kryteria rozpoznania dyslipidemii

Redaktor działu Zaburzenia lipidowe

dr hab. n. med. Marlena Broncel

– kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, członek Komisji Farmakologii Klinicznej Komitetu Terapii i Nauk o Leku PAN, prezes Towarzystwa Terapii Monitorowanej, redaktor naczelna kwartalnika Problemy Terapii Monitorowanej. Jest współautorką 60 prac ory-ginalnych, 65 doniesień zjazdowych, głównym bada-czem w 3 badaniach wieloośrodkowych, promotorem 6 prac doktorskich. Interesuje się szczególnie lipidolo-gią, a zwłaszcza działaniami plejotropowymi leków hipolipemicznych oraz rolą flawonoidów w leczeniu zespołu metabolicznego.

W dziale Zaburzenia lipidowe publikowane będą prace na temat aterogennej dyslipidemii, mechanizmów działania, interakcji farmako kinetycznych i farma kodynamicznych oraz objawów niepożądanych poszczególnych leków hipolipe micznych, a także informacje dotyczące korzyści i ryzyka wynikających ze stosowania hipolipemi-zującej terapii skojarzonej. Ponadto zostanie przedstawiona anali za przypadków klinicznych pacjentów z zaburzeniami lipidowymi.

Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Zaburzenia lipidowe

Aktualne kryteria rozpoznawania dyslipidemii.

Docelowe stężenia lipidów w chorobach serca i naczyń

Marlena Broncel

Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi S t r e s z c z e n i e

Dyslipidemia, obok palenia tytoniu i nadciśnienia, należy do bardzo silnych czynników zagrożenia miażdżycą. Pomimo coraz większej wiedzy lekarzy i pacjentów o roli cholesterolu w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych, nadal kontrola zaburzeń lipidowych w Polsce jest niezadowalająca. W pracy przedstawiono aktualnie obowiązujące zasady rozpoznawania dyslipidemii, ze zwróceniem uwagi na objawy kliniczne i przyczyny wtórne oraz omówiono poszczególne typy hiperlipoproteinemii o podłożu genetycznym.

Słowa kluczowe: hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia, hiperlipidemia mieszana KOF 2010; 1: 15–26

Wstęp

miologicznych nadal zasmucają. Kontrola zaburzeń lipidowych jest w Polsce wysoce niedostateczna, o czym Epidemia chorób układu krążenia i długo trwająca przekonały nas wyniki badania SPOK (Standard Podsta-bezradność medycyny w walce z tymi jednostkami cho-wowej Opieki Kardiologicznej) [3]. Był to ogólnopolski robowymi skłoniły naukowców na całym świecie do podejmowania szeregu badań podstawowych, klinicz-program, w którym oceniano, jaki odsetek pacjentów nych i epidemiologicznych. Zbieranie dowodów na z ChNS lub po zawale serca osiąga docelowe stężenie potwierdzenie hipotezy o roli zaburzeń lipidowych w roz-frakcji cholesterolu LDL (LDL-C) poniżej 100 mg/dl. Bada-woju miażdżycy trwało prawie sto lat. Przełomem stało nie wykazało, że mimo iż 88% pacjentów (czyli 9 na 10) się badanie Framingham, w którym udowodniono, że przyjmuje leki hipolipemiczne, to tylko 12–14% osiąga podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego (TC) docelowe wartości stężenia LDL-C. Jeszcze gorzej jest zwiększa ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwien-z profilaktyką pierwotną chorób sercowo-naczyniowych.

nej serca (ChNS) [1]. Obecnie wiadomo, że redukcja TC

Przyczynami takiej sytuacji mogą być:

o 10% istotnie zmniejsza śmiertelność z powodu ChNS

1. Brak powszechnie przeprowadzanych badań prze-

– o 15%, (p < 0,001) i śmiertelność ogólną o 11%

siewowych w kierunku dyslipidemii:

(p < 0,001), hamując postęp zmian miażdżycowych lub a) pierwsze badanie lipidogramu u osoby zdrowej bez powodując ich regresję i przywracając prawidłową funk-obciążającego wywiadu rodzinnego powinno być cję śródbłonka naczyniowego [2]. Dzięki licznym publi-wykonane w wieku 20 lat i powtarzane co 5 lat; kacjom i programom edukacyjnym wysokie stężenie cho-b) zaleca się ukierunkowane przesiewowe oznaczenia lesterolu stało się we współczesnym społeczeństwie lipidów na czczo:

niemal synonimem miażdżycy i chorób serca. To oczy-

• u dzieci powyżej 2. roku życia, u których w wywia-wiście bardzo cieszy, ale niestety rezultaty badań epide-dzie rodzinnym występuje dyslipidemia lub wczes -

Adres do korespondencji:

dr hab. n. med. Marlena Broncel, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Kniaziewicza 1/5, 90-347 Łódź, tel./faks: +48 42 651 10 59

e-mail: marlena.broncel@umed.lodz.pl

Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Marlena Broncel

na choroba układu sercowo-naczyniowego żących w surowicy TG. Lipoproteiny o małej gęstości (u męż czyzn przed 55. rokiem życia, u kobiet przed są produktami metabolizmu VLDL i transportują cho-65. rokiem życia),

lesterol do tkanek. Chylomikrony, VLDL i LDL, oprócz

• u dzieci powyżej 2. roku życia z trudnym do usta-innych apolipoprotein (apo), zawierają apoB. Lipopro-lenia wywiadem rodzinnym, u których stwierdzo-teiny o dużej gęstości zawierają apoAI i apoAII. Nowe no inne czynniki ryzyka: nadwaga – BMI > 85. cen-cząsteczki HDL są wytwarzane w wątrobie i jelicie, tyla (w Polsce > 90. centyla), otyłość – BMI > 95.

a następnie dojrzewają i są wzbogacane innymi apo centyla (w Polsce > 97. centyla), stan przednadciś -

i lipidami poprzez wymianę z chylomikronami i VLDL.

nieniowy (ciśnienie skurczowe i/lub rozkurczowe Poszczególne rodzaje lipoprotein różnią się rozmia-w 3 pomiarach ≥ 90. centyla, ale < 95. centyla dla rem i gęstością cząsteczek – od największych i naj-wieku, wzrostu i płci), nadciśnienie tętnicze (ciśnie-mniej gęstych chylomikronów do najmniejszych i naj-nie skurczowe i/lub rozkurczowe w 3 pomiarach bardziej gęstych HDL (tab. 1.). W każdej kategorii

≥ 95. centyla dla wieku, wzrostu i płci), cukrzyca, istnieje całe spektrum cząsteczek różniących się wiel-mała aktywność fizyczna (< 60 min dziennie), pale-kością i względnymi proporcjami lipidów i białek. Do nie tytoniu (oceniać po 9.–10. roku życia) [4].

najbardziej aterogennych cząsteczek zalicza się małe 2. Nieznajomość wśród lekarzy typów dyslipidemii gęste LDL, zawierające więcej apoB w stosunku do i schematów postępowania.

ilości cholesterolu. Ze względu na mniejsze rozmiary 3. Ogólne przeświadczenie, że wystarczy podać staniż LDL łatwiej przenikają przez śródbłonek i są bar-tynę, bez względu na dawkę i rodzaj dyslipidemii.

dziej podatne na działanie wolnych rodników z powo-4. Małe dawki leków hipolipemicznych, obawa przed du małej zawartości antyoksydantów. Przez śródbłodziałaniami niepożądanymi.

nek łatwo przenikają także silnie aterogenne 5. Brak regularnej kontroli efektów leczenia.

lipoproteiny o pośredniej gęstości (IDL – remnanty 6. Często przerywanie terapii z powodu tzw. „dobrych VLDL) występujące w dużych ilościach w osoczu wyników lipidów”.

u osób z rodzinną dysbetalipoproteinemią (tzw. choroba remnantów).

Lipoproteiny są cząsteczkami, które transportują Dyslipidemia jest niejednorodnym zespołem zabu-cholesterol i trójglicerydy (TG) – substancje niezbęd-rzeń gospodarki lipidowej, który charakteryzuje się ne do budowy i metabolizmu komórki. Lipoproteiny nieprawidłowym stężeniem w surowicy jednej lub wię-

składają się z białek (apolipoprotein), fosfolipidów, TG

cej frakcji lipoprotein lub ich nieprawidłowym skła-i cholesterolu. Wyróżnia się cztery główne typy lipo-dem. Do 1967 r. jej odpowiednikiem była hiperchole-protein: chylomikrony, lipoproteiny o bardzo małej sterolemia, gdy zwiększone było stężenie TC, bądź

gęstości (VLDL), o małej gęstości (LDL) i dużej gęsto-hiperlipemia – przy zwiększonym stężeniu TG w oso-

ści (HDL). Chylomikrony są lipoproteinami przeno-czu. Stosując metodę elektroforezy bibułowej i ultra-szącymi głównie TG, wytwarzanymi po posiłku w pro-wirowania, Fredrickson i wsp. wyodrębnili pięć feno-cesie wchłaniania tłuszczów. Lipoproteiny o bardzo typów dyslipidemii, a biorąc pod uwagę fakt, że małej gęstości są syntetyzowane w wątrobie, a ich wszystkie lipidy krążą we krwi w połączeniu z białka-główną funkcją jest dostarczanie wolnych kwasów mi – wprowadzili pojęcie hiperlipoproteinemii, która róż-

tłuszczowych do tkanek. Są głównymi nośnikami krą-

ni się nie tylko składem lipidowym, ale także obrazem Tabela 1. Charakterystyka głównych lipoprotein surowicy Lipoproteiny

Gęstość

Średnica

Białka

[g/ml]

[nm]

[%]

[%]; rodzaj

chylomikrony

< 0,95

75–1200

80–95

2–7

1–2;

apoB-48, apoB-100,

apoC

VLDL

0,95–1,006

30–80

55–80

5–15

8–12;

apoB-100, apoC

LDL

1,019–1,063

18–25

5–15

40–50

20–25;

apoB-100

HDL

1,063–1,210

5–12

5–0

15–25

45–55;

apoAI, apoAII, apoC

Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Aktualne kryteria rozpoznawania dyslipidemii. Docelowe stężenia lipidów w chorobach serca i naczyń Tabela 2. Podział dyslipidemii wg Fredricksona [6]

Typ

Lipoproteiny

Lipidy w osoczu

Ryzyko sercowo-naczyniowe

↑chylomikrony

↑TC, ↑↑↑TG

brak

IIa

↑LDL

↑↑TC

wysokie

IIb

LDL, VLDL

↑↑TC, ↑↑TG

wysokie

III

↑βVLDL

↑↑TC, ↑↑TG

umiarkowane

↑VLDL

↑TC, ↑↑TG

umiarkowane

↑chylomikrony, ↑VLDL

↑TC, ↑↑TG

brak

klinicznym i reakcją na różne sposoby leczenia (tab. 2.).

większych stężeniach TG wzór ten wyraźnie zaniża Podział ten spotkał się z akceptacją świata naukowego wartości LDL-C.

w 1970 r. i został zatwierdzony przez komitet ekspertów Wzór Friedewalda:

WHO [5]. Późniejsze badania wykazały, że przyjęta kla-syfikacja ma dużo słabych stron, a metoda elektrofore-LDL-C (mg/dl) = TC (mg/dl) – HDL (mg/dl) – 0,2 × TG (mg/dl) zy nie jest powszechnie stosowana. Przede wszystkim lub

zauważono, że poszczególne fenotypy nie są jednorod-LDL-C (mmol/l) = TC (mmol/l) – HDL (mmol/l) – 0,45 × TG (mmol/l); ne pod względem genetycznym i brakuje zmian doty-stosowany przy TG < 400 mg/dl (4,6 mmol/l), chole-czących lipoprotein o dużej gęstości (HDL). Klasyfikacja sterol w mg/dl × 38,7 = cholesterol w mmol/l, trójgli-ta nie uwzględnia wtórnej etiologii dyslipidemii.

cerydy w mg/dl × 88,5 = trójglicerydy w mmol/l.

Najbardziej przydatny w praktyce jest podział kliniczny dyslipidemii, opublikowany w 1992 r. przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC), na podsta-Kryteria rozpoznawania dyslipidemii

wie którego dobiera się określony sposób leczenia [7]: u dzieci

1. Hipercholesterolemia – stężenie TC ≥ 190 mg/dl Kryteria rozpoznania dyslipidemii u dzieci nadal (≥ 5 mmol/l), LDL-C ≥ 115 mg/dl (≥ 3 mmol/l), głów-budzą wiele kontrowersji. Według zaleceń American ny cel leczenia to zmniejszenie ryzyka sercowo-Heart Association za graniczne stężenia TC uznaje

-naczyniowego.

się wartości ≥ 170 mg/dl, za nieprawidłowe 2. Hipertrójglicerydemia – stężenie TG ≥ 150 mg/dl ≥ 200 mg/dl. Dla LDL-C wartości te wynoszą odpo-

(≥ 1,7 mmol/l):

wiednio ≥ 110 mg/dl i ≥ 130 mg/dl. Za nieprawidło-

• TG 150–199 mg/dl (1,7–2,3 mmol/l) – nie jest bez-we wartości TG uważa się ≥ 200 mg/dl, HDL-C

pośrednim celem farmakoterapii,

< 35 mg/dl [4].

• TG 200–499 mg/dl (2,3–5,6 mmol/l) – główny cel leczenia to zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego,

Laboratoryjne metody rozpoznawania

• TG ≥ 500 mg/dl (5,6 mmol/l) – główny cel to profi-dyslipidemii

laktyka ostrego zapalenia trzustki.

Oznaczenie lipidogramu zarówno u osoby dorosłej, 3. Hiperlipidemia mieszana – TC ≥ 190 mg/dl jak i u dziecka powinno być wykonane w osoczu lub (≥ 5 mmol/l), LDL-C ≥ 115 mg/dl (≥ 5 mmol/l) i TG surowicy krwi żylnej pobranej na czczo, tj. co najmniej

≥ 150 mg/dl (≥ 1,7 mmol/l) [rzadko przekracza 9–12 godz. od ostatniego posiłku. U pacjentów 500 mg/dl (5,6 mmol/l)] – główny cel leczenia to z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lipidogram zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego.

należy oznaczyć w ciągu pierwszych 24 godz. od 4. Małe stężenie HDL – u mężczyzn < 40 mg/dl początku objawów. W przypadku TG > 1000 mg/dl (< 1 mmol/l), u kobiet < 45 mg/dl (< 1,2 mmol/l) –

(11 mmol/l) zaleca się wykonanie testu zimnej flotacji główny cel leczenia to zmniejszenie ryzyka sercowo-dla rozpoznania lub wykluczenia obecności chylomi-

-naczyniowego.

kronów. Test zimnej flotacji polega na pozostawieniu Jeżeli stężenie LDL-C nie zostanie oznaczone meto-surowicy w temperaturze +4°C przez 16 godz. Jeżeli dą bezpośrednią, to wartość tego parametru możemy na powierzchni surowicy zbiera się warstwa tłuszczu, wyliczyć za pomocą formuły Friedewalda, która jest dowodzi to obecności chylomikronów. Mętna zaś suro-wiarygodna, jeżeli TG < 400 mg/dl (< 4,5 mmol/l), przy wica pod warstwą tłuszczu wskazuje dodatkowo na Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Marlena Broncel

zwiększone stężenie VLDL. Przy małym stężeniu VLDL

Kliniczna użyteczność rutynowego oznaczania surowica jest przejrzysta [8].

Lp(a) nie jest jasna, chociaż u osób z dużym stęże-Na czczo TG osocza znajdują się głównie w VLDL, niem Lp(a) może być uzasadniona bardziej agresyw-chylomikrony w warunkach prawidłowych ulegają roz-na kontrola innych parametrów lipoproteinowych. Stę-

kładowi w ciągu 9 godz. od spożycia pokarmu, dlate-

żenie Lp(a) > 30 mg/dl wskazuje na zwiększone ryzyko go oznaczenie TG w osoczu zastępuje oznaczenie miażdżycy [9]. Jednak w porównaniu z innymi nowy-VLDL. Trójglicerydy są w wielu badaniach jednoczyn-mi markerami, zwłaszcza CRP, Lp(a) nie dostarcza nikowym predyktorem ChNS, ale w analizach wielo-nowych danych na temat ryzyka sercowo-naczynio-czynnikowych często nie stanowią niezależnego czyn-wego w większości badanych populacji [10, 11].

nika ryzyka [9]. Stężenia trójglicerydów w dużym Wielu autorów za wysoce przydatne w ocenie stopniu wiążą się z zaburzeniami HDL i LDL oraz zagrożenia przedwczesnym rozwojem miażdżycy uwa-cechują się dużą zmiennością biologiczną i laborato-

ża obliczenie stosunku TC/HDL-C lub LDL-C/HDL-C.

ryjną. Remnanty chylomikronów mogą być aterogen-Wartość TC/HDL-C > 5 lub LDL-C/HDL-C > 3 wskazu-ne w podobny sposób jak remnanty VLDL. Istnieją dane je na zwiększone ryzyko [8].

z badań populacyjnych wskazujące na związek rem-Wartość cholesterolu nie-HDL (TC – HDL-C) nantów chylomikronów z ChNS, wykazano także stałe odzwierciedla stężenie cholesterolu we wszystkich cząsteczkach lipoprotein uznanych obecnie za atero-zwiększenie się liczby tych cząsteczek u osób z rodzin-genne (VLDL, LDL, IDL). Proponuje się, aby u osób ną hiperlipidemią mieszaną i cukrzycą. Pomiary rem-z hipertrójglicerydemią stężenie nie-HDL-C było dru-nantów chylomikronów nie są łatwo dostępne [9].

gim w kolejności, po osiągnięciu docelowego stęże-Za pomocą standardowego lipidogramu nie moż-

nia LDL, celem leczenia. W wielu badaniach wykaza-na określić stężenia lipoprotein IDL oraz małych no, że nie-HDL-C jest lepszym predykatorem ryzyka gęstych LDL. Obecność żółtaków guzowatych i pła-ChNS niż LDL-C [12–14]. Dodatkowe korzyści z ozna-skich dłoniowych może sugerować podwyższone stę-

czenia nie-HDL-C to nieponoszenie dodatkowych kosz-

żenie IDL. Potwierdzenie diagnozy dysbetalipoprote-tów [13]. U pacjentów obciążonych największym ryzy-inemii wymaga wykonania elektroforezy lipoprotein.

kiem, w tym z rozpoznaną ChNS lub cukrzycą, Zwiększone stężenie IDL ujawnia się wówczas w elek-stężenie nie-HDL-C powinno wynosić < 100 mg/dl troforegramie jako szeroki pasek między frakcjami (< 2,6 mmol/l), a u chorych obciążonych dużym ryzy-LDL i VLDL [8]. Dużego stężenia małych gęstych LDL

kiem (bez ChNS, bez cukrzycy, ale przynajmniej należy się spodziewać u osób z hipertrójglicerydemią.

z 2 czynnikami ryzyka bądź z cukrzycą ale bez innych Odsetek małych gęstych LDL zwiększa się wraz ze czynników ryzyka ChNS) < 130 mg/dl (< 3,4 mmol/l).

zwiększeniem stężenia TG w surowicy, a zmniejsza Apolipoproteina B znajduje się w cząsteczkach chy-się odsetek lipoprotein większych [10].

lomikronów, VLDL, IDL, LDL i Lp(a). Ponieważ każda W rzadkich przypadkach dyslipidemii bada się tak-z tych cząsteczek zawiera jedną cząsteczką apoB, ozna-

że stężenie lipoproteiny (a) – Lp(a), oraz apoAI i apoB.

czenia apoB odpowiadają całkowitemu obciążeniu czą-

Lipoproteina (a) jest częścią frakcji LDL, w której steczkami uważanymi za najbardziej aterogenne [15, połączona mostkiem dwusiarczkowym z apoB-100

16]. Oznaczenie apoB nie wymaga pobrania próbki na występuje apo(a), swoiste hydrofilne białko bogate czczo. Metoda jest wystandaryzowana, choć nie jest w węglowodany. Apo(a) wykazuje 80-procentową szeroko dostępna [17]. Analizy sugerują, że gdy stęże-homologię z cząsteczką plazminogenu. Wydaje się, że nie LDL się obniży, wówczas oznaczenie apoB może większość niekorzystnych efektów działania Lp(a) być skuteczniejszym sposobem oceny ryzyka ChNS

wynika z upośledzenia sprawności fibrynolizy poprzez i określenia potrzeby modyfikacji leczenia [18, 19].

liczne mechanizmy, między innymi zwiększoną eks-Badanie AMORIS było zaprojektowane w celu presję inhibitorów tego procesu. Ponadto zwiększa porównania apoB, apoAI i innych lipidów jako marke-ona adhezję komórek do śródbłonka, nasila stres rów ryzyka zgonu z powodu zawału serca [19]. W badaniu tym wykazano, że apoB, apoAI i ich wzajemny sto-oksydacyjny i wywołuje dysfunkcję śródbłonka. Ozna-sunek są lepszymi predyktorami niż LDL-C, szczególnie czanie Lp(a) w surowicy lub osoczu nie jest dobrze u pacjentów > 70. roku życia, niezależnie od płci.

wystandaryzowane ze względu na dużą zmienność wielkości apo(a). Stężenie Lp(a) wyróżnia się jednak Pomiar liczby cząsteczek LDL

wyjątkową stabilnością u poszczególnych osób, jest w 95% uwarunkowane genetycznie. Większość ludzi Zawartość cholesterolu w cząsteczkach LDL różni ma stężenie Lp(a) do 15 mg/l.

się u poszczególnych osób, wpływają na nią zaburze-18

Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Aktualne kryteria rozpoznawania dyslipidemii. Docelowe stężenia lipidów w chorobach serca i naczyń nia metaboliczne, takie jak insulinooporność i hiper-d) żółtaki płaskie – żółtawe lub pomarańczowe pła-glikemia. W niektórych przypadkach pomiar LDL-C

skie plamki, czasem lekko wypukłe, często białe może nie odzwierciedlać faktycznego obciążenia ate-wewnątrz. Mogą być zlokalizowane w fałdach skór-rogennymi cząsteczkami LDL, zwłaszcza u osób ze nych, głównie na pośladkach i na dłoniach, najczę-

zwiększonym stężeniem TG, niskim stężeniem HDL-C

ściej między kciukiem i palcem wskazującym. Są i zwiększoną liczbą małych gęstych cząsteczek LDL.

związane z hiperlipoproteinemią typu III oraz mar-Wówczas dokładniejszym sposobem oceny ryzyka skością żółciową wątroby;

związanego z LDL może być bezpośredni pomiar liczby e) żółtaki powiek – żółtawe plamki lub guzki w tkan-cząsteczek LDL za pomocą jądrowego rezonansu magne-ce podskórnej okołooczodołowej, np. powiek. Są tycznego (NMR) [20]. Można także zmierzyć wielkość wynikiem nagromadzenia bogatych w lipidy makro-cząsteczek LDL. Nie ma jednak bezpośrednich dowodów, fagów w skórze. Mogą także występować m.in.

że pomiary wielkości cząsteczek LDL wnoszą dodatkow erytrodermii oraz zapalnych chorobach skóry, nie wą wartość do pomiaru stężenia LDL-C. W badaniu są patognomoniczne dla dyslipidemii. U ok. 50%

Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis w analizie wielo-pacjentów stężenie lipidów jest prawidłowe, acz-czynnikowej zarówno małe, jak i duże cząsteczki LDL

kolwiek u młodych osób najczęściej współistnieją wiązały się silnie z grubością kompleksu błony z hipercholesterolemią.

wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej [21]. Do ogra-2. Brunatne bruzdy skórne – wykwity charaktery-niczeń klinicznej użyteczności tego rodzaju badań nale-styczne dla rodzinnej dysbetalipoporteinemii. Podob-

ży mała dostępność i stosunkowo wysoki koszt.

ne zmiany występują w chorobie Addisona.

3. Lipemia siatkówki – przy bardzo dużych stężeniach TG (> 8000 mg/dl) mogą wystąpić zmiany na dnie Objawy kliniczne dyslipidemii

oka. Na tle żółto zabarwionej siatkówki naczynka Rozpoznanie dyslipidemii opiera się głównie na krwionośne, które są zwykle czerwone, mają także badaniach laboratoryjnych, w rzadkich przypadkach żółte zabarwienie.

4. Rąbek starczy – charakterystyczna obwódka lipido-mogą wystąpić objawy kliniczne:

wa, która powstaje w wyniku odkładania się estrów 1. Zmiany skórne w postaci żółtaków, czyli złogów cho-cholesterolu w okolicy przyrąbkowej rogówki. Poja-lesterolu w skórze:

wienie się rąbka przed 50. rokiem życia jest objawem a) żółtaki wysiewne – czerwonawe okrągłe wykwity niemal swoistym dla rodzinnej hipercholesterolemii.

skórne wielkości ziarna soczewicy, z żółtawą grud-5. Nawracające zapalenie trzustki – powikłania ką w środku, niekiedy swędzą, najczęściej pojawiają w zespole chylomikronemii i hipertrójglicerydemii.

się na pośladkach, kolanach, łokciach oraz tylnej 6. Objawy przedwczesnej choroby wieńcowej lub tęt-powierzchni uda. W ich skład wchodzą makrofagi nic obwodowych – hipercholesterolemia rodzinna.

z pochłoniętymi chylomikronami. Występują przy 7. Neuropatia obwodowa – rodzinna hipertrójglicery-bardzo wysokim stężeniu TG;

demia.

b) żółtaki guzowate – charakterystyczne dla rodzinnej 8. Ostre wędrujące zapalenie dużych stawów – bóle dysbetalipoproteinemii (typ III), rzadziej dla rodzin-dużych stawów, zapalenie ścięgien i błon mazio-nej hipercholesterolemii heterozygotycznej, poja-wych mogą być objawami hipercholesterolemii wiają się także w marskości żółciowej wątroby.

rodzinnej. Zapalenie stawów przebiega bardzo czę-

Występują jako grupa płaskich lub nieco wypukłych, sto bez gorączki.

okrągłych, żółtych lub pomarańczowych guzków 9. Bóle brzucha – mogą być wynikiem rozciągania skórnych nad stawami, głównie w miejscach nara-torebki wątrobowej i śledzionowej wskutek nacie-

żonych na ucisk (łokcie, kolana), są przesuwalne kania tkanki siateczkowo-śródbłonkowej przez chy-wobec podskórnej tkanki tłuszczowej;

lomikrony, a także wskutek zaburzeń mikrokrąże-c) żółtaki ścięgien – ruchome guzki w ścięgnach, wię-

nia w jelicie cienkim.

zadłach, powięziach i okostnej okolic dłoni, palców, łokci, kolan, pięt. Najczęściej lokalizują się w ścięg -

nach Achillesa, następnie w ścięgnach prostowni-Przyczyny wtórne dyslipidemii

ków palców dłoni. Są one objawem diagnostycz-Przed przystąpieniem do leczenia jakiejkolwiek dys-nym hipercholesterolemii rodzinnej. Są twarde, lipidemii należy pamiętać o jej wtórnych przyczynach nieprzesuwalne względem ścięgna i przeważnie nie-oraz o wpływie niektórych leków na stężenie lipoprote-bolesne;

in. Dyslipidemia wtórna może występować w niedoczyn-Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Marlena Broncel

ności tarczycy, alkoholizmie, żółtaczce zastoinowej, pier-wpływ na lipidy niż podawane doustnie. Zależy to wotnej marskości wątroby, przewlekłej chorobie nerek, prawdopodobnie od efektu pierwszego przejścia przez cukrzycy, otyłości, szpiczaku mnogim, jadłowstręcie psy-wątrobę. W wątrobie estrogeny stymulują syntezę chicznym, bulimii, lipodystrofii oraz podczas stosowa-VLDL i apoB-100, zwiększają liczbę receptorów LDL

nia diuretyków tiazydowych, pętlowych, kortykostero-w komórkach wątrobowych i aktywują lipazę wątro-idów, cyklosporyny, estrogenów, progestagenów, bową [24].

retinoidów i inhibitorów proteazy.

Cyklosporyna powoduje wzrost stężenia LDL-C

i apoB, a TG i HDL-C pozostają bez większych zmian.

Alkohol

Jest to prawdopodobnie następstwem toksycznego działania leku na wątrobę, które zaburza mechanizm Alkohol, o czym bardzo często się zapomina, jest jed-receptorowy katabolizmu LDL [25].

ną z najczęstszych przyczyn wtórnej hipertrójgliceryde-Syntetyczne pochodne witaminy A stosowane mii (zwykle typu IV lub V), zwłaszcza u mężczyzn. Dzia-w dermatologii w leczeniu trądzika i łuszczycy powo-

łanie alkoholu nasila się po spożyciu tłuszczu. Jednym dują istotny wzrost stężenia VLDL i TG oraz niewielki z możliwych mechanizmów jest preferencyjne utlenia-wzrost LDL-C. Zmiany te ujawniają się wkrótce po nie alkoholu konkurujące z utlenianiem wolnych kwa-wdrożeniu leczenia i cofają się dosyć długo po odsta-sów tłuszczowych, których uwalnianie zwiększa się pod wieniu leku [26].

wpływem alkoholu. Zwiększona podaż wolnych kwa-Glikokortokosteroidy wywołują oporność na insu-sów tłuszczowych zwiększa syntezę VLDL [22]. W celu linę i pogarszają tolerancję glukozy, co prowadzi do potwierdzenia, że alkohol jest przyczyną hipertrójglice-hipertrójglicerydemii. Krótkotrwałe leczenie kortyko-rydemii, należy oznaczyć profil lipidowy po 6-tygodnio-steroidami podnosi stężenie TC o 8–17% oraz HDL-C, wej abstynencji przy zachowaniu optymalnej diety.

po długotrwałym leczeniu następuje zmniejszenie stę-

Wpływ alkoholu na stężenie LDL-C nie jest istot-

żenia HDL-C [23].

ny, natomiast zarówno badania epidemiologiczne, jak i eksperymentalne wskazują na wyraźny związek stę-

żenia HDL-C ze spożyciem alkoholu. Regularna kon-Dyslipidemie pierwotne o podłożu

sumpcja alkoholu częściej prowadzi do wzrostu stę-

genetycznym

żenia HDL niż do hipertrójglicerydemii. Postulowany mechanizm polega na tym, że alkohol zwiększa aktyw-Hipercholesterolemia

ność lipazy lipoproteinowej i wątrobowej lipazy trój-glicerydowej, powodując wzrost syntezy HDL2 i HDL3.

Rodzinna hipercholesterolemia (FH) to określenie bardzo szerokie, obejmujące zarówno choroby dzie-Leki

dziczone w sposób jednogenowy, jak i choroby dziedziczone w sposób wielogenowy lub wieloczynnikowy.

Diuretyki tiazydowe zwiększają stężenie TG

i w nieco mniejszym stopniu TC i LDL-C, bez istotne-Hipercholesterolemia rodzinna

go wpływu na HDL-C. Diuretyki pętlowe podnoszą nie-heterozygotyczna

znacznie stężenie TC i LDL-C oraz zmniejszają HDL-C

i podwyższają TG. Działanie metaboliczne diuretyków Zwiększone stężenie cholesterolu można wykryć oszczędzających potas nie jest poznane, nie powo-zaraz po urodzeniu lub nieco później, a u wielu osób stę-

dują one uchwytnych zmian w profilu lipidowym [23].

żenie TC i LDL-C wzrasta 2–3- krotnie (stężenie TC osią-

Wpływ beta-adrenolityków na lipidy zależy od ga najczęściej poziom 290–500 mg/dl). Nie towarzyszy wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Dłu-mu wzrost poziomu TG. U chorych między 25. a 30.

gotrwałe podawanie adrenolityków pozbawionych tej rokiem życia zwykle pojawiają się żółtaki w ścięgnach, aktywności z reguły prowadzi do wzrostu stężenia TG

zwłaszcza w ścięgnie Achillesa i ścięgnach grzbietu ręki.

o 20–35% oraz do obniżenia HDL-C do 15% [23].

Pojawia się także tzw. pierścień rogówkowy oka. Obja-Estrogeny zmniejszają stężenie LDL-C i zwiększa-wy ChNS występują u ponad połowy pacjentów już ją stężenie HDL-C, więc stężenie TC się nie zmienia przed 55. rokiem życia – u mężczyzn ujawniają się zwy-lub nieznacznie zmniejsza, zwiększają zaś stężenie kle w IV lub V dekadzie życia (45.–48. rok życia), TG o 30–80%. Efekt zależy od dawki i ujawnia się po a u kobiet 10 lat później (55.–58. rok życia). Natężenie krótkotrwałej terapii. Warto podkreślić, że estrogeny objawów zależy często od stylu życia i obecności dodat-podawane pozajelitowo wywierają znacznie słabszy kowych czynników ryzyka (tab. 3.). Leczenie chorych 20

Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Aktualne kryteria rozpoznawania dyslipidemii. Docelowe stężenia lipidów w chorobach serca i naczyń z tym typem dyslipidemii rozpoczyna się od wdrożenia Tabela 3. Główne czynniki ryzyka ChNS u heterozygot z hiper-statyn, a przy braku reakcji należy rozważyć aferezę LDL.

cholesterolemią rodzinną

Hipercholesterolemia rodzinna

Wiek: mężczyźni > 30 lat, kobiety > 45 lat lub po menopauzie homozygotyczna

Palenie tytoniu

Dodatni wywiad rodzinny w kierunku przedwczesnej ChNS

Hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna u krewnych I stopnia – u kobiet < 55. roku życia, mężczyzn występuje bardzo rzadko – w Europie tylko u 1 osoby

< 45. roku życia

na milion. U tych chorych stężenie TC zazwyczaj wzra-Wysokie stężenie LDL-C (> 330 mg/dl)

sta 4–6-krotnie (600–1000 mg/dl) a LDL-C średnio Stężenie HDL-C < 40 mg/dl

5-krotnie. Żółtaki w skórze tworzą się w ciągu kilku Nadciśnienie tętnicze (> 140/90 mm Hg) pierwszych miesięcy lub lat życia (najczęściej w 6. roku Cukrzyca

życia), a nieco później powstają w ścięgnach i przyj-Stężenie Lp(a) > 60 mg/dl

mują postać guzowatą. Uogólniona miażdżyca rozwija się już w dzieciństwie i obejmuje tętnice wieńcowe, szyjne, biodrowe, udowe oraz aortę. Może także rząca zarówno aterogenną cząstkę lipoproteiny LDL, występować wada zastawek serca w postaci stenozy jak i VLDL. Apolipoproteina B-48 nie zawiera domeny aortalnej. Choroba naczyń wieńcowych, która prowa-wiązanej przez receptor LDL i w związku z tym, w prze-dzi do zawału mięśnia sercowego, pojawia się zwykle ciwieństwie do apoB-100, nie jest dla niego ligandem.

już ok. 10. roku życia i prowadzi do zawału serca przed Do chwili obecnej poznano liczne mutacje genu LDLR

20. rokiem życia. Jedynym dostępnym obecnie sposo-i tylko siedem mutacji genu APOB związanych z rodzin-bem leczenia jest afereza LDL.

nym defektem apoB-100. Mutację tę wykrywa się u ok.

Rodzinna hipercholesterolemia dziedziczona jest 3–5% pacjentów z rozpoznaną hipercholesterolemią.

w sposób autosomalny dominujący. W latach 70. XX wie-Rodzinny defekt apoB-100 jest trudny do rozróżnienia ku. Brown i Goldstein otrzymali nagrodę Nobla za odkry-od heterozygot z mutacją w genie LDLR. Obraz klinicz-cie, że mutacja genu receptora LDL (LDLR) prowadzi do ny z reguły jest trochę łagodniejszy.

hipercholesterolemii rodzinnej [27]. Pod koniec lat 80.

odkryto, że fenotyp kliniczny FH może być także spowo-Gen PCSK9

dowany mutacjami genu apoB-100 ( APOB) [28]. Choro-Gen PCSK9 ( proprotein convertase subtilisin kexin 9) bę tę nazwano rodzinnym defektem apolipoproteiny został zidentyfikowany w 2003 r. przez Abifadel i wsp.

B-100 ( familial defective, FDB). Wyniki badań z kilku ostat-jako trzeci gen związany z hipercholesterolemią dzie-nich lat umożliwiły identyfikację trzeciego genu związa-dziczoną w sposób autosomalny dominujący. Mutacja nego z hipercholesterolemią dziedziczoną w sposób auto-ta nie jest częstą przyczyną FH i szacuje się, że wystę-

somalny dominujący – PCSK9 [29].

puje ona rzadziej niż u jednej osoby na 2500.

Receptor LDL

Szczególnie trudne, wyłącznie na podstawie kryteriów klinicznych, jest postawienie ostatecznej diagnozy Receptor LDL może się wiązać z dwoma liganda-u młodszych pacjentów. Wynika to między innymi z fak-mi: apoB-100 wchodzącą w skład cząsteczek LDL oraz tu, że charakterystyczne objawy, takie jak kępki żółte, apoE będącą elementem składowym cząsteczek VLDL.

rozwijają się dopiero w wieku późniejszym, w II–III deka-Wiązanie i transport cholesterolu poprzez receptory dzie życia. Co więcej, znane są także przypadki hetero-LDL odgrywa bardzo ważną rolę w metabolizmie lipo-zygotycznej postaci FH u dzieci z prawidłowymi stęże-protein. Liczba receptorów LDL na powierzchni komór-niami cholesterolu całkowitego w surowicy. W takich ki regulowana jest zgodnie z zapotrzebowaniem przypadkach diagnostyka molekularna odgrywa szcze-komórki na cholesterol.

gólnie ważną rolę w postawieniu ostatecznego rozpoznania i umożliwia wdrożenie leczenia. Wyniki badań Apolipoproteina B-100

z ostatnich lat dowodzą, że im wcześniej rozpocznie się leczenie, tym jest ono bardziej korzystne dla pacjenta Gen kodujący apoB zlokalizowany jest na krótkim w profilaktyce rozwoju ChNS.

ramieniu chromosomu 2 (2p24). Na matrycy genu APOB

Dzięki efektywnej farmakoterapii u chorych z FH

powstają dwie formy apolipoproteiny B: syntetyzowa-można zmniejszyć zarówno częstość zawałów serca na w jelicie apoB-48 znajdująca się w chylomikronach (o 1/3), jak i liczbę nagłych zgonów sercowych (o pra-oraz syntetyzowana w wątrobie apoB-100 współtwo-wie 40%) [30].

Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Marlena Broncel

Tabela 4. Kryteria rozpoznawania hipercholesterolemii rodzinnej pacjentów przed klinicznymi konsekwencjami tej cho-

– skala punktowa WHO ( The Dutch Lipid Clinic Network) [30]

roby. Określenie ryzyka genetycznego jest dla danej pary rodziców stałe, dotyczy każdej ciąży i nie zmie-Wywiad rodzinny

Pkt

nia się w zależności od liczby potomstwa, chorego lub Krewni I stopnia z przedwczesną chorobą wieńcową 1

zdrowego. W przypadku osoby chorej, ale heterozy-lub naczyniową

gotycznej (jeden allel prawidłowy i jeden z mutacją) Krewni I stopnia z LDL powyżej 95. percentyla 2

prawdopodobieństwo przekazania uszkodzonego alle-Krewni I stopnia z żółtakami i/lub rąbkiem rogówkowym 2

la potomstwu wynosi 50%. Natomiast w przypadku Dzieci poniżej 18. roku życia z cholesterolem LDL

osoby, która jest homozygotą (brak prawidłowego alle-powyżej 95. percentyla

la – oba są zmutowane), prawdopodobieństwo prze-Wywiad

kazania uszkodzonego allela potomstwu wynosi Przedwczesna choroba wieńcowa

100%.

Ustalenie rozpoznania FH na podstawie samych Przedwczesna choroba naczyń mózgowych

objawów i badań laboratoryjnych może być trudne.

lub obwodowych

W warunkach gabinetu lekarskiego pomocne są kry-Badanie przedmiotowe

teria rozpoznawania FH opracowane przez dwie nie-

Żółtaki ścięgien

zależne grupy The Dutch Lipid Clinic Network (Holan-Rąbek rogówkowy

dia) [30] oraz The Simon Broome Register Group Badanie laboratoryjne

(Wielka Brytania) [31]. Schematy te zostały przedsta-wione w tabelach 4. i 5.

Cholesterol LDL > 8,5 mmol/l (325 mg/dl) 8

Lekarz podstawowej opieki zdrowotnej powinien Cholesterol LDL 6,5–8,4 mmol/l (250–325 mg/dl) 5

rozważyć skierowanie pacjenta do specjalistycznej Cholesterol LDL 5,0–6,4 mmol/l (193–325 mg/dl) 3

poradni zajmującej się diagnostyką i leczeniem zabu-Cholesterol LDL 4,0–4,9 mmol/l (155–193 mg/dl) 1

rzeń lipidowych w przypadku wysokiego stężenia TC

Badanie genetyczne

(> 300 mg/dl) i LDL-C (> 190 mg/dl) przy prawidłowym Mutacja genu receptora LDL

poziomie TG i wywiadzie rodzinnym w kierunku przedwczesnej ChNS. U takiego pacjenta należy zawsze OCENA RYZYKA (rozpoznanie FH)

myśleć o podłożu genetycznym hipercholesterolemii.

Pewne

> 8

Do postawienia ostatecznej diagnozy w takim przy-Wysoce prawdopodobne

6–8

padku konieczna może być analiza molekularna.

Prawdopodobne

3–5

Zawsze należy też zaproponować choremu z klinicznym rozpoznaniem FH badanie stężenia lipidów u bliskich krewnych. Szczególnie istotne jest wykry-Diagnostyka molekularna umożliwia ponadto obję-

cie hipercholesterolemii w młodym wieku i rozpoczę-

cie rodzin z hipercholesterolemią dziedziczoną w spo-cie wczesnej profilaktyki. Konieczne są badania stę-

sób autosomalny dominujący poradnictwem gene-

żenia lipidów i lipoprotein w surowicy krwi u dzieci, tycznym. Identyfikacja osób chorych niewątpliwie nawet bezpośrednio po urodzeniu. Dzieci z rodzin zwiększa skuteczność profilaktyki i może ochronić wysokiego ryzyka ChNS powinny być objęte okreso-Tabela 5. Kryteria rozpoznawania hipercholesterolemii rodzinnej wg Simon Broome Register Group [31]

Kryterium

Opis

Stężenie cholesterolu całkowitego > 260 mg/dl (u osób < 16. roku życia), > 290 mg/dl (u osób > 16. roku życia) lub

stężenie LDL-C > 155 mg/dl (u osób < 16. roku życia), > 190 mg/dl (u osób > 16. roku życia) B

Żółtaki u probanta lub krewnego I stopnia C

Obecność mutacji genu LDLR lub APOB

Zawał serca u krewnych I stopnia przed 60. rokiem życia lub krewnych II stopnia przed 50. rokiem życia E

Stężenie cholesterolu całkowitego > 290 mg/dl u krewnego I lub II stopnia Rozpoznanie FH

Pewne

Kryteria A i B lub C

Prawdopodobne

Kryteria A i D lub A i E

Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Aktualne kryteria rozpoznawania dyslipidemii. Docelowe stężenia lipidów w chorobach serca i naczyń wymi badaniami lekarskimi, z uwzględnieniem pomia-wątrobę jest opóźnione, oraz zwiększonym stężeniem ru masy ciała oraz ciśnienia krwi. Profil lipidowy nale-apoE. Beta-VLDL są bogate w apoE i ubogie w apoC. Apo-

ży kontrolować co 2–3 lata.

lipoproteina E jest konieczna do prawidłowego pochła-W ostatnich latach opisano kilka rodzinnych hiper-niania chylomikronów i remnantów VLDL drogą recep-cholesterolemii dziedziczonych w sposób autosomal-torową. Występuje w czterech izoformach: E-1, E-2, E-3

ny recesywny:

i E-4. In vitro receptor dla apoE wykazuje duże powino-a)

hipercholesterolemia spowodowana mutacją wactwo do apoE-3 i apoE-4, natomiast prawie zupełnie w genie ARH [32] – patomechanizm tego zaburzenie wiąże się z cząsteczkami LDL wyposażonymi nia polega na upośledzeniu internalizacji receptora w apoE 2. Większość pacjentów z pełnoobjawową hiper-LDL, objawy są takie same jak w hipercholesterole-lipoproteinemią typu III jest homozygotami dla apoE-2

mii dziedziczonej w sposób autosomalny dominu-lub innych rzadszych mutacji. To zaburzenie występuje jący, ale mniej nasilone. Stężenie LDL-C wynosi u jednej osoby na 5000 w populacji ogólnej, lecz u jed-300–800 mg/dl, przy prawidłowym stężeniu TG.

nej na 100 wśród chorych z zawałem serca [34].

Chorzy ci dobrze reagują na leczenie statynami; Hiperlipoproteinemia typu III rzadko objawia się przed b) sisterolemia spowodowana mutacjami w genach okresem dojrzałości, 2–3 razy częściej i znacznie ABCG5 lub ABCG8 [33] – choroba polega na zwięk-wcześ niej występuje u mężczyzn niż u kobiet, wiąże się szonym wchłanianiu lub zmniejszonym usuwaniu z nadwagą, naużywaniem alkoholu i z niektórymi cho-z żółcią steroli roślinnych. U chorych tych wystę-

robami, tj. cukrzycą, niedoczynnością tarczycy. W skó-

pują kępki żółte, wczesne zmiany miażdżycowe, rze często występują żółtaki guzowato-wysiewne i guzo-hemofilia i zapalenie stawów. Leczenie polega na wate, zwłaszcza na kolanach i łokciach, na powiekach podawaniu ezetymibu, który hamuje wchłanianie kępki żółte, w rogówce – rąbek starczy. Patognomiczne cholesterolu i steroli roślinnych. Zdrowy człowiek są pasmowate żółtaki dłoniowe, które mogą mieć nie-przyjmuje 200–500 mg/dobę cholesterolu oraz 200–

zwykle duże rozmiary i uniemożliwiać zaciśnięcie dłoni 400 mg/dobę steroli roślinnych. W jelicie dochodzi w pięść. W elektroforezie pojawia się szerokie pasmo B.

do absorpcji 20–80% cholesterolu. Sterole roślinne, Hiperlipoprotenemia typu III dobrze reaguje na leczenie nawet jeśli ulegną wchłonięciu przez jelito, są pra-dietetyczne [34].

wie całkowicie wydalane z żółcią przez wątrobę.

U chorych z sitosterolemią mechanizm usuwania wchłoniętych steroli roślinnych jest upośledzony, Hipertrójglicerydemia pierwotna

ponieważ defekt genetyczny uszkadza dwa geny –

ABCG5 lub ABCG8, kodujące białka biorące udział

Chylomikronemia – hiperlipoproteinemia

w usuwaniu wchłoniętych steroli roślinnych. W pro-typu I

cesie wchłaniania cholesterolu i steroli roślinnych bierze udział białko NPC1L1, które może być hamo-W warunkach prawidłowych surowica pobrana na wane przez ezetymib [34];

czczo praktycznie nie zawiera chylomikronów. Poja-c) wrodzony brak 7-alfa-hydroksylazy cholesterolu wiają się one w surowicy po spożyciu pokarmu tłusz-

(CYP7A1) [35] – prowadzi do zaburzenia syntezy czowego. Są one za duże, aby wydostać się z łożyska kwasów żółciowych z cholesterolu. Klinicznie brak naczyń włosowatych przez barierę śródbłonkową.

tego enzymu powoduje zwiększenie stężenia Zawarte w nich TG ulegają śródnaczyniowej hydroli-LDL-C i występowanie miażdżycy w młodym wieku.

zie pod wpływem przylegającej do śródbłonka lipazy Leczenie statynami nie jest skuteczne, a chorobie lipoproteinowej (LPL), w wyniku czego powstają rem-tej często towarzyszy kamica żółciowa.

nanty chylomikronów, które z kolei wymieniają swo-je składniki lipidowe i apoproteinowe z innymi lipo-Dysbetalipoproteinemia

proteinami, głównie z HDL. Zmodyfikowane w wyniku tej przemiany remnanty są wychwytywane przez (hiperlipoproteinemia typu III)

wątrobę. Lipaza lipoproteinowa jest glikoproteiną

– choroba remnantów

wytwarzaną w wątrobie. Heparyna uwalnia LPL. Do Inną rzadką formą zaburzeń lipidowych jest hiperlipełnej aktywności LPL potrzebna jest apoCII, białko pidemia typu III – dysbetalipoproteinemia, która cha-wytwarzane w wątrobie i uwalniane do osocza. Jego rakteryzuje się znacznym wzrostem stężenia TC > stężenie w osoczu wynosi 2,2–5,5 mg/dl, do stymula-300 mg/dl i TG > 300 mg/dl, obecnością remnantów cji LPL wystarcza jedna dziesiąta tego stężenia. Następ-chylomikronów i IDL, których wychwytywanie przez stwem niedoboru apoCII jest ciężka hipertrójgliceryde-Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Marlena Broncel

mia występująca już w wieku dziecięcym. Nagroma-ceniach europejskich i amerykańskich. Zalecenia euro-dzenie chylomikronów w surowicy, przy którym stęże-pejskich towarzystw naukowych opierają się na ska-nie TG może znacznie przekraczać 1000 mg/dl, nadaje li SCORE ( Systematic COronary Risk Evaluation), któ-

jej wygląd mleczny lub śmietanowaty. Oprócz pod-ra uwzględnia stężenie TC, ciśnienie tętnicze, wiek, wyższonego stężenia TG obserwuje się żółtaki wysiew-płeć, palenie papierosów. Jest inna dla krajów niskie-ne, lipemię siatkówki i nawracające epizody zapalenia go i wysokiego ryzyka wystąpienia incydentów ser-trzustki. Dotychczas nie stwierdzono, aby ten rodzaj cowo-naczyniowych. Polska należy do krajów wyso-dislipidemii predysponował do rozwoju miażdżycy. Duża kiego ryzyka. Amerykańskie zalecenia opierają się na hiperchylomikronemia może natomiast niekorzystnie ocenie ryzyka w ciągu 10 lat i poza wyszczególniony-wpływać na mikrokrążenie. Zwiększona lepkość krwi mi w SCORE parametrami uwzględniają również stę-

może pogarszać transport tlenu do tkanek, powodując żenie HDL-C. Zalecane normy stężenia TC i LDL-C są duszność i zaburzenia neuropsychiczne w postaci coraz niższe w porównaniu z latami poprzednimi.

depresji, zaburzeń pamięci, bólów głowy i lipemicznej Zgodnie z wytycznymi europejskimi (ESC) u pacjen-neuropatii z parastezjami kończyn, przy czym objawy tów z objawową ChNS (profilaktyka wtórna), u cho-te korelują ze stężeniem TG w osoczu.

rych na cukrzycę i u osób z ciężką hipercholesterole-Jako przyczynę hiperlipidemii typu I stwierdzono mią stężenie TC powinno być < 175 mg/dl w 1960 r. niedobór LPL [35], a w 1978 r. niedobór (< 4,5 mmol/l) i LDL-C < 100 mg/dl (< 2,5 mmol/l), apoCII [36]. Niedobór LPL jest rzadkim zaburzeniem a nawet < 80 mg/dl (< 2 mmol/l), jeśli to możliwe [7].

genetycznym – w postaci homozygotycznej występuje Dla osób bez objawowej ChNS (profilaktyka pier-z częstością 1 : 1 000 000 i tylko w tej postaci daje kli-wotna) cukrzycy lub ciężkiej hipercholesterolemii okre-niczny obraz hiperlipidemii typu I, gdyż dziedziczy się ślono dwa docelowe stężenia LDL-C, w zależności od jako cecha autosomalna recesywna. Choroba objawia ryzyka ogólnego wg SCORE, dla populacji polskiej.

się już we wczesnym dzieciństwie w postaci upośle-Jeżeli ryzyko wynosi mniej niż 5%, to zalecane stężedzenia wzrostu, napadowych bólów brzucha, żółtanie LDL-C wynosi < 115 mg/dl (< 3,0 mmol/l).

ków wysiewnych. Osobnicy heterozygotyczni mają U osób z ryzykiem ≥ 5%, jeśli zmniejszy się ono zmniejszoną aktywność LPL. Jeżeli dołączą się inne poniżej 5% w wyniku 3-miesięcznego postępowania wtórne czynniki, jak otyłość, hiperinsulinemia lub leki niefarmakologicznego, docelowe LDL-C również wyno-zwiększające lipemię, to wynikiem może być złożona si < 115 mg/dl (< 3,0 mmol/l). Jeśli ryzyko pozostanie FH ze zwiększonym stężeniem TC i TG, zmniejszonym nadal ≥ 5%, to należy dążyć do uzyskania LDL-C

stężeniem HDL-C i zwiększonym stężeniem apoB. Bez

< 100 mg/dl (< 2,5 mmol/l) lub < 80 mg/dl towarzyszących czynników wtórnych osoby hetero-

(< 2 mmol/l), o ile to możliwe.

zygotyczne mają na czczo stężenie lipidów prawidło-Stężenia LDL-C nie należy zmniejszać < 50 mg/dl we, ale po obciążeniu tłuszczem stężenie TG niepro-

(< 1,3 mmol/l), gdyż zawartość tego lipidu we krwi porcjonalnie wzrasta [37].

zdrowego noworodka wynosi 25–60 mg/dl [38].

Niedobór apoCII jest bardzo rzadkim zaburzeniem Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne nie zapro-genetycznym dziedziczonym jako cecha autosomal-ponowało docelowych stężeń TG i HDL-C, chociaż nie-na recesywna i podobnie jak w przypadku niedoboru prawidłowe ich wartości uznano za markery zwięk-LPL w hiperlipidemii typu I występuje tylko u osobni-szonego ryzyka ChNS. W odróżnieniu od ESC, ADA ków homozygotycznych. Aktywność LPL jest prawi-

( American Diabetes Association) [39] i PTD (Polskie dłowa, nie może ona jednak hydrolizować chylomi-Towarzystwo Diabetologiczne) [40] zalecają u chorych kronów i VLDL z powodu braku apoCII, która aktywuje na cukrzycę osiągnięcie stężenia HDL-C ≥ 40 mg/dl ten enzym w osoczu. Hiperchylomikronemia spowo-

(≥ 1,0 mmol/l) u mężczyzn i ≥ 50 mg/dl (≥ 1,3 mmol/l) dowana tym niedoborem jest słabiej wyrażona niż u kobiet oraz TG < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l) niezależ-

przy niedoborze LPL i ujawnia się później, prawdopo-nie od płci.

dobnie wskutek utrzymywania się śladowej aktywności LPL u tych pacjentów.

Podsumowanie

Docelowe stężenia lipidów

1. Dyslipidemię, obok palenia tytoniu i nadciśnienia, zalicza się do bardzo silnych czynników zagrożenia Decyzja o leczeniu dyslipidemii, z wyjątkiem zespo-miażdżycą.

łu chylomikronemii, uzależniona jest od oceny ryzyka 2. Pierwsze badanie przesiewowe lipidogramu u osób sercowo-naczyniowego. Różni się ona nieco w zale-zdrowych należy przeprowadzić w 20. roku życia.

Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Aktualne kryteria rozpoznawania dyslipidemii. Docelowe stężenia lipidów w chorobach serca i naczyń 3. Profilaktykę pierwotną u dzieci w grupie wysokie-12. Lu W, Resnick HE, Jablonski KA i wsp. Non-HDL cholesterol as go ryzyka należy rozpocząć jak najwcześniej, po a predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetes: the Strong Heart Study. Diabetes Care 2003; 26: 16-23.

ukończeniu 2. roku życia.

13. Liu J, Sempos C, Donahue R i wsp. Joint distribution of non-HDL

4. Ostateczne rozpoznanie dyslipidemii opiera się na and LDL cholesterol and coronary heart disease risk prediction wykonaniu lipidogramu (TC, LDL-C, HDL-C i TG) na among individuals with and without diabetes. Diabetes Care czczo po 9–12 godz. od ostatniego posiłku.

2005; 28: 1916-21.

5. Przed rozpoczęciem leczenia dyslipidemii należy 14. Pischon T, Girman CJ, Sakcs FM i wsp. Non-high density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of wykluczyć wtórne przyczyny zaburzeń.

coronary heart disease in men. Circulation 2005; 112: 3375-83.

6. W razie podejrzenia dyslipidemii na tle genetycz-15. Sniderman AD, Fruberg CD, Keech A i wsp. Apolipoproteins versus nym zaleca się wykonanie badań molekularnych lipids as indices of coronary risk and as targets for statin u pacjenta i jego najbliższych krewnych.

treatment. Lancet 2003, 361: 777-780.

16. Sacks FM. The apolipoprotein story. Atherosclerosis 2006; 7

7. Zespół chylomikronemii jako jedyny nie jest związa-

(Suppl.): 23-7.

ny z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, 17. Marcovina SM, Albers JJ, Dati F i wsp. International Federation ale z większym ryzykiem ostrego zapalenia trzustki.

of Clinical Chemistry standarization project for measurements 8. Decyzja o leczeniu dyslipidemii, z wyjątkiem zespo-of apolipoproteins A-I and B. Clin Chem 1991; 37: 1676-82.

łu chylomikronemii, uzależniona jest od oceny ryzy-18. Lamarche B, Moorjani S, Lupien PJ i wsp. Apolipoprotein A-I and B levels and the risk of ischemic heart disease during a five-year ka sercowo-naczyniowego.

follow-up of men in the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1996; 94: 273-8.

Piśmiennictwo

19. Walldius G, Jungner I, Holme I i wsp. High apolipoprotein B, low 1. Kamel WB, Dawber TR, Friedman GD i wsp. Risk factors in apolipoprotein A-I, and improvement in the prediction of fatal coronary heart disease. An evaluation of several serum lipids as myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study.

predictors of coronary heart disease. The Framingham Study.

Lancet 2001; 358: 2026-33.

20. Cromwell WC, Otvos JD. Low-density lipoprotein particle number Ann Intern Med 1964; 61: 888-99.

and risk for cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep 2004; 2. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC i wsp. Cholesterol reduction 6: 381-7.

yields. Clinical benefit impact of statin trials. Circulation 1998; 21. Mora S, Szklo M, Otvos JD i wsp. LDL particle subclasses, LDL

97: 946-52.

particle size, and carotoid atherosclerosis in the Multi-Ethnic Study 3. Opolski G, Filipiak KJ. Prewencja wtórna zawału serca of Atherosclerosis (MESA). Atherosclerosis 2007; 192: 211-7.

w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej w Polsce –

22. Baraona E, Liber C. Effects of alcohol on lipid metabolism. J Lipid wybrane wyniki programu POLKARD-SPOK. Kardiol Pol 2006; 64

Res 1979; 20: 289-315.

(supl. 3): 198-209.

23. Michajlik A, Bartnikowska E. Lipidy i lipoproteiny osocza.

4. Kavey REW, Daniels SR, Lauer RM i wsp. American Heart Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1999.

Association Guidelines for primary prevention of atherosclerotic 24. Fotherby K. Oral contraceptives and lipids. Brit Med J 1989; 298: cardiovascular disease beginning in childhood. Circulation 2003; 1094-50.

107: 1562-8.

25. Shorn TF. Impact of long-term immunosuppression with 5.

Beaumont JL. Classification of hyperlipidaemias and cyclosporin A on serum lipids in stable renal transplant recipients.

hyperlipoproteinaemias. Bull WHO 1970; 43: 891-908.

Transpl Int 1991; 4: 92-5.

6. Fredricson DS. Fat transport in lipoproteins an integrated 26. Marrden JR. Lipid metabolism and retinoid therapy. Pharmacol approach to mechanisms and disorders. New Engl J Med 1967; Ther 1989; 40: 55-65.

276: 34-49.

27. Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Familial 7. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K i wsp. European Guidelines hypercholesterolemia and coronary heart disease: a HuGE

on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Fourth association review. Am J Epidemiol 2004; 160: 421-9.

Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other 28. Innerarity TL, Mahley RW, Weisgraber KH i wsp. Familial defective Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice.

apolipoprotein B-100: a mutation of apolipoprotein B that causes Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2007; 14 (Suppl. 2): S11-113.

hypercholesterolemia. J Lipid Res 1990; 31: 1337-49.

8. Cybulska B, Szostak WB. Dyslipidemia jako ważny czynnik ryzyka 29. Abifadel M, Varret M, Rabes JP i wsp. Mutations in PCSK9 cause chorób sercowo-naczyniowych. Forum Profilaktyki 2008; 2: 2-5.

autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 9. Brunzell JD, Davidson M, Fruberg CD i wsp. Lipoprotein 34: 154-6.

management in patients with cardiometabolic risk: consensus 30. van Aalst-Coben ES, Jansen AC, Tranch MW i wsp. Diagnosis statement from the American Diabetes Association and the familial hypercholesterolemia the relevance of genetic testing.

American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008; Eur Heart J 2006; 27: 2240-6.

31: 811-22.

31. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolemia: 10. European guidelines on cardiovascular disease prevention in implications for clinical management. Scientific Steering clinical practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2003; 10 (Suppl. 1): Committee on behalf of the Simon Broome Register Group.

S1-78.

Atherosclerosis 1999; 142: 105-12.

11. Austin MA, King MC, Vranizan KM i wsp. Atherogenic lipoprotein 32. Garcia CK, Wilund K, Arca M i wsp. Autosomal recessive phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart disease hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL

risk. Circulation 1990; 82: 495-506.

receptor adaptor protein. Science 2001; 292: 1394-8.

Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010

Marlena Broncel

33. Berge KE, Tian H, Graf GA i wsp. Accumulation of dietary 37. Ameis D. Familial chylomicronemia (type I hyperlipoproteinemia) cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent due to single missense mutation in the lipoprotein lipase gene.

ABC transporters. Science 2000; 290: 1771-5.

J Clin Invest 1991; 87: 1165-70.

34. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ i wsp. Niemann-Pick C1 Like 1

38. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). Third 2004; 303: 1201-4.

Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) 35. Pullinger CR, Eng C, Salen G i wsp. Human cholesterol 7alpha-Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High hydroxylase (CYP7A1) deficiency has a hypercholesterolemic Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final phenotype. J Clin Invest 2002; 110: 109-17.

report. Circulation 2002; 106: 3143-421.

34.

Smelt AH, de Beer F. Apolipoprotein E and familial 39. American Diabetes Association. Executive Summary. Standards dysbetalipoproteinemia: clinical, biochemical, and genetic of Medical Care in Diabetes – 2008. Diabetes Care 2008; 30

aspects. Semin Vasc Med 2004; 4: 249-57.

(Suppl. 1): S1-11.

35. Ahrens EH. Carbohydrate-induced and fat induced lipemia. Trans 40. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na Assoc Am Physicians 1961; 74: 134-9.

cukrzycę, 2008. Stanowisko Polskiego Towarzystwa 36. Baggio GE. Apolipoprotein C-II deficiency syndrome. J Clin Invest Diabetologicznego. Diabet Prakt 2008; 9 (supl. A): A1-48.

1986; 77: 520-7.

Kardiologia Oparta na Faktach 1/2010