1 Klinika Ginekologii Operacyjnej i Endoskopowej Instytutu CZMP w £odzi, Autorzy omawiaj¹ aktualny stan

kierownik Kliniki prof. dr hab. med. Andrzej Malinowski 2 Klinika Chirurgii Ginekologicznej Instytutu CZMP w £odzi, wiedzy, dotycz¹cy immunologicz-kierownik Kliniki prof. dr hab. med. Marian Szpakowski nych mechanizmów warunkuj¹-

cych prawid³owy rozwój ci¹¿y.

Do najwa¿niejszych z nich nale-

¿¹ s³aba antygenowoœæ trofobla-

stu, rola cytokin – przewaga od-

powiedzi immunologicznej typu

Th2 nad Th1, immunoregulacyj-

Immunologiczne mechanizmy

ne dzia³anie progesteronu, rola

przeciwcia³ blokuj¹cych i me-

chanizmy regulacji miejscowej

utrzymania ciąży

w doczesnej.

S³owa kluczowe: ci¹¿a, immuno-

Immunological mechanisms of maintaining pregnancy logia, trofoblast, cytokiny, progesteron, przeciwcia³a blokuj¹ce.

Andrzej Malinowski1, Jacek R. Wilczyñski2

This article presents the current

P³ód posiada antygeny zgodnoœci

szonej ci¹¿y. W chwili obecnej do naj-

knowledge concerning immuno-

tkankowej pochodz¹ce od obydwojga

wa¿niejszych immunologicznych me-

logical mechanisms which are

partnerów, stanowi¹c rodzaj allo-

chanizmów warunkuj¹cych prawid³o-

responsible for successful pre-

przeszczepu w organizmie matki [Hunt

wy rozwój ci¹¿y zalicza siê:

gnancy outcome. The most im-

1992; Torry, et al. 1989; Wood 1994].

3 s³ab¹ antygenowoœæ trofoblastu,

portant mechanisms discussed

Obecnoœæ przeciwcia³, skierowanych

3 immunoregulacyjn¹ rolê cytokin –

include low trophoblastic antige-

swoiœcie przeciwko antygenom zgod-

przewaga odpowiedzi immunolo-

nicity, overbalance of Th2 type

noœci tkankowej wskazuje, ¿e w prze-

gicznej typu Th2 nad Th1,

cytokines,

immunoregulatory

biegu ci¹¿y prawid³owej u wiêkszoœci

3 immunoregulacyjne dzia³anie pro-

properties of progesterone, the

gatunków ssaków komórki p³odu eks-

gesteronu,

role of blocking antibodies and

ponuj¹ alloantygeny w postaci pozwa-

3 immunoregulacyjn¹ rolê przeciw-

local immunoregulation inside

laj¹cej na ich rozpoznanie przez limfo-

cia³ blokuj¹cych,

decidua.

cyty T i B uk³adu immunologicznego

3 immunoregulacjê na poziomie do-

matki [Coulam 1992; Gleicher 1992;

czesnej.

Key words: pregnancy, immuno-

Sargent, et al. 1988]. W wiêkszoœci

logy, trophoblast, cytokines, pro-

przypadków nie powoduje to jednak

S³aba antygenowoœæ trofoblastu

gesterone, blocking antibodies.

reakcji odrzucania alloprzeszczepu

Niektórzy autorzy uwa¿aj¹, ¿e za-

p³odowego, który prze¿ywa i rozwija

siê prawid³owo, i to tajemnicze zjawi-

sadnicz¹ cech¹ pozwalaj¹c¹ unikn¹æ

sko jest od wielu lat przedmiotem ba-

jednoœci p³odowo-³o¿yskowej odrzuce-

dañ w immunologii rozrodu.

nia przez uk³ad immunologiczny matki

jest s³aba antygenowoœæ trofoblastu

Aby ci¹¿a mog³a przebiegaæ prawi-

[Hunt 1992; McIntyre, et al. 1992; Wo-

d³owo, musi dojœæ do daleko id¹cego

od 1994]. Badania ostatnich lat dowio-

fizjologicznego przystosowania, które

d³y bowiem, ¿e trofoblast nie posiada

dotyczy praktycznie ka¿dego uk³adu

klasycznych antygenów g³ównego

w organizmie matki, a w szczególno-

uk³adu zgodnoœci tkankowej (MHC)

œci uk³adu odpornoœciowego. W cza-

klasy I – HLA-A, B, C, ani klasy II –

sie ci¹¿y dzia³a on pozornie paradok-

HLA-DR, DP, DQ (funkcj¹ antygenów

salnie, musi bowiem posiadaæ goto-

HLA jest prezentowanie antygenów

woϾ do walki z czynnikami infekcyj-

limfocytom T; cz¹stki klasy I wystêpu-

nymi i równoczeœnie tolerowaæ obce

j¹ na powierzchni wszystkich komórek

antygenowo tkanki jaja p³odowego.

j¹drzastych i prezentuj¹ g³ównie anty-

Uwa¿a siê, ¿e w realizacji tego z³o¿o-

geny endogenne; cz¹stki klasy II wystê-

nego zadania bior¹ udzia³ mechani-

puj¹ na limfocytach B, makrofagach

zmy immunologiczne, zwi¹zane z re-

i komórkach dendrytycznych i prezen-

gulacyjn¹ funkcj¹ elementów matczy-

tuj¹ w szczególnoœci antygeny poch³o-

nej odpornoœci nieswoistej i swoistej,

niête przez te komórki limfocytom po-

a tak¿e immunoregulacja pochodzenia

mocniczym) [Hunt 1992; Kühnert, et

³o¿yskowego i p³odowego. Kombina-

al. 1998; McIntyre, et al. 1992; Wood

cja adaptacji immunologicznej pocho-

1994]. Ich obecnoœæ jest niezbêdna do

dz¹cej z tych 3 Ÿróde³ prowadzi do

indukcji odpowiedzi immunologicznej

osi¹gniêcia sukcesu w postaci dono-

typu komórkowego, realizowanej przez

G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A

47

efektorowe cytotoksyczne limfocyty T

Nieklasyczne antygeny HLA klasy

NK przy pomocy IL-2 nie powodo-

CD8, rozpoznaj¹ce obce antygeny tyl-

I (HLA-E, -F oraz -G) charakteryzuj¹

wa³a efektów cytolitycznych w sto-

ko w towarzystwie cz¹stek MHC klasy

siê, w porównaniu z antygenami kla-

sunku do trofoblastu, posiadaj¹cego

I (które czêsto mog¹ byæ same obiekta-

sycznymi, mniejsz¹ mas¹ cz¹steczko-

prawid³owy antygen HLA-G na po-

mi docelowymi tych reakcji). Dziêki

w¹ (zawieraj¹ ³añcuch α klasy Ib)

wierzchni [Hammer, et al. 1997];

nieobecnoœci klasycznych antygenów

i ograniczon¹ reprezentacj¹ tkankow¹.

3 rozpuszczalna izoforma sHLA-G

HLA na swojej powierzchni, komórki

Oprócz postaci b³onowych istniej¹

mog³aby funkcjonowaæ jako inhibi-

trofoblastu nie mog¹ zatem byæ celem

tak¿e rozpuszczalne izoformy niekla-

tor cytotoksycznych limfocytów T

tradycyjnie rozumianej odpowiedzi im-

sycznych antygenów HLA (sHLA).

CD8 skierowanych przeciwko allo-

munologicznej typu komórkowego, od-

W ci¹¿y nieklasyczne izoformy sHLA

antygenom pochodzenia ojcow-

powiedzialnej za ich odrzucenie [Hunt

obecne s¹ w kr¹¿eniu ciê¿arnej i p³o-

skiego, zarówno poprzez zahamo-

1992; Wood 1994]. Ekspresja klasycz-

du, p³ynie owodniowym, jak i w ³o¿y-

wanie wi¹zania limfocytów z ko-

nych antygenów HLA klasy I jest zaha-

sku. Antygeny sHLA wykazuj¹ dzia-

mórkami docelowymi, jak te¿ po-

mowana na powierzchni komórek za-

³anie immunosupresyjne w warun-

przez indukowanie apoptozy limfo-

rodka ju¿ w fazie przedimplantacyjnej

kach in vivo i w testach in vitro [Rus-

cytów wykazuj¹cych nieprawid³o-

[Johnson, et al. 1993]. W trakcie póŸ-

swurm, et al. 1998]. W ci¹¿y fizjolo-

wo cechy aktywacji [Hammer, et al.

niejszej ci¹¿y, zarówno komórki cyto-

gicznej w obrêbie trofoblastu ekspre-

1997; Le Bouteiller 1997];

i syncytiotrofoblastu kosmków, cyto-

sja nieklasycznych antygenów HLA

3 kolejn¹ funkcj¹ antygenu HLA-G

trofoblastu œródnaczyniowego, jak

zale¿y od rodzaju trofoblastu i za-

jest

prawdopodobnie

pomoc

i syncytiotrofoblastu inwazyjnego nie

awansowania ci¹¿y. Syncytiotrofo-

w zwalczaniu infekcji wirusowych

wykazuj¹ ekspresji klasycznych anty-

blast wykazuje niewielkie iloœci trans-

w obrêbie tkanek styku matczyno-

genów HLA klasy I i II. Ograniczenie

kryptów mRNA, w wiêkszoœci dla

-p³odowego poprzez prezentacjê en-

antygenowoœci nie dotyczy komórek

HLA-G, ale ich ekspresja jest zaha-

dogennych bia³ek wirusowych lim-

jednoœci p³odowo-³o¿yskowej, które

mowana. Nie dotyczy to nieznacz-

focytom T matki [Sander, et al.

nie kontaktuj¹ siê bezpoœrednio z tkan-

nych iloœci rozpuszczalnej formy

1991]. Antygen HLA-G móg³by

kami matczynymi. Wykazano wiêc, ¿e

sHLA-G. Cytotrofoblast kosmków

dzia³aæ w tych przypadkach jak kla-

komórki nab³onka owodni, a tak¿e ma-

wykazuje w I trymestrze cechy obec-

syczny antygen HLA. Na potwier-

krofagi ³o¿yskowe obecne w mezen-

noœci transkryptów mRNA dla anty-

dzenie tego faktu wykryto, ¿e izofor-

chymie kosmków posiadaj¹ na po-

genów HLA-E i HLA-G. Trofoblast

my HLA-G zawieraj¹ce fragment

wierzchni klasyczne antygeny HLA

pozakosmkowy wykazuje obecnoϾ

α2 s¹ w stanie prezentowaæ antyge-

klasy I [Johnson, et al. 1993].

transkryptów mRNA oraz ekspresji

ny limfocytom T CD8 oraz byæ mo-

powierzchniowej HLA-G i z tego po-

¿e doczesnowym limfocytom T po-

Mechanizmy kontroluj¹ce poziom

wodu uwa¿a siê, ¿e to w³aœnie anty-

siadaj¹cym fenotyp γ/δ (w odró¿nie-

ekspresji genów MHC w komórkach

gen HLA-G mo¿e mieæ zasadnicze

niu od przewa¿aj¹cej populacji lim-

trofoblastu s¹ s³abo poznane. Prawdo-

znaczenie dla rozwoju ci¹¿y [Ham-

focytów T α/β, limfocyty T γ/δ ma-

podobnie zale¿¹ one od wewnêtrznych

mer, et al. 1997]. Opisano istnienie

j¹ inaczej zbudowany receptor lim-

w³aœciwoœci komórek trofoblastu. Brak

7 izoform antygenu HLA-G: czterech

focytów T [TCR], a tak¿e zdolne s¹

ekspresji klasycznych antygenów

b³onowych (HLA-G1 – HLA-G4) oraz

do rozpoznawania antygenów nie

MHC klasy I na komórkach trofoblastu

trzech rozpuszczalnych (HLA-G5 –

po³¹czonych z cz¹stkami MHC).

mo¿e byæ spowodowany brakiem

HLA-G7) kodowanych w genomie

Przypuszczaln¹ funkcj¹ antygenów

w tych komórkach bia³kowego czynni-

cz³owieka przez 16 alleli [Moreau, et

HLA-G jest równie¿ indukcja ko-

ka j¹drowego niezbêdnego do trans-

al. 1995]. Rola tych antygenów w im-

mórek supresorowych o fenotypie

krypcji tych antygenów [Saji, et al.

munobiologii ci¹¿y nie jest jeszcze

T CD8 i CD3-/CD16-CD56+ w do-

1992]. Ponadto ludzki syncytiotrofo-

ca³kowicie poznana. Sugeruje siê ich

czesnej [Rukavina, et al. 1995];

blast i cytotrofoblast kosmkowy oraz

kluczowe znaczenie w indukcji proce-

3 indukcja wytwarzania przeciwcia³

pozakosmkowy wykazuj¹ opornoœæ na

sów immunomodulacyjnych w ci¹¿y

blokuj¹cych [Ober, et al. 1993; Tan-

dzia³anie czynnika martwicy nowo-

decyduj¹cych o tolerancji alloprzesz-

gri, et al. 1994; Wood 1994] oraz

tworu alfa (TNF-α) i interferonów al-

czepu p³odowo-³o¿yskowego:

3 stymulacja limfocytów matki do

fa/beta i gamma (IFN-α/β, INF-γ), któ-

3 antygen HLA-G w postaci zwi¹za-

uwalniania w doczesnej cytokin

re w normalnych warunkach indukuj¹

nej z b³on¹ komórkow¹, jak i w po-

o aktywnoœci Th2, warunkuj¹cych

i nasilaj¹ ekspresjê antygenów MHC

staci rozpuszczalnej móg³by funk-

zagnie¿d¿enie i wczesne stadia roz-

[Ellis, et al. 1998; Hunt 1992; Kühnert,

cjonowaæ jako inaktywator cytotok-

woju jaja p³odowego [Lin, et al.

et al. 1998]. Zjawisko to jest intryguj¹-

sycznych komórek NK (komórki

1993; Wegmann, et al. 1993].

ce, gdy¿ wykazano, ¿e powy¿sze tkan-

NK s¹ to limfocyty, maj¹ce w³aœci-

ki s¹ potencjalnie zdolne do produkcji

woϾ spontanicznego zabijania ko-

Nieprawid³owa indukcja ekspresji

antygenów MHC, zawieraj¹ bowiem

mórek docelowych) i cytotoksycz-

antygenów HLA w pewnych warun-

we wnêtrzu komórek cz¹stki mRNA

nych limfocytów T (tzn. limfocytów

kach, a w nastêpstwie pojawienie siê

dla klasycznych antygenów HLA kla-

zabijaj¹cych komórki z obcymi

na komórkach klasycznych antygenów

sy I. Uwa¿a siê jednak, ¿e pod wp³y-

cz¹stkami MHC lub komórki w³a-

transplantacyjnych, mo¿e prowadziæ

wem

czynników

indukuj¹cych,

sne, maj¹ce obce antygeny po³¹czo-

do wyzwolenia reakcji immunologicz-

a zw³aszcza wymienionych wy¿ej cy-

ne z w³asnymi cz¹stkami MHC)

nych odpowiedzialnych za patologicz-

tokin, dochodzi do selektywnej induk-

obecnych w doczesnej we wczesnej

ny przebieg ci¹¿y. U kobiet z poronie-

cji tak zwanych nieklasycznych anty-

ci¹¿y [Kovats, et al. 1990]. Wykaza-

niami nawykowymi wykazywano

genów HLA klasy I [Hunt 1992].

no, ¿e nawet aktywacja komórek

w poronionych tkankach ³o¿yska

G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A

49

ste (LGL) i makrofagi oraz sam trofo-

blast [Guilbert, et al. 1993; Kanazaki, et

tkanki styku matczyno-p³odowego

al. 1991; Rukavina, et al. 1995]. Przy-

puszcza siê, ¿e bodŸcem do wydziela-

nia cytokin jest rozpoznanie przez

GM-CSF

IL-3 IL-4

uk³ad immunologiczny

uk³ad immunologiczny matki antyge-

CSF-1

IL-10

ciê¿arnej

nów zagnie¿d¿aj¹cego siê jaja p³odo-

wego [Wegmann, et al. 1993]. Udo-

wodniono, ¿e ci¹¿a prawid³owa jest sta-

nem preferuj¹cym odpowiedŸ immuno-

PIBF

Th2

Th1

logiczn¹ typu Th2, a wiêc z produkcj¹

cytokin: IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10

i IL-13. Ponadto preferencyjnie wytwa-

rzane s¹ CSF-1 (czynnik stymuluj¹cy

IL-4

IFN-gamma

tworzenie kolonii 1), GM-CSF (czyn-

IL-10

TNF-alfa IL-2

nik stymuluj¹cy kolonie granulocytów

i makrofagów) i TGF-β2 (transformu-

powodzenie ci¹¿y

j¹cy czynnik wzrostowy β2), cytokiny,

NK LAK

które nie s¹ charakterystyczne dla cyto-

kin typu Th2, ale posiadaj¹ korzystny

wp³yw na rozwój jaja p³odowego.

W konsekwencji powoduje to nasilenie

niepowodzenie

ró¿nicowania i proliferacji limfocytów

ci¹¿y

B, a wiêc wzmocnienie odpowiedzi ty-

pu humoralnego oraz zahamowanie

produkcji cytokin typu Th1 (IFN-γ [in-

Ryc. 1. Wp³yw, jaki mog¹ wywieraæ cytokiny o aktywnoœci Th i Th2 na przebieg ci¹¿y [wg terferon γ], TNF-α [czynnik martwicy

Raghupaty 1998]

guza α], TNF-β, IL-2 [interleukina 2],

IL-12), czyli obni¿enie odpowiedzi ty-

obecnoœæ antygenów HLA-DR na cy-

logicznych i zapalnych [Chard 1995].

pu komórkowego. Taki model odpo-

totrofoblaœcie œródnaczyniowym têt-

Jako cz¹steczki przekaŸnikowe w uk³a-

wiedzi immunologicznej na antygeny

nic maciczno-³o¿yskowych oraz na

dzie immunologicznym, kontroluj¹

jaja p³odowego, z jej polaryzacj¹ w kie-

syncytiotrofoblaœcie [Baines, et al.

i koordynuj¹ odpowiedŸ gospodarza na

runku przewagi odpowiedzi typu Th2

1997; Grünig, et al. 1995], którym to-

ró¿ne patogeny. Ze wzglêdu na wp³yw

nad Th1 nosi nazwê hipotezy immuno-

warzyszy³y rozleg³e uszkodzenia tro-

cytokin na typ odpowiedzi immunolo-

tropizmu i zosta³ zaproponowany przez

foblastu, wywo³ane dzia³aniem limfo-

gicznej wyró¿nia siê cytokiny typu Th1

Wegmana i wsp. [Wegmann, et al.

cytów cytotoksycznych, komórek NK

i typu Th2. Cytokiny typu Th1 silnie

1993] (ryc. 1.).

i makrofagów [Burt, et al. 1991; Goto,

stymuluj¹ odpowiedŸ immunologiczn¹

Cytokiny o aktywnoœci Th2 odgry-

et al. 1989; Guilbert, et al. 1993; Gura

typu komórkowego. OdpowiedŸ ta

waj¹ rolê w procesie reprodukcji, po-

1998; Ho, et al. 1990; Johnstone, et al.

opiera siê na mechanizmach cytotok-

cz¹wszy od okresu periimplantacyjne-

1994; Le Bouteiller, et al. 1997]. Nie-

sycznych limfocytów i komórek zabój-

go. Ju¿ w fazie lutealnej cyklu stwier-

którzy autorzy rozwa¿aj¹ mo¿liwoœæ

ców (NK) i skierowana jest przeciwko

dzono w endometrium wy¿sz¹ ekspre-

mutacji genu dla HLA-G, w wyniku

w³asnym komórkom, zaka¿onym pato-

sjê mRNA dla cytokin o aktywnoœci

czego zmieniona izoforma tej cz¹stki

genami wewn¹trzkomórkowymi (nie-

Th2 (IL-4, IL-6) ni¿ dla tych o aktyw-

obecna na trofoblaœcie mo¿e prowa-

które bakterie, wirusy), a tak¿e prze-

noœci Th1 (IL-2, IL-12, IFN-γ) [Lim, et

dziæ do wyzwolenia odpowiedzi im-

ciwko komórkom nowotworowym.

al. 1998]. Równie¿ w tym okresie ma

munologicznej o charakterze cytotok-

Natomiast cytokiny typu Th2 silnie sty-

miejsce znacz¹ca produkcja TGF-β,

sycznym i nastêpowej utraty zarodka

muluj¹ odpowiedŸ immunologiczn¹ ty-

który wzmaga w endometrium wydzie-

[Clark, et al. 1994; Fizet, et al. 1990].

pu humoralnego. OdpowiedŸ ta, oparta

lanie czynnika hamuj¹cego bia³aczkê

Zaburzenia ekspresji HLA-G w obrê-

g³ównie na przeciwcia³ach, skierowana

(LIF). Obydwie cytokiny stymuluj¹

bie cytotrofoblastu pozakosmkowego

jest przede wszystkim przeciwko pato-

rozwój, ró¿nicowanie, zagnie¿d¿anie

stwierdzono tak¿e u ciê¿arnych z obja-

genom znajduj¹cym siê zewn¹trzko-

i przekszta³canie siê trofoblastu [Irving,

wami preeklampsji. Istniej¹ te¿ podej-

mórkowo (np. zaka¿enia bakteryjne).

et al. 1995; Klentzeris 1997; Senturk, et

rzenia, ¿e s¹ one jedn¹ z mo¿liwych

W chwili obecnej wiadomo, ¿e cyto-

al. 1998], a TGF-β stymuluje tak¿e de-

przyczyn niekorzystnego zaburzenia

kiny uczestnicz¹ w autokrynowej i pa-

cydualizacjê endometrium [Arici, et al.

równowagi cytokin w obrêbie styku

rakrynowej regulacji wzrostu i ró¿nico-

1996; Tabibzadeh 1991]. Dodatkowo

matczyno-p³odowego w tym zespole

wania ³o¿yska, i w ten sposób warunku-

LIF reguluje prawdopodobnie interak-

[Dekker, et al. 1998; Hara, et al. 1996].

j¹ zagnie¿d¿enie oraz wczesne stadia

cje pomiêdzy leukocytami doczesnej

rozwoju jaja p³odowego [Guilbert, et al.

i trofoblastem oraz jest (wraz z IL-6)

Immunoregulacyjna rola cytokin

1993; Wegmann, et al. 1993]. Zród³em

`

jednym z g³ównych czynników kontro-

– przewaga odpowiedzi immunologicznej

cytokin w obrêbie obszaru styku tkanek

luj¹cych proces angiogenezy w kosm-

typu Th2 nad Th1

matczyno-p³odowych s¹ komórki na-

kach [Jauniaux, et al. 1996].

Cytokiny s¹ bardzo wa¿nymi, bia³-

b³onkowe doczesnej, obecne w docze-

Oprócz alloantygenów trofoblastu

kowymi mediatorami reakcji immuno-

snej limfocyty T, du¿e limfocyty ziarni-

[Ekerfelt, et al. 1997; Hill, et al. 1995]

50

G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A

znaczenie w inicjacji tych zmian odgrywa progesteron, który wp³ywa na

sieæ cytokin poprzez zmniejszenie

Trofoblast

Th2

produkcji TNF-α przez komórki en-

–

–

–

dometrium fazy sekrecyjnej [Ham-

NO O*

–

–

infekcje

bartsoumian 1998; Piccinni, et al.

1996]. Progesteron indukuje te¿ syn-

tezê mRNA dla TGF-β w komórkach

+

IL-12 TNF-alfa IL-1

endometrium oraz prawdopodobnie

w limfocytach T γ/δ doczesnej [Arici,

Makrofag

+

+

NK

et al. 1996; Suzuki, et al. 1995]. Ko-

biety o niskim stê¿eniu LIF oraz IL-6

IFN-gamma

w endometrium charakteryzuje wystê-

IL-12 TNF-alfa IL-1

+

+

powanie zespo³u wielokrotnych nie-

+

powodzeñ implantacji (MFI), charak-

Th1

LAK

teryzuj¹cego siê bardzo wczesnym

IL-2

+

poronieniem lub niepowodzeniem

–

technik

wspomaganego

rozrodu

[Hambartsoumian 1998; Smith, et al.

Regulatory wzrostu trofoblastu: GM-CSF, CSF-1, TGF-beta, IL-3, IL-10, IL-6

1997]. Podobnie u kobiet z poronie-

Th2 – limfocyty T o aktywnoœci Th2; Th1 – limfocyty T o aktywnoœci Th1; NK – komórki NK cytotoksyczne; niami nawykowymi oraz z zaburze-NO – tlenek azotu; O* – rodniki ponadtlenkowe; + pobudzanie; – hamowanie niami p³odnoœci na tle autoimmunolo-Brak prawid³owej sekrecji cytokin przez trofoblast, niedobór progesteronu oraz wspó³towarzysz¹ca infekcja gicznym limfocyty T endometrium

(objawowa lub subkliniczna) mog¹ prowadziæ do stymulacji makrofagów i komórek NK cytotoksycznych doczesnej i doczesnej produkuj¹ zmniejszone

i przewagi odpowiedzi typu Th1.

iloœci LIF, IL-4 i IL-10 [Piccinni, et al.

1996; Stewart-Akers, et al. 1998].

Ryc. 2. Schemat zaburzeñ immunologicznych w obrêbie styku matczyno-p³odowego Produkcjê LIF in vitro hamuj¹ IL-12

w przypadku poronieñ nawykowych o niewyjaœnionej etiologii [wg Clark, et al. 1996]

i IFN-γ [Piccinni, et al. 1996], a IL-1

i TNF-α hamuj¹ in vitro proces decy-

Produkowane przez komórki trofo-

typu Th2 w regulacji zjawisk immuno-

dualizacji endometrium [Kanzaki, et

blastu cytokiny wp³ywaj¹ w sposób

logicznych.

al. 1994]. Tak wiêc niedobór cytokin

autokrynowy na jego wzrost i ró¿nico-

W okresie periimplantacyjnym

o aktywnoœci Th2 lub nadmiar cyto-

wanie. Na przyk³ad IL-6 nasila sekre-

u cz³owieka cytokiny o aktywnoœci

kin typu Th1 uniemo¿liwiaj¹ prawi-

cjê hCG i bierze udzia³ w procesach

Th1 (IL-1β) stymuluj¹ produkcjê me-

d³owy przebieg implantacji.

placentacji [Bennett, et al. 1996; Jau-

taloproteinaz (MMP-9) przez trofo-

niaux, et al. 1996; Tabibzadeh 1991].

blast, zwiêkszaj¹c jego zdolnoœci in-

W dalszym przebiegu ci¹¿y przewa-

W regulacji tych zjawisk spoœród cyto-

wazyjne [Bennett, et al. 1996; Li-

ga czynnoœciowa aktywnoœci Th2 jest

kin typu Th2 maj¹ zw³aszcza znacze-

brach, et al. 1994; Morgan, et al.

jeszcze silniej wyra¿ona. Trofoblast, do-

nie TGF-β i GM-CSF [King, et al.

1998]. Interleukina-1 oraz TNF-α za-

czesna, kosmówka oraz owodnia s¹ Ÿró-

1998]. Trofoblast produkuje co prawda

anga¿owane s¹ równie¿ w stymulo-

d³em cytokin o aktywnoœci Th2 (IL-4,

tak¿e cytokiny typu Th1 (IL-1β , IL-2,

wanie produkcji LIF wspomagaj¹c

IL-6, IL-10 i TGF-β) [Bennett, et al.

TNF-α), ale towarzyszy temu sekrecja

poœrednio wzrost i ró¿nicowanie siê

1996; Bennett, et al. 1998; Denison, et

wysokich stê¿eñ swoistych receptorów

trofoblastu [Hambartsoumian 1998;

al. 1997; Jones, et al. 1997; Roth, et al.

cytokin (IL-1-R, IL-2-R, sTNF-Rp55),

Senturk, et al. 1998]. Z drugiej zaœ

1996]. Zarówno IL-4, IL-10, jak i

które ograniczaj¹ mo¿liwoœæ wyst¹pie-

strony zarodek jest Ÿród³em IL-2, któ-

TGF-β stwarzaj¹ odpowiednie œrodowi-

nia nadmiernych efektów typu Th1

ra jest zdolna do modulowania funkcji

sko dla rozwoju aktywnoœci Th2, oraz

doczesnowych komórek NK. Stymu-

[Kelly, et al. 1995; Lien, et al. 1996;

hamuj¹ mo¿liwoœci rozwoju nadmier-

lowane przez ni¹ komórki NK wraz

Laham, et al. 1997].

nej odpowiedzi o charakterze Th1,

z makrofagami s¹ zdolne do ograni-

ograniczaj¹c zw³aszcza efekty prozapal-

Cytowane powy¿ej badania stanowi¹

czania inwazji trofoblastu poprzez

ne bêd¹ce nastêpstwem dzia³ania IL-1β

dobre udokumentowanie znaczenia ak-

produkcjê IFN-γ i IL-12 [Marzusch, et

al. 1997]. Same cytokiny o aktywno-

i TNF-α [Bennett, et al. 1996; Bennett,

tywnoœci Th2 dla przebiegu prawid³o-

œci Th1 (IFN-γ, TNF-α) s¹ tak¿e zdol-

et al. 1998; Fortunato, et al. 1998; For-

wej ci¹¿y. W tym kontekœcie za³o¿enia

ne do indukowania apoptozy trofobla-

tunato, et al. 1997; Goodwin, et al.

hipotezy immunotropizmu s¹ zgodne

stu, przez co wp³ywaj¹ na procesy je-

1998; Rivera, et al. 1998]. Hamowanie

z obserwacjami. Tym niemniej okazuje

go ró¿nicowania oraz g³êbokoœæ in-

procesów inicjacji porodu w czasie ci¹-

siê, ¿e odpowiedŸ typu Th1 jest tak¿e

wazji [Bennett, et al. 1996]. Ma to

¿y niepowik³anej przypisywane jest

niezbêdna dla prawid³owego przebiegu

znaczenie dla prawid³owego przebie-

g³ównie IL-10 i TGF-β [Fortunato, et al.

ci¹¿y, pod warunkiem, ¿e ograniczona

gu procesu placentacji. Cyto- i syncy-

1997]. Niektórzy autorzy s¹ zdania, ¿e

jest do pewnych okreœlonych sytuacji.

tiotrofoblast s¹ miejscem syntezy in-

kluczowymi komórkami, poprzez ha-

Nale¿¹ do nich pocz¹tkowe stadia im-

terferonów, których produkcja wzra-

mowanie których cytokiny Th2 wp³y-

plantacji, infekcje w ci¹¿y oraz inicjacja

sta pod wp³ywem GM-CSF. Interfero-

waj¹ na podtrzymanie ci¹¿y, s¹ komór-

porodu [Miche 1998; Raghupathy, et al.

ny wykazuj¹ natomiast dzia³anie anty-

ki NK i makrofagi doczesnej [Belardel-

1996; Raghupathy 1997]. W sytuacjach

wirusowe. Pe³ni¹ tak¿e funkcje im-

li 1995; Chaouat, et al. 1995; Clark, et

tych przez okreœlony czas aktywnoœæ

munomodulacyjne poprzez nasilanie

al. 1994; Clark 1991; Clark 1993].

Th1 wspó³uczestniczy z aktywnoœci¹

G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A

51

Jednak, w œwietle licznych badañ,

wydaje siê, ¿e zasadnicz¹, immunore-

PROGESTERON

gulacyjn¹ rolê odgrywa progesteron.

Od dawna najwiêksze zainteresowanie

towarzyszy w³aœciwoœciom tego w³a-

– indukuje limfocyty T-supresorowe

CD 8

PIBF

œnie hormonu, okazuje siê bowiem, ¿e

w doczesnej,

po usuniêciu cia³ka ¿ó³tego we wcze-

– hamuje syntezê IL-12,

snej ci¹¿y, do jej dalszego rozwoju wy-

– nasila syntezê IL-10,

starczy podawanie ciê¿arnym jedynie

– hamuje aktywnoœæ komórek NK

progesteronu [Szekeres-Bartho, et al.

1996]. Progesteron uwa¿any jest za je-

den z najwa¿niejszych czynników im-

munosupresyjnych w ci¹¿y. Powoduje

limfocyt

IL-2

on wyd³u¿enie prze¿ycia kseno- i allo-

genicznego przeszczepu skóry [Aran-

ha, et al. 1998; Szekeres-Bartho, et al.

1997], hamuje odpowiedŸ proliferacyj-

IL-2 R

n¹ limfocytów w mieszanej hodowli

limfocytów (MLR) i aktywnoœæ cyto-

toksyczn¹ limfocytów T, a tak¿e sprzy-

ja rozwojowi limfocytów typu Th2

makrofag

IL-1

limfocyt

[Aranha, et al. 1998; Lahita 1992; Pa-

avonen, et al. 1981; Szekeres-Bartho, et

al. 1997]. Immunosupresyjne dzia³anie

progesteronu wobec limfocytów mo¿e

CD8 — limfocyty supresorowe produkuj¹ce PIBF; IL-2 – interleukina-2; IL-2R – receptor dla IL-2; IL-1 – interleukina-1

odbywaæ siê na drodze bezpoœredniego

blokowania proliferacji indukowanej

Ryc. 3. Rola progesteronu w regulacji procesów immunologicznych.

przez IL-1 i prawdopodobnie, poprzez

hamuj¹cy wp³yw na wi¹zanie IL-2 z jej

receptorem [Aranha, et al. 1998; Lahita

produkcji cytokin Th2 (IL-6) i czynni-

Immunoregulacyjne dzia³anie progesteronu

1992; Szekeres-Bartho, et al. 1997].

ków wzrostowych przez komórki pod-

£o¿ysko posiada zdolnoœæ produkcji

Progesteron mo¿e wywieraæ dzia-

œcieliska endometrium oraz dziêki

licznych czynników o w³aœciwoœciach

³anie na limfocyty tak¿e na drodze re-

zwiêkszaniu ekspresji antygenu HLA-G

immunoregulacyjnych, a zw³aszcza im-

ceptorowej. W przebiegu ludzkiej ci¹-

na powierzchni trofoblastu [Belardelli

munosupresyjnych. Nads¹cz z hodowli

¿y u czêœci limfocytów CD8 we krwi

1995; Bennett, et al. 1996; Yang, et al.

komórek ludzkiego trofoblastu hamuje

obwodowej matki dochodzi do eks-

1996]. Wykrycie powy¿szych zale¿-

ró¿ne funkcje limfocytów T, m.in. od-

presji receptorów progesteronowych

noœci pozwala na stwierdzenie, ¿e

powiedŸ proliferacyjn¹ po stymulacji

(receptoro-dodatnich) [Szekeres-Bar-

w okresie implantacji aktywnoϾ Th1,

mitogenami i alloantygenami, tworze-

tho, et al. 1995; Szekeres-Bartho, et

je¿eli nie jest nadmiernie wyra¿ona,

nie i aktywnoϾ cytotoksycznych lim-

al. 1996; Szekeres-Bartho, et al.

inicjuje wyst¹pienie szeregu zjawisk

focytów T (CTL), hamuje te¿ aktyw-

1997]. Ekspresja tych receptorów za-

zale¿nych póŸniej od cytokin typu

noœæ cytotoksyczn¹ komórek NK,

chodzi jedynie wskutek stymulacji al-

Th2 i tym samym wspomaga rozwój

a tak¿e indukuje wytworzenie populacji

loantygenowej antygenami p³odu

ci¹¿y. Powodzenie ci¹¿y w tym okre-

w przebiegu ci¹¿y prawid³owej i jest

sie zale¿y od subtelnych zmian rów-

komórek supresorowych [Lalmanach-

niezale¿na od hormonów. W normal-

nowagi cytokin Th1/Th2.

-Girard, et al. 1992; Lalmanach-Girard,

nych warunkach odsetek limfocytów

W œwietle przedstawionych danych

et al. 1995; Sanyal, et al. 1989; Skibin,

ci¹¿ê prawid³ow¹ nale¿y rozumieæ nie

et al. 1989]. Nadal nie jest jasne, któ-

CD8 progesterenowo-dodatnich ro-

tylko jako fenomen Th2. Jest ona ra-

ry z czynników wydzielanych przez

œnie. Pod wp³ywem progesteronu, na

czej nastêpstwem precyzyjnej równo-

komórki ludzkiego trofoblastu, jest

drodze receptorowo-zale¿nej, limfo-

wagi Th1/Th2, w czasie której oby-

odpowiedzialny za tego typu dzia³a-

cyty CD8 progesterenowo-dodatnie

dwa typy aktywnoœci uzupe³niaj¹ siê

nie. Do najwa¿niejszych czynników

produkuj¹ w j¹drze komórkowym,

wzajemnie. Bez wspó³dzia³ania cyto-

immunoregulacyjnych pochodzenia

a nastêpnie wydzielaj¹ do otoczenia

kin z obydwu grup trudno sobie wy-

³o¿yskowego zalicza siê: transformu-

(krew obwodowa, a przede wszystkim

obraziæ normalny przebieg ci¹¿y od

j¹cy czynnik wzrostu – β2 (TGF-β2),

tkanki styku matczyno-p³odowego)

momentu implantacji do czasu poro-

interleukinê 10 (IL-10), ³o¿yskowy

bia³ko przekaŸnikowe o masie 34 000

du, oraz obronê ciê¿arnych przed in-

czynnik supresorowy (PSF), czynnik

D zwane czynnikiem blokuj¹cym in-

fekcjami w trakcie ci¹¿y. Natomiast

pochodz¹cy z komórek trofoblastu

dukowanym przez progesteron (PIBF,

zaburzenia równowagi cytokin pro-

(TCDF), czynnik ciep³ostabilny

progesterone-induced blocking fac-

wadz¹ce do nadmiernej produkcji

(HSF), towarzysz¹ce ci¹¿y bia³ko

tor), o silnym dzia³aniu immunoregu-

tych o aktywnoœci Th1 mog¹ prowa-

osoczowe A (PAPP-A), ludzk¹ gona-

lacyjnym. Poziom PIBF roœnie wraz

dziæ do klinicznych nastêpstw w po-

dotropinê kosmówkow¹ (HCG),

z wiekiem ci¹¿y a¿ do 40. tyg., po

staci poronieñ nawykowych [Lea, et

ludzki laktogen ³o¿yskowy (HPL),

czym bia³ko to zanika i nie jest wy-

al. 1995] (ryc. 2.) oraz nadciœnienia

bia³ko ³o¿yskowe 14 (PP14), izofer-

twarzane u nieciê¿arnych kobiet, jak

indukowanego ci¹¿¹ [Wilczyñski, et

rytynê ³o¿yskow¹ (PLF), estrogeny

równie¿ zanikaj¹ limfocyty CD8 pro-

al. 2000; Wilczyñski, et al. 2002].

oraz progesteron.

gesteronowo-dodatnie (ryc. 3.).

52

G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A

Struktura PIBF jest ju¿ dobrze poznana, w warunkach laboratoryjnych

ci¹¿a

bia³ko to zosta³o sklonowane, jak rów-

nie¿ wytworzono przeciwcia³a prze-

ciwko PIBF. Pozwoli³o to na produk-

cjê komercyjnych testów ELISA do

odpowiedŸ immunologiczna

pomiaru stê¿eñ tego bia³ka w ró¿nych

na alloantygeny

próbkach biologicznych. Progesteron,

poœrednio, poprzez indukcjê wytwa-

rzania PIBF, wywiera silne dzia³anie

immunomodulacyjne

w

ci¹¿y.

W chwili obecnej PIBF uwa¿any jest

poziom progesteronu

poziom progesteronu

za jeden z najwa¿niejszych czynników

wystarczaj¹cy do produkcji

niewystarczaj¹cy do produkcji

odpowiedzialnych za utrzymanie ci¹-

odpowiednej iloœci PIBF

odpowiednej iloœci PIBF

¿y. Jednym z najistotniejszych dzia³añ

tego bia³ka na uk³ad odpornoœciowy

ciê¿arnej jest wp³yw na równowagê

przesuniêcie równowagi

przesuniêcie równowagi

cytokin poprzez utrzymanie, korzyst-

w kierunku Th2

w kierunku Th1

nej dla ci¹¿y, równowagi miêdzy cyto-

kinami typu Th1 i Th2. Stwierdzono

pozytywny wp³yw PIBF na zwiêksze-

nie produkcji cytokin typu Th2 (IL-3,

niska aktywnoœæ komórek NK

wysoka aktywnoœæ komórek NK

IL-4, IL-10) przez limfocyty krwi ob-

wodowej ciê¿arnych w warunkach in

vitro [Szekeres-Bartho, et al. 1995;

Szekeres-Bartho, et al. 1996; Szeke-

ochrona p³odu

reakcja zapalna cytotoksyczna

res-Bartho, et al. 1997; Szereday, et al.

1997]. Przesuniêcie równowagi na ko-

rzyœæ Th2 pod wp³ywem PIBF przy-

czynia siê w efekcie do znacznego

poród

poronienie

zmniejszenia aktywnoœci komórek za-

bójców (NK). Bia³ko to blokuje po-

nadto wydzielanie IL-12 przez limfo-

Ryc. 4. Rola PIBF w utrzymaniu ci¹¿y [wg Szekeres-Bartho 2003]

cyty, dziêki czemu dodatkowo prze-

ciwdzia³a aktywacji komórek NK,

które produkuj¹c mniej IFN-γ wp³y-

kin nale¿¹cych do grupy Th1 cytokin

Zarówno progesteron, jak i wy¿ej

waj¹ na obni¿enie wydzielania TNF-α

(szkodliwych dla ci¹¿y). Stwierdzono

wymienione czynniki immunosupre-

i wtórnie innych cytokin typu Th1

ponadto, ¿e u pacjentek z nawracaj¹-

syjne wydzielane przez komórki ludz-

[Szekeres-Bartho, et al. 1995; Szeke-

cymi poronieniami o nieustalonej etio-

kiego trofoblastu, wydaj¹ siê byæ wa¿-

res-Bartho, et al. 1996; Szekeres-Bar-

logii, które produkuj¹ zmniejszone ilo-

nym elementem w utrzymaniu p³odo-

tho, et al. 1997; Szereday, et al. 1997].

œci interleukiny-4 (cytokina typu Th2)

wego alloprzeszczepu w organizmie

Efekt immunomodulacyjnego dzia³a-

podanie progesteronu spowodowa³o

ciê¿arnej kobiety. Nale¿y jednak do-

nia PIBF zwi¹zany jest tak¿e z induk-

znaczne zwiêkszenie wytwarzania tej

daæ, ¿e wiêkszoœæ z tych czynników

cj¹ powstawania limfocytów supreso-

cytokiny [Raghupathy, et al. 1996; Ra-

dla wykazania dzia³ania immunoregu-

rowych CD8. Przypuszcza siê, ¿e

ghupathy 1997]. Zatem, na podstawie

lacyjnego in vitro wymaga zastosowa-

PIBF przyczynia siê do wytworzenia

wspomnianych badañ, mo¿na wnio-

nia stê¿eñ wielokrotnie wy¿szych ani-

populacji hormonozale¿nych limfocy-

skowaæ, ¿e progesteron wp³ywa na

¿eli obserwowanych w surowicy krwi

tów T-supresorowych w doczesnej,

wzajemn¹ proporcjê cytokin Th1/Th2

kobiet ciê¿arnych. Dlatego te¿ przy-

które zosta³y odkryte w macicy ciê¿ar-

odwracaj¹c niekorzystn¹ dla ci¹¿y od-

puszcza siê, ¿e ich dzia³anie mo¿e byæ

nych myszy [Clark, et al. 1989].

powiedŸ typu Th1 w kierunku dzia³a-

lokalne, ograniczone do obszaru styku

Progesteron nasila równie¿ produk-

j¹cej ochronnie, a wystêpuj¹cej w wa-

matczyno-p³odowego, gdzie stê¿enia

cjê cytokin promuj¹cych prawid³owy

runkach ci¹¿y prawid³owej, odpowie-

tych czynników mog¹ byæ wystarcza-

rozwój ³o¿yska, GM-CSF i TGF-β

dzi typu Th2.

j¹ce dla osi¹gniêcia dzia³ania immu-

[Piccinni, et al. 1996], a tak¿e hamuje

Znaczenie progesteronu dla utrzy-

nosupresyjnego. Miejscowe hamowa-

proliferacjê limfocytów indukowan¹

mania ci¹¿y potwierdzaj¹ doniesienia,

nie cytotoksycznych mechanizmów

mitogenami i alloantygenami. Ostat-

w których wykazano, ¿e podanie ciê-

immunologicznych i pobudzenie lim-

nie badania wykazuj¹, ¿e progesteron

¿arnym kobietom inhibitora receptora

focytów supresorowych przez czynni-

mo¿e wp³ywaæ na profil wytwarza-

progesteronu prowadzi³o do poronie-

ki pochodz¹ce z ³o¿yska stanowi¹

nych cytokin przez limfocyty bez po-

nia ci¹¿y. Obserwowano wówczas

atrakcyjn¹ hipotezê, gdy¿ taki model

œrednictwa PIBF. Ocena wydzielanych

wzrost aktywnoœci cytotoksycznej

immunoregulacji minimalizuje ryzyko

cytokin przez stymulowane mitoge-

limfocytów i komórek NK izolowa-

ogólnej immunosupresji w czasie ci¹-

nem limfocyty wykaza³a, ¿e progeste-

nych u ciê¿arnych kobiet poddanych

¿y, która mog³aby niekorzystne wp³y-

ron silnie hamowa³ wydzielanie TNF,

takiemu leczeniu [Hansen, et al. 1992;

waæ na matkê, g³ównie os³abiaj¹c jej

IL-2 i interferonu gamma, a wiêc cyto-

Szekeres-Bartho, et al. 1995].

obronê przeciwzakaŸn¹.

G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A

53

Brak lub niedobór czynnika bloku-

przeciwko tkankom jaja p³odowego.

¿e BAbs s¹ niezbêdne dla prawid³o-

j¹cego indukowanego przez progeste-

Przypuszcza siê, ¿e:

wego rozrodu u ludzi:

ron (PIBF), oraz progesteronu odgry-

3 BAbs wi¹¿¹ siê z limfocytami mat- 3 uszkodzony trofoblast nie zawiera wa du¿¹ rolê w etiologii poronieñ spo-ki i blokuj¹ w ten sposób ich reak-

przeciwcia³ blokuj¹cych [Tangri, et

radycznych, poronieñ nawykowych

cjê przeciwko odziedziczonym od

al. 1994],

oraz porodu przedwczesnego [Hunt

ojca antygenom jaja p³odowego

3 BAbs nie wystêpuj¹ w surowicy

1992; Hwang, et al. 1992; Innes, et al.

[Goto, et al. 1989; McIntyre 1992;

ciê¿arnych kobiet z poronieniami

1989; Irving, et al. 1995] (ryc. 4.).

Tangri, et al. 1994];

nawykowymi o

niewyjaœnionej

U ciê¿arnych z objawami zagra¿aj¹ce-

3 BAbs ³¹cz¹ siê antygenami znajduj¹-

etiologii [Fizet, et al. 1990; Roc-

go poronienia i porodu przedwczesne-

cymi siê na trofoblaœcie, ale nie wi¹-

klin, et al. 1976; Schallhammer, et

go stwierdzono znaczne obni¿enie od-

¿¹ one dope³niacza i tym samym nie

al. 1997; Tangri, et al. 1994; Tre-

setka limfocytów CD8 z ekspresj¹ re-

indukuj¹ niszczenia komórek trofo-

mellen, et al. 1998],

ceptorów dla progesteronu oraz obni-

blastu, a nawet maskuj¹ (blokuj¹) ich

3 niedobór BAbs stwierdza siê czêsto

¿ony poziom lub nawet brak w surowi-

rozpoznanie przez inne, potencjalnie

u ciê¿arnych kobiet z nieprawid³o-

cy PIBF. Taki stan jest wynikiem nie-

cytotoksyczne mechanizmy immu-

wym przebiegiem ci¹¿y, a zw³asz-

efektywnej prezentacji odziedziczo-

nologiczne matki [Goto, et al. 1989;

cza w gestozie EPH [Jenkins, et al.

nych od ojca antygenów zarodka, co

McIntyre 1992; Tangri, et al. 1994];

1977] oraz w niektórych przypad-

jest warunkiem ekspresji receptorów

3 niektóre BAbs mog¹ mieæ charak-

kach powik³añ ci¹¿y, przebiegaj¹-

dla progesteronu na limfocytach CD8

ter przeciwcia³ skierowanych prze-

cych z zahamowaniem wewn¹trz-

matki. Obni¿ony poziom lub brak

ciwko wolnym immunoglobuli-

macicznego wzrostu p³odu (IUGR)

PIBF komórek NK, odpowiedzialny

nom, receptorom immunoglobuli-

[Labarrere, et al. 1991].

jest za, jak wykazano, 4-krotnie pod-

nowym limfocytów B, jak i recep-

wy¿szon¹ aktywnoœci¹ tworzenie siê

torom limfocytów T matki rozpo-

Nie ma zgodnoœci co do tego, które

limfocytów T cytotoksycznych oraz

znaj¹cym antygeny jaja p³odowego

antygeny jaja p³odowego stanowi¹ bo-

wzrost wytwarzania TNF-α (w wyni-

(s¹ to tzw. przeciwcia³a antyidioty-

dziec do produkcji przeciwcia³ bloku-

ku braku hamuj¹cego wp³ywu PIBF na

powe, poniewa¿ skierowane s¹

j¹cych. Pocz¹tkowo przyjêto hipotezê,

aktywnoœæ IL-12 oraz braku aktywuj¹-

przeciwko idiotypom, a wiêc deter-

¿e odmiennoœæ partnerów w zakresie

cego wp³ywu na aktywnoœæ IL-10).

minantom antygenowym immuno-

antygenów HLA jest niezbêdna do pro-

globulin stanowi¹cym miejsca wi¹-

dukcji przeciwcia³ blokuj¹cych. Przy-

Immunoregulacyjna rola

zania przeciwcia³). Uwa¿a siê, ¿e

puszczenie to oparte by³o na obserwa-

przeciwcia³ blokuj¹cych

powsta³e przeciwcia³a antyidioty-

cjach wykazuj¹cych, ¿e poronienia na-

Jedn¹ z hipotez t³umacz¹cych

powe zdolne s¹ do modulowania

wykowe wystêpuj¹ czêœciej w popula-

ochronê alloprzeszczepu p³odowo-³o-

odpowiedzi immunologicznej za-

cjach, w których partnerzy posiadali

¿yskowego przed uszkadzaj¹cymi re-

równo typu humoralnego, jak i ko-

2 lub wiêcej jednakowe allele antyge-

akcjami immunologicznymi matki

mórkowego, g³ównie w wyniku

nów HLA [Ait-Azzouzene, et al. 1998;

jest pogl¹d, ¿e w ci¹¿y dochodzi do

wspó³zawodnictwa z antygenami

Faulk, et al. 1989; Ho, et al. 1990;

indukcji wytworzenia przeciwcia³

trofoblastu o wi¹zanie z przeciw-

Kühnert, et al. 1998; McIntyre, et al.

blokuj¹cych w odpowiedzi na antyge-

cia³ami skierowanymi przeciwko

1984; Thomas, et al. 1985]. Prospek-

ny znajduj¹ce siê na trofoblaœcie.

tym antygenom, czyli z tzw. prze-

tywne badania wykaza³y jednak, ¿e po-

Po raz pierwszy przeciwcia³a bloku-

ciwcia³ami idiotypowymi.

siadanie przez ma³¿onków nawet wielu

j¹ce (BAbs) zaobserwowano w uk³a-

jednakowych antygenów HLA nie sta-

dzie in vitro po inkubacji limfocytów

Obecnoœæ w ci¹¿y prawid³owej

nowi ¿adnego czynnika rokowniczego

z

komórkami

nowotworowymi.

zrównowa¿onej sieci idiotypowo-

w odniesieniu do losów nastêpowej

W obecnoœci surowicy zwierzêcia,

-antyidiotypowej, w której przeciw-

ci¹¿y [Coulam 1992; Croy 1997; Mali-

u którego wzrasta³ nowotwór, stwier-

cia³a idiotypowe zwi¹zane s¹

nowski, et al. 1992; Svinarich, et al.

dzono zatrzymanie dalszego niszczenia

w kompleksy z przeciwcia³ami anty-

1998]. Znaczeniu antygenów HLA

komórek nowotworowych przez limfo-

idiotypowymi uniemo¿liwia uak-

w wytwarzaniu przeciwcia³ blokuj¹-

cyty. Przeciwcia³a blokuj¹ce tê reakcjê

tywnienie siê cytotoksycznych me-

cych przecz¹ równie¿ takie fakty, jak

znaleziono we frakcji IgG surowicy

chanizmów obronnych matki, co jest

omówiony wczeœniej brak klasycznych

[Hellstrom, et al. 1974]. Obecnie liczni

warunkiem jej prawid³owego roz-

antygenów HLA na trofoblaœcie [Hunt

autorzy donosz¹ o obecnoœci podob-

woju [Faulk, et al. 1989; McIntyre

1992; Kühnert, et al. 1998; McIntyre

nych BAbs w surowicy kobiet z po-

1992; Tangri, et al. 1994; Torry, et

1992; Wood 1994] oraz brak specy-

myœlnym przebiegiem ci¹¿y oraz o ich

al. 1989; Torry, et al. 1991].

ficznoœci przeciwcia³ blokuj¹cych

braku u nieródek lub ciê¿arnych kobiet

Przeciwcia³a blokuj¹ce pojawiaj¹

w stosunku do antygenów HLA [Ma-

z poronieniami nawykowymi [McInty-

siê w surowicy kobiet o prawid³owym

ejima, et al. 1997; Torry, et al. 1989].

re 1992; Rocklin, et al. 1976; Rocklin,

przebiegu ci¹¿y od 4. do 12. tyg. jej

Niektórzy autorzy uwa¿aj¹, ¿e

et al. 1982; Tangri, et al. 1994; Torry, et

trwania, osi¹gaj¹c szczytowy poziom

BAbs powstaj¹ w odpowiedzi na allo-

al. 1989; Torry, et al. 1991].

pod koniec II trymestru, po czym

antygeny HLA-G (patrz wy¿ej) [Tan-

Poniewa¿ przeciwcia³a blokuj¹ce

stopniowo zanikaj¹ a¿ do koñca ci¹¿y

gri, et al. 1994; Wood 1994] lub anty-

nie zosta³y jednoznacznie zdefiniowa-

[Rocklin, et al. 1982; Schallhammer,

gen R80K [Jalali, et al. 1996]. Ten

ne, nie rozstrzygniêto ostatecznie,

et al. 1997; Tangri, et al. 1994]. Znaj-

ostatni nale¿y do antygenów ³o¿ysko-

w jaki sposób BAbs powoduj¹ bloko-

duj¹ siê one tak¿e w trofoblaœcie [Tan-

wych i nie jest zwi¹zany z uk³adem an-

wanie potencjalnie niekorzystnej od-

gri, et al. 1994; Torry, et al. 1991]. Ist-

tygenów HLA. Swoistoœæ tego antyge-

powiedzi immunologicznej matki

niej¹ liczne obserwacje œwiadcz¹ce,

nu jest ró¿na dla poszczególnych ³o-

54

G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A

¿ysk i determinowana jest przez geny oraz wydzielanie czynników parakry-ojca (i jego ojca) [Jalali, et al. 1996],

nowych i autokrynowych (cytokiny

zaœ jego ekspresja zachodzi równie¿ na

i czynniki wzrostu) promuj¹cych a za-

limfocytach ojca (i jego ojca) [Clark, et

razem reguluj¹cych wzrost i ró¿nico-

al. 1998]. Przypuszcza siê, ¿e antygen

wanie trofoblastu. W tym celu docze-

R80K mo¿e byæ cz¹steczk¹ kwasu

sna produkuje du¿e iloœci prostaglandy-

neuraminowego, odpowiadaj¹c¹ za

ny E2, która hamuje aktywacjê limfo-

przyleganie komórek (NCAM), co

cytów T i produkcjê IL-2 (która pobu-

zwi¹zane jest z indywidualnymi deter-

dza proliferacjê limfocytów T i ich

minantami. Rol¹ przeciwcia³ powstaj¹-

ró¿nicowanie w kierunku limfocytów

cych podczas ci¹¿y w odpowiedzi na

T-cytotoksycznych, oraz aktywuje

antygen R80K jest prawdopodobnie

i stymuluje proliferacjê komórek NK)

blokowanie cytotoksycznego wp³ywu

oraz nasila wydzielanie czynnika sty-

komórek NK na drodze blokowania

muluj¹cego tworzenie kolonii granulo-

rozpoznawania determinanty [Jalali, et

cytów i makrofagów (GM-CSF) [Mi-

al. 1996], gdy¿ we wszystkich ³o¿y-

zuno, et al. 1994]. Doczesna produkuje

skach pochodz¹cych z pomyœlnie za-

te¿ cytokiny, które zmieniaj¹ aktyw-

koñczonych ci¹¿ przeciwcia³a te by³y

noœæ komórek immunologicznych mat-

zwi¹zane z antygenem R80K [Clark, et

ki. Nale¿¹ do nich IL-1, IL-6, TNF-α,

al. 1998; Jalali, et al. 1996].

a przede wszystkim TGF-β2, który ha-

W œwietle badañ z ostatnich lat wy-

muje czynnoœæ komórek NK i limfocy-

daje siê jednak, ¿e przeciwcia³a bloku-

tów T oraz produkcjê cytokin przez te

j¹ce powstaj¹ prawdopodobnie w od-

komórki [Guilbert, et al. 1993; Kanaza-

powiedzi na uk³ad alloantygenów krzy-

ki, et al. 1991; Rukavina, et al. 1995].

¿owo-reaktywnych limfocyt-trofoblast

Doczesna wyposa¿ona jest ponadto

(TLX). Alloantygeny TLX, wœród któ-

w bardzo aktywn¹ 1-alfa-hydroksylazê

rych wyró¿niono 3 grupy: TLX 1,

zamieniaj¹c¹ s³abo aktywny 25-chole-

2 i 3 [Faulk, et al. 1989], znajduj¹ s¹ na

kalciferol na aktywn¹ 1,25-dwuhydrok-

komórkach trofoblastu, na limfocytach,

sy-witaminê D3, która hamuje produk-

na p³ytkach krwi oraz na plemnikach (a

cjê niektórych cytokin w aktywowa-

z³uszczone tak¿e w plazmie nasiennej)

nych limfocytach, oraz która wraz

[Faulk, et al. 1989; McIntyre, et al.

z kwasem retinowym jest wa¿nym re-

1992; Torry, et al. 1989]. Stanowi¹ one

gulatorem proliferacji i ró¿nicowania

uk³ad antygenów niezwi¹zanych ani

kilku typów komórek uk³adu odporno-

niesprzê¿onych z uk³adem antygenów

œciowego.

HLA, zaœ kodowane s¹ przez zestaw

G³ówny udzia³ w takich zjawiskach,

genów znajduj¹cych siê na chromoso-

jak zagnie¿d¿enie blastocyty oraz obro-

mie 1 [Maejima, et al. 1997; Torry, et

na allogenicznego zarodka przed poten-

al. 1989]. Okreœlenie sekwencji amino-

cjalnie agresywn¹ reakcj¹ uk³adu od-

kwasów antygenów TLX wykaza³o, ¿e

pornoœciowego matki bior¹, znajduj¹ce

s¹ one identyczne jak wspomniany

siê w doczesnej, komórki uk³adu od-

wczeœniej regulator aktywacji dope³-

pornoœciowego [Clark 1993; Daya, et

niacza, zwany b³onowym kofaktorem

al. 1987]. W ludzkiej doczesnej z I try-

bia³kowym (MCP lub CD46) [McInty-

mestru ci¹¿y wyodrêbnia siê 3 zasadni-

re, et al. 1989; Roussev, et al. 1991;

cze grupy komórek: limfocyty T, du¿e

Watanabe, et al. 1997].

ziarniste limfocyty (LGL) oraz makro-

fagi [Chernyshov, et al. 1993; Haynes,

Immunoregulacja na poziomie doczesnej

et al. 1995]. Zwraca uwagê niespotyka-

Doczesna wraz z trofoblastem stano-

ny fenotyp, reprezentowany przez te

wi obszar styku tkanek matczyno-p³o-

populacje komórek, znacznie odbiega-

dowych. W doczesnej obecne s¹ klu-

j¹cy od ich odpowiedników we krwi

czowe komponenty dla odpowiedzi

obwodowej. Funkcja tych komórek nie

immmunologicznej na antygeny p³odo-

jest ca³kowicie poznana.

wo-ojcowskie. Znajduj¹ siê tutaj bo-

Badania komórek NK obecnych

wiem obce antygeny, komórki prezen-

w obrêbie macicy wykaza³y, ¿e komór-

tuj¹ce antygen, komórki efektorowe

ki te mog¹ odgrywaæ jedn¹ z najwa¿-

odpowiedzi immunologicznej i prze-

niejszych ról w mechanizmach immu-

ciwcia³a przeciw antygenom ojcow-

nologicznych prowadz¹cych do powo-

skim p³odu [Chernyshov, et al. 1993;

dzenia ci¹¿y. Obecnoœæ komórek o wy-

Clark 1993; Haynes, et al. 1995]. Wy-

gl¹dzie LGL stwierdzono w podœcieli-

daje siê, ¿e w doczesnej dzia³aj¹

sku endometrium w s¹siedztwie na-

2 g³ówne mechanizmy: neutralizacja

czyñ krwionoœnych i w doczesnej

odpowiedzi immunologicznej matki

w pobli¿u trofoblastu pozakosmkowe-

przeciwko tkankom jaja p³odowego

go [King, et al. 1998; Vassiliadou, et al.

G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A

55

1998]. Przewa¿aj¹ wœród nich komórki

uwarunkowane wieloma czynnikami.

niem jest zapobieganie nadmiernej in-

o fenotypie CD56+/CD16- charaktery-

Jednym z nich jest obecnoϾ na po-

wazji trofoblastu [Geiselhart, et al.

stycznym dla komórek NK o niskiej

wierzchni trofoblastu pozakosmkowe-

1995; Slukvin, et al. 1996], eliminacja

cytotoksycznoœci [Jones, et al. 1998;

go antygenu HLA-G, który poprzez

komórek zainfekowanych wirusami

King, et al. 1995]. Komórki te aktyw-

stymulacjê receptorów hamuj¹cych

lub ograniczanie nadmiernej prolifera-

nie proliferuj¹ nie podlegaj¹c w tym

KIR (receptory hamuj¹ce zabijanie na

cji limfocytów w doczesnej [Rukavi-

czasie apoptozie. Nie mo¿na wyklu-

powierzchni komórek NK) i CD94

na, et al. 1997].

czyæ, ¿e progesteron odgrywa zasadni-

(cz¹stka tworz¹ca kompleks blokuj¹cy

Przytoczone powy¿ej mechanizmy

cz¹, regulacyjn¹ rolê dla tego procesu.

aktywacjê komórki NK), a tak¿e ha-

stanowi¹ w chwili obecnej najbardziej

mowanie receptorów aktywacji KAR

dyskutowane i rozwa¿ane immunolo-

Komórki LGL w okresie oko³oim-

(grupa cz¹stek aktywuj¹ca funkcjê ko-

giczne przystosowania matki i jaja p³o-

plantacyjnym maj¹ prawdopodobnie

mórek NK), zapobiega ujawnieniu

dowego do wspólnej egzystencji przez

znaczenie w ochronie przed czynnika-

przez komórki LGL aktywnoœci cyto-

9 mies. ci¹¿y. Wiele z tych zjawisk jest

mi infekcyjnymi obecnymi w jamie

toksycznej [King, et al. 1998; Miki, et

jeszcze nie do koñca zbadanych. Wie-

macicy oraz uczestnicz¹ w immunolo-

al. 1998; Mullen 1998]. Nastêpnym

dza na ich temat jest jednak na tyle du-

gicznych mechanizmach zwi¹zanych

mo¿e byæ obecnoœæ przeciwcia³ bloku-

¿a, ¿e pozwala dostrzec nieprawid³o-

z implantacj¹ [Jones, et al. 1997; Jones,

j¹cych, które maskuj¹ obecne na trofo-

woœci immunologiczne w niektórych

et al. 1998]. W obrêbie doczesnej

blaœcie bia³ko R80K, stanowi¹ce cz¹st-

patologiach ci¹¿y, takich jak nawracaj¹-

w I trymestrze ci¹¿y komórki LGL o fe-

kê aktywuj¹c¹ cytotoksycznoœæ komó-

ce samoistne poronienia, nawracaj¹ce

notypie CD56+/CD16- stanowi¹ 70–80

rek NK [Mowbray, et al. 1997]. Kolej-

niepowodzenia zagnie¿d¿enia zarodka

proc. populacji limfocytów [Geiselhart,

nym jest hamuj¹cy wp³yw, jaki na ko-

podczas realizacji programu zap³odnie-

et al. 1995; Kammerer, et al. 1999;

mórki NK wywiera prostaglandyna

nia pozaustrojowego, nadciœnienie in-

King, et al. 1998; Saito, et al. 1994; Slu-

PGE2, produkowana przez makrofagi

dukowane ci¹¿¹ oraz zahamowanie we-

kvin, et al. 1996; Vassiliadou, et al.

doczesnej [Colbern, et al. 1991; Mul-

wn¹trzmacicznego wzrostu p³odu. Zna-

1998], ale ich iloœæ obni¿a siê w prze-

len 1998]. Nie mo¿na tak¿e wykluczyæ

jomoœæ omawianych mechanizmów za-

biegu ci¹¿y i w terminie oko³oporodo-

hamuj¹cego wp³ywu cytokin o aktyw-

owocowa³a tak¿e rozwojem prób im-

wym s¹ praktycznie nieobecne [Geisel-

noœci Th2 produkowanych przez lim-

munoterapii w powy¿szych patologiach

hart, et al. 1995]. Komórki o klasycz-

focyty doczesnej i/lub trofoblast [Cha-

oraz nowym spojrzeniem na tradycyj-

nym fenotypie komórek NK CD56-

ouat, et al. 1997; Raghupathy 1997].

nie dot¹d stosowane w ci¹¿y leki, jak

/CD16+ równie¿ wystêpuj¹ w docze-

chocia¿by progesteron.

3

snej I trymestru ci¹¿y, ale w niewielkiej

Rola, jak¹ spe³niaj¹ w doczesnej ko-

iloœci [Vassiliadou, et al. 1998]. Niedo-

mórki LGL, nadal nie jest precyzyjnie

Piœmiennictwo u autorów

bór w doczesnej klasycznych komórek

okreœlona. Obecnoœæ w doczesnej prze-

NK z receptorem FcγR (CD16) powo-

wa¿aj¹cej iloœci limfocytów o fenotypie

Adres do korespondencji

duje, ¿e nie dochodzi tam do procesów

CD56+/CD16- jest zwi¹zana z powo-

prof. dr hab. med. Andrzej Malinowski

Klinika Ginekologii Operacyjnej

cytotoksycznoœci komórkowej zale¿nej

dzeniem ci¹¿y i przeciwnie, ich niedo-

i Endoskopowej

od przeciwcia³ (ADCC), co mo¿e byæ

bór z przewag¹ komórek NK o fenoty-

Instytut CZMP

wa¿nym mechanizmem ochrony allo-

pie CD56+/CD16+, prowadzi do poro-

ul. Rzgowska 281/289

przeszczepu p³odowo-³o¿yskowego.

nienia [Coulam, et al. 1995]. Stwier-

93-338 £ódŸ

Precyzyjne badania fenotypu doczesno-

dzono równie¿, ¿e doczesna ciê¿arnych

wych komórek LGL wykaza³y, ¿e za-

z nadciœnieniem indukowanym ci¹¿¹

wieraj¹ one znaczne iloœci perforyny

zawiera wy¿szy odsetek cytotoksycz-

(co dowodzi, ¿e wyposa¿one s¹ one

nych komórek NK, szczególnie w przy-

w sprawne mechanizmy decyduj¹ce

padkach, którym towarzyszy opóŸnie-

o aktywnoœci cytotoksycznej komórek

nie wewn¹trzmacicznego wzrostu p³o-

NK) [Rukavina, et al. 1997] oraz anty-

du [Kamiñski, et al. 1995; Stallmach, et

geny powierzchniowe œwiadcz¹ce o ak-

al. 1999; Wilczyñski, et al. 2001]. Jest

tywacji: integryny VLA-1 (tzw. anty-

wiêc mo¿liwe, ¿e doczesnowe komórki

gen bardzo póŸny 1, CD49a) i LFA-1

LGL w zale¿noœci od otrzymanych sy-

(tzw. antygen zwi¹zany z czynnoœci¹

gna³ów (genetycznie uwarunkowane

limfocytów 1, CD11a/CD18), adhezy-

odmiany cz¹stek MHC trofoblastu, cy-

nê ICAM-1 (miêdzykomórkowa cz¹st-

tokiny, obecnoœæ infekcji) mog¹ podle-

ka adhezyjna 1, CD54) oraz antygen

gaæ aktywacji albo w kierunku produk-

HLA-DR [Geiselhart, et al. 1995; Slu-

cji cytokin dzia³aj¹cych immunosupre-

kvin, et al. 1994].

syjnie i wspomagaj¹cych rozwój ³o¿y-

ska, albo w kierunku zwiêkszonej cy-

Cechy aktywacji nie wydaj¹ siê

totoksycznoœci [Chaouat, et al. 1997;

œwiadczyæ o cytotoksycznoœci komó-

Geiselhart, et al. 1995; Jones, et al.

rek LGL, ale raczej o ich czynnym

1998; Slukvin, et al. 1994; Slukvin, et

udziale w mechanizmach lokalnej im-

al. 1996]. Tym sposobem komórki NK

munoregulacji. Przemawiaj¹ za tym

doczesnej odgrywa³yby kluczow¹ rolê

dane, dotycz¹ce hamowania reakcji cy-

w lokalnej regulacji odpowiedzi typu

totoksycznych, bêd¹cych udzia³em ko-

Th1/Th2 [Chaouat, et al. 1997]. Jest

mórek LGL doczesnej. Zjawisko to jest

równie¿ prawdopodobne, ¿e ich zada-

56

G I N E K O L O G I A P R A K T Y C Z N A