Metabolizm lipidów
1. Synteza lipidów
2. Utlenianie lipidów
1
" Porównanie syntezy kwasów tłuszczowych z
degradacją kwasów tłuszczowych :
1. Synteza przebiega w cytozolu, a degradacja w matriks mitochondrialnej
2. Produkty pośrednie syntezy kwasów tłuszczowych są kowalencyjnie
związane z grupą  SH białkowego nośnika reszt acylowych (ACP), a
produkty poÅ›rednie ²-oksydacji kwasów tÅ‚uszczowych sÄ… zwiÄ…zane z
grupÄ…  SH Co A.
3. Synteza jest katalizowana przez syntazę kwasów tłuszczowych, która
u zwierząt jest enzymem wielofunkcyjnym. W pojedynczym łańcuchu
polipeptydowym zlokalizowanych jest sześć różnych aktywności
enzymatycznych. U mikroorganizmów i roślin jest to kompleks
pojedynczych enzymów. Enzymy uczestniczące w degradacji kwasów
tłuszczowych są odrębnymi białkami.
4. A
ańcuch kwasu tłuszczowego ulega wydłużaniu przez dołączanie
kolejnych jednostek dwuwęglowych, pochodzących z acetylo-CoA.
Bezpośrednim, aktywowanym dawcą tych jednostek dwuwęglowych jest
malonylo-ACP. Podczas degradacji uwalniane sÄ… czÄ…steczki
acetylo-CoA (cząsteczki dwuwęglowe).
2
5. Reduktorem w procesie biosyntezy kwasów tłuszczowych jest NADPH.
Utleniaczami w procesie degradacji kwasów tłuszczowych są NAD+ i FAD.
1
Pochodzenie acetylo-CoA
Katabolizm szkieletów
Pirogronian Metabolizm szkieletów węglowych
węglowych aminokwasów
aminokwasów ketogennych
ketogennych
Acetylo-CoA
ß-oksydacja
kwasów Rozpad ciał
tłuszczowych ketonowych
3
Pochodzenie NADPH
Dekarboksylacja jabłczanu
przez enzym jabłczanowy
Transport cytrynianu z
(dehydrogenaza
mitochondrium do
jabłaczanowa
cytoplazmy
dekarboksylujÄ…ca
NADPH
Szlak fosforanów pentoz
4
2
O
k
s
y
d
a
c
y
j
n
a
d
e
k
a
r
b
o
k
s
y
l
a
c
j
a
Przeniesienie acetylo-CoA z matriks
mitochondrialnej do cytozolu
1
2
Potencjał
redukcyjny
NADHNADPH
3
1-liaza ATP-cytrynianowa
2  dehydrogenaza 3  enzym jabłczanowy (dehydrogenaza jabłczanowa
jabłczanowa dekarboksylująca zależna od NADP+)
5
Karboksylaza acetylo-CoA
Transacylaza
ACP
ACP Transacylaza
acetylowa
malonylowa
CoA
CoA
Malonylo - ACP
Acetylo - ACP
6
3
Syntaza kwasów tłuszczowych w komórkach kręgowców
Jest białkiem dimerycznym, w każdym
pojedynczym łańcuchu
Domena III
Domena I
polipeptydowym zawiera trzy Domena II
domeny o aktywnościach:
Domena I : AT- transferaza
acetylowa, MT- transferaza
malonylowa, CE- enzym
kondensujÄ…cy (syntaza 3-
ketoacylo-ACP);
Domena II : ACP- białkowy
przenośnik grup acylowych,
KR- reduktazÄ™ ²-ketoacylo-ACP,
DH- dehydratazÄ™ 3-hydroksyacylo-
ACP, ER-reduktazÄ™ enoilowÄ…;
Domena III: TE- tioesteraza,czyli
hydrolaza acylo-ACP, enzym
rozkładający palmitoilo-ACP i
Berg, Tymoczko, Stryer , Bochemia, 2005, PWN
7
uwalniajÄ…cy palmitynian.
Podjednostki funkcjonalne
Elongacja kwasów tłuszczowych
" W każdym obrocie cyklu elongacji w syntezie kwasów
tłuszczowych wyróżniamy cztery etapy (reakcje):
1. Kondensacja acetylo-ACP i malonylo-ACP, co daje
acetoacetylo-ACP. ReakcjÄ™ katalizuje:
enzym kondensujÄ…cy acylo-malonylo-ACP (CE), czyli
syntaza ²- ketoacylo-ACP.
2. Redukcja acetoacetylo-ACP do D-3-hydroksybutyrylo-ACP.
ReakcjÄ™ katalizuje:
reduktaza ²
²-ketoacylo-ACP (KR), reduktor- NADPH.
²
²
3. Odwodnienie D-3-hydroksybutyrylo-ACP do krotonylo-ACP.
ReakcjÄ™ katalizuje: dehydrataza 3-hydroksyacylo-ACP
(DH).
4. Redukcja krotonylo-ACP przez czÄ…steczkÄ™ NADPH prowadzi
do powstania butyrylo-ACP. ReakcjÄ™ katalizuje:
reduktaza enoilo-ACP (ER). W następnych etapach
8
dołączane są cząsteczki malonylo-ACP.
4
Biosynteza kwasów tłuszczowych
CH3- (CH2)14  COO-
palmitynian
(CE)
Tioesteraza (Hydrolaza acylo- ACP)
palmitoilo-ACP
(KR)
Palmitoilo-ACP powstaje
po siedmiokrotnym przejściu
(DH)
reakcji od 1 do 4
(ER)
malonylo~ S-CoA
9
Regulacja syntezy kwasów tłuszczowych
+ AMP
- ATP
- PALMITYNIAN
GLUKAGON
INSULINA
-
+
ADRENALINA
Berg, Tymoczko, Stryer , Bochemia, 2005, PWN
" Synteza kwasów tłuszczowych następuje wtedy gdy w komórce jest
wysokie stężenie sacharydów (glukozy) i ATP, a niskie kwasów
tłuszczowych.
" Aktywność karboksylazy acetylo-CoA jest regulowana:
1. na drodze fosforylacji/defosforylacji,
2. podlega także regulacji hormonalnej - glukagon i adrenalina stabilizują
ufosforylowanÄ… nieaktywnÄ… formÄ™ enzymu, zaÅ› przy wysokim poziomie
glukozy w komórce insulina aktywuje enzym .
3. podlega regulacji allosterycznej - cytrynian jest aktywatorem
10
allosterycznym, a palmitynian hamuje działanie enzymu .
5
Synteza triacylogliceroli (triglicerydów, TG, TAG)
" Zachodzi w komórkach wątroby, tkanki tłuszczowej i w
komórkach gruczołu mlekowego w okresie laktacji.
" Enzymy syntezy TG są związane z błonami retikulum
endoplazmatycznego gładkiego.
" Etapy procesu:
powstawanie glicerolo-3-fosforanu i aktywacja kwasów
tłuszczowych
estryfikacja glicerolo-3-fosforanu kwasami tłuszczowymi
11
kinaza glicerolowa
Aktywacja kwasów
tłuszczowych:
acylotransferaza glicerolo-3-fosforanowa
R-COO- + ATP +
CoA
syntetaza acylo-CoA
AMP + PPi
O
Pi
R-C - CoA
acylo-CoA
12
6
Synteza kwasów tłuszczowych u roślin
" NADPH niezbędny do
syntezy kwasów
tłuszczowych pochodzi z
procesu fotosyntezy
" acetylo~SCoA pochodzi z
oksydacyjnej
dekarboksylacji
pirogronianu lub jest
produktem reakcji
katalizowanej przez
syntetazÄ™ acetylo~SCoA:
octan + ATP
acetylo ~SCoA+AMP+PPi
13
STECHIOMETRIA SYNTEZY KWASÓW
TA
USZCZOWYCH
Reakcja syntezy palmitynianu (C16):
Acetylo-CoA + 7 malonylo-CoA + 14NADPH + 20H+
palmitynian + 7CO2 + 14 NADP+ + 8CoA + 6H2O
Równanie syntezy malonylo-CoA:
7acetylo-CoA + 7CO2 + 7ATP 7 malonylo-CoA + 7 ADP +
7Pi + 14H+
Reakcja sumaryczna syntezy palmitynianu:
8 acetylo-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6H+
palmitynian + 14 NADP+ + 8 CoA + 6H2O + 7 ADP + 7 Pi
14
7
Kwas palmitynowy
Forma
niezdysocjowana
Forma zdysocjowana
(anionowa)
Grupa (reszta) kwasu
palmitynowego
15
Powszechnie występujące kwasy tłuszczowe
16
8
Numeracja atomów węgla w kwasach
tłuszczowych
17
Glicerofosfolipidy
18
9
sfingozyna
19
Acyloglicerole
20
10
Enzymy lipolityczne (rozkładające
lipidy)
Lipazy (hydrolazy) katalizujÄ… proces lipolizy (hydrolizy
lipidów).
Lipaza kwasostabilna  żołądek
Lipaza żołądkowa  żołądek  u niemowląt
Lipaza trzustkowa  jelito cienkie
Fosfolipaza A - jelito cienkie
Esteraza cholesterolowa  jelito cienkie
Lipaza lipoproteinowa  powierzchnia komórek śródbłonka
naczyń włosowatych mięśni szkieletowych, tkanki tłuszczowej,
serca, płuc, nerek i wątroby
Lipaza hormonowrażliwa (lipaza triacyloglicerolowa)  enzym
wewnątrzkomórkowy (przede wszystkim w adipocytach)
21
Struktura chylomikronu i innych lipoprotein
Rdzeń  lipidy hydrofobowe.
Zewnętrzna część  bardziej polarne lipidy (fosfolipidy) i białka
(apolipoproteiny).
Zadania apolipoprotein:
" sprawiają, że hydrofobowe lipidy są rozpuszczalne we krwi;
22
" posiadają sygnały kierujące lipoproteiny do określonych komórek
11
ROZKA
AD TRIACYLOGLICEROLI W TKANCE TA
USZCZOWEJ
ADIPOCYT
Triacyloglicerol
Lipaza
kwasy tłuszczowe
glicerol triacyloglicerolowa
glikoliza
²-oksydacja
pirogronian
acetylo-CoA
glukoneogeneza
cykl Krebsa
23
Komórki wątroby Inne tkanki
H+ +
CH2 OH CH2 OH CH2 OH
ATP ADP NAD+ NADH
HO CH HO CH C O
2
1
CH2 OH CH2 O PO3- CH2 O PO3-
fosforan dihyroksyacetonu
glycerol glycerol-3-P dihydroxyacetone-P
glicerol glicerolo-3-P
Glicerol pochodzący z rozkładu triglicerydów (triacylogliceroli)
ulega przekształceniu do fosforanu dihydroksyacetonu, który jest
metabolitem glikolizy.
PrzemianÄ™ katalizujÄ… enzymy:
1  kinaza glicerolowa
2  dehydrogenaza glicerolofosforanowa
24
12
UTLENIANIE GLICEROLU
GLUKOZA
FOSFODIHYDROKSYACETON
NADH
ATP
PIROGRONIAN
ZYSK ENERGETYCZNY:
CO2
CoA-
Utlenianie glicerolo-3-P 1 NADH = 2.5 ATP
SH
NADH
Przemiana fosfodihydroksyacetonu
w pirogronian (1 NADH + 2 ATP) = 4.5 ATP
Acetylo-S-CoA
Oksydacyjna dekarboksylacja pirogronianu
(1 NADH) = 2.5 ATP Utlenianie acetylo-CoA
Utlenianie acetylo-CoA w CKT = 10.0 ATP
CKT, łańcuch
19.5 ATP
oddechowy
Fosforylacja glicerolu zużywa ATP - 1 ATP
25
Zysk netto = 18.5 ATP
NADH. FADH2, ATP (GTP)
AKTYWACJA KWASÓW TA
USZCZOWYCH
1. Rozpad kwasów tłuszczowych
w komórkach eukariotycznych
zachodzi w matriks
mitochondrialnej.
2. Przed wejściem do
mitochondrium kwasy
tłuszczowe ulegają aktywacji
3. Reakcja jest katalizowana w
cytoplazmie przez enzym:
syntetazÄ™ acylo-CoA
i zużywa ATP.
26
13
A
Z
E
N
E
G
O
E
N
O
K
U
L
G
G
L
I
K
O
L
I
Z
A
TRANSPORT AKTYWNYCH
KWASÓW
TA
USZCZOWYCH
DO MITOCHONDRIÓW
1. Cząsteczki kwasów
tłuszczowych o długich
łańcuchach (>12 C) są
transportowane do
matrix mitochondrium
przez specjalny
przenośnik- translokazę.
2. Reszty acylowe o
długich łańcuchach są
przenoszone do
wnętrza mitochondrium
po sprzężeniu z
karnitynÄ….
27
BOYER R. BIOCHEMISTRY, 2002
ETAPY KATABOLIZMU KWASÓW
TA
USZCZOWYCH (prowadzÄ…ce do
całkowitego utlenienia tych związków)
I etap  ²-oksydacja kwasów
tłuszczowych:
- uwalnianie acetylo-CoA;
- uwalnianie NADH i FADH2.
II etap utlenianie acetylo-CoA w
cyklu Krebsa:
- wytwarzanie NADH i FADH2;
-wytwarzanie GTP (ATP).
III etap  utlenianie
zredukowanych koenzymów za
pośrednictwem łańcucha
28
oddechowego.
14
SPIRALA UTLENIANIA KWASÓW TA
USZCZOWYCH
29
BOYER R. BIOCHEMISTRY, 2002
ZYSK ENERGETYCZNY CAA
KOWITEGO
UTLENIENIA PALMITYNIANU (C16)
palmitoilo-CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7CoA + 7H2O
8 acetylo - CoA + 7FADH2 + 7NADH +7H+
7 NADH fosforylacja oksydacyjna 7x2.5 ATP = 17.5 ATP
7 FADH2 fosforylacja oksydacyjna 7x1.5 ATP = 10.5 ATP
acetylo-CoA CKT
(3 NADH + 1 FADH2 + 1 ATP- fosforylacja substr.) 3x2.5 ATP + 1.5 ATP+1ATP=10ATP
8 acetylo-CoA CKT 8x10ATP = 80 ATP
108 ATP
Aktywacja palmitynianu pochłania 2 ATP - 2 ATP
30
Zysk netto 106 ATP
15
WYTWARZANIE CIAA
KETONOWYCH
" Jeśli w komórkach dominuje rozpad tłuszczów, to z acetylo-
CoA powstają ciała ketonowe.
" Jeśli rozkład cukrowców i tłuszczów jest zrównoważony, to
acetylo-CoA powstający podczas oksydacji kw. tłuszczowych
wchodzi do cyklu Krebsa i jest utleniany do CO2 .
" W czasie głodowania lub w cukrzycy mogą występować
niedobory szczawiooctanu i staje się on niedostępny do
reakcji kondensacji z acetylo-CoA. Wtedy acetylo-CoA jest
kierowany do tworzenia ciał ketonowych.
" Mięsień sercowy i kora nerek wykorzystują acetooctan jako
z
ródło energii. Także mózg w warunkach głodzenia ma
zdolność wykorzystania acetooctanu jako z
ródła energii.
31
Przekształcenie acetylo-CoA w ciała ketonowe
32
16