecny w wątrobie odpowiada za
powstawanie fruktozy z glukozy
powstawanie fruktozy z glukozy
Jego aktywność wzrasta, gdy stężenie
Jego aktywność wzrasta, gdy stężenie
glukozy u chorych na cukrzycę podnosi
glukozy u chorych na cukrzycę podnosi
glukozy u chorych na cukrzycę podnosi
glukozy u chorych na cukrzycę podnosi
się w tych tkankach, które nie są
się w tych tkankach, które nie są
wrażliwe na insulinę (soczewka, nerwy
wrażliwe na insulinę (soczewka, nerwy
obwodowe, kłębuszki nerkowe)
obwodowe, kłębuszki nerkowe)
Sorbitol trudno dyfunduje przez błony
Sorbitol trudno dyfunduje przez błony
 nagromadza się w miejscu
 nagromadza się w miejscu
powstawania uszkodzenia
powstawania uszkodzenia
osmotyczne
osmotyczne
GALAKTOZEMIE  niezdolność do
GALAKTOZEMIE  niezdolność do
metabolizowania galaktozy  wrodzone
metabolizowania galaktozy  wrodzone
defekty galaktokinazy,
defekty galaktokinazy,
defekty galaktokinazy,
defekty galaktokinazy,
urydylilotransferazy lub 4-epimerazy
urydylilotransferazy lub 4-epimerazy
Klasyczna galaktozemia -
Klasyczna galaktozemia -
niedobór urydylilotransferazy;
niedobór urydylilotransferazy;
dziedziczenie autosomalne recesywne;
dziedziczenie autosomalne recesywne;
1/23000 urodzeń
1/23000 urodzeń
Objawy  galaktozemia i galaktozuria,
Objawy  galaktozemia i galaktozuria,
biegunki wymioty, żółtaczka
biegunki wymioty, żółtaczka
Gromadzenie galaktozo-1P i galaktitolu
Gromadzenie galaktozo-1P i galaktitolu
w nerwach, soczewce, nerkach, wątrobie
w nerwach, soczewce, nerkach, wątrobie
(duże stężenie galaktozy powoduje jej
(duże stężenie galaktozy powoduje jej
redukcję przy udziale reduktazy aldoz do
redukcję przy udziale reduktazy aldoz do
GALAKTITOLU, który nagromadza się
GALAKTITOLU, który nagromadza się
powodując zaćmę, dysfunkcje wątroby,
powodując zaćmę, dysfunkcje wątroby,
zaburzenia umysłowe
zaburzenia umysłowe
Rozpoznawanie GALAKTOZEMII jest w większości
Rozpoznawanie GALAKTOZEMII jest w większości
przypadków zadaniem dla neonatologów, ponieważ ostra faza
przypadków zadaniem dla neonatologów, ponieważ ostra faza
choroby przypada na wczesny okres noworodkowy.
choroby przypada na wczesny okres noworodkowy.
Pomimo, że galaktozemia jest schorzeniem rzadkim (w Polsce
Pomimo, że galaktozemia jest schorzeniem rzadkim (w Polsce
rozpoznawana jest u ok. 5-6 niemowląt rocznie) niestety nie
rozpoznawana jest u ok. 5-6 niemowląt rocznie) niestety nie
można wykluczyć, że nadal bywa przyczyną zgonów przed
można wykluczyć, że nadal bywa przyczyną zgonów przed
ustaleniem rozpoznania.
ustaleniem rozpoznania.
Wynika to z dużego podobieństwa obrazu klinicznego do
Wynika to z dużego podobieństwa obrazu klinicznego do
posocznicy, a dodatkowo z faktu, że posocznica jest częstym
posocznicy, a dodatkowo z faktu, że posocznica jest częstym
powikłaniem infekcyjnym galaktozemii.
powikłaniem infekcyjnym galaktozemii.
Dziecko dotknięte galaktozemią rodzi się  pozornie zdrowe .
Dziecko dotknięte galaktozemią rodzi się  pozornie zdrowe .
Choroba rozwija się dość szybko po rozpoczęciu karmienia piersią.
Choroba rozwija się dość szybko po rozpoczęciu karmienia piersią.
Wzrastające spożycie galaktozy prowadzi do zwiększenia
Wzrastające spożycie galaktozy prowadzi do zwiększenia
produkcji i kumulacji toksycznych metabolitów, a to  do
produkcji i kumulacji toksycznych metabolitów, a to  do
uszkodzeń narządowych i wtórnych zaburzeń metabolicznych.
uszkodzeń narządowych i wtórnych zaburzeń metabolicznych.
KIEDY MOŻNA PODEJRZEWAĆ GALAKTOZEMI
U NOWORODKA?
KIEDY MOŻNA PODEJRZEWAĆ GALAKTOZEMI
U NOWORODKA?
Szybko narastająca żółtaczka (zaczynająca się zwykle w 2-3 dobie życia), niechęć do
Szybko narastająca żółtaczka (zaczynająca się zwykle w 2-3 dobie życia), niechęć do
jedzenia, czasami wymioty, narastająca apatia. Nierzadko w obrazie klinicznym
jedzenia, czasami wymioty, narastająca apatia. Nierzadko w obrazie klinicznym
dominuje skaza krwotoczna. W badaniu przedmiotowym częstym, choć nie stałym
dominuje skaza krwotoczna. W badaniu przedmiotowym częstym, choć nie stałym
objawem jest hepatomegalia, w ok. 30% przypadków występuje zaćma wrodzona.
objawem jest hepatomegalia, w ok. 30% przypadków występuje zaćma wrodzona.
Co można zaobserwować w badaniach laboratoryjnych krwi: hiperbilirubinemia (z
Co można zaobserwować w badaniach laboratoryjnych krwi: hiperbilirubinemia (z
przewagą frakcji wolnej), hipoproteinemia, obniżone wątrobowe wskaz
niki
przewagą frakcji wolnej), hipoproteinemia, obniżone wątrobowe wskaz
niki
krzepnięcia, podwyższona aktywność aminotransferaz, hipoglikemia, kwasica
krzepnięcia, podwyższona aktywność aminotransferaz, hipoglikemia, kwasica
krzepnięcia, podwyższona aktywność aminotransferaz, hipoglikemia, kwasica
krzepnięcia, podwyższona aktywność aminotransferaz, hipoglikemia, kwasica
metaboliczna, hipokalcemia.
metaboliczna, hipokalcemia.
Częstą nieprawidłowością (choć rzadko badaną) jest zwiększone stężenie
Częstą nieprawidłowością (choć rzadko badaną) jest zwiększone stężenie
aminokwasów we krwi  głównie fenyloalaniny i metioniny. 50% noworodków
aminokwasów we krwi  głównie fenyloalaniny i metioniny. 50% noworodków
dotkniętych galaktozemią ma z tego powodu fałszywie dodatni wynik testu
dotkniętych galaktozemią ma z tego powodu fałszywie dodatni wynik testu
przesiewowego w kierunku fenyloketonurii.
przesiewowego w kierunku fenyloketonurii.
Badanie ogólne moczu: obecność cukru (nie zawsze), białka, erytrocyturia,
Badanie ogólne moczu: obecność cukru (nie zawsze), białka, erytrocyturia,
leukocyturia (nie zawsze związana z infekcją).
leukocyturia (nie zawsze związana z infekcją).
GALAKTOZEMIA w ostrej fazie - choroba wielonarządowa.
GALAKTOZEMIA w ostrej fazie - choroba wielonarządowa.
Obraz kliniczny nie zawsze typowy. Dodatkowe trudności w diagnostyce różnicowej
Obraz kliniczny nie zawsze typowy. Dodatkowe trudności w diagnostyce różnicowej
wynikają z powikłań infekcyjnych, w tym często posocznicy. Chorzy na galaktozemię
wynikają z powikłań infekcyjnych, w tym często posocznicy. Chorzy na galaktozemię
wykazują szczególną skłonność do zakażeń o etiologii E.coli, co może być cenną
wykazują szczególną skłonność do zakażeń o etiologii E.coli, co może być cenną
wskazówką diagnostyczną.
wskazówką diagnostyczną.