Artykuł poglądowy/Review article
Diagnostyka różnicowa otyłości i zespołu Cushinga
Differential diagnosis of obese and Cushing s syndrome
Janusz Myśliwiec, Monika Karczewska-Kupczewska
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna w Białymstoku
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2, 3: 154 157
Słowa kluczowe: hiperkortyzolemia, otyłość.
S
ł
o
w
a
k
l
u
c
z
o
w
e
:
Key words: hypercortisolemia, obesity.
K
e
y
w
o
r
d
s
:
St reszczeni e
Zespół Cushinga (ZC) jest wynikiem przewlekłego, podwyższonego poziomu glikokortykosteroidów w organizmie i najczęściej ma
podłoże jatrogenne. Większość przypadków ZC, uwarunkowanego czynnikami endogennymi, związana jest z obecnością gruczola-
ka przysadki mózgowej produkującego kortykotropinę. Stany czynnościowej hiperkortyzolemii, z towarzyszącymi czasami cechami
klinicznymi ZC, określa się mianem pseudozespołu Cushinga (rzekomego ZC). Do najczęstszych przyczyn rzekomego ZC należy oty-
łość. Wiele z objawów sugerujących ZC może być także następstwem zespołu metabolicznego związanego z otyłością. Podobień-
stwo objawów ZC i zespołu metabolicznego wiąże się ze znacznymi trudnościami w diagnostyce klinicznej i laboratoryjnej. Ze
względu na to, że rozpoznanie ZC niesie ze sobą możliwość leczenia operacyjnego i usunięcie pierwotnej przyczyny stwierdzanych
objawów, bardzo ważne jest prawidłowe rozpoznanie różnicowe pomiędzy ZC i rzekomym ZC, będącym następstwem otyłości.
Abst ract
Cushing s syndrome (CS) is a consequence of a chronic excess of corticosteroids  most frequently of iatrogenic origin. Most cases of
endogenous CS are connected with corticotropin producing adenomas. Functional hypercortisolaemia sometimes accompanied by
clinical features of CS is called pseudo-Cushing s syndrome. The most frequent cause of pseudo-Cushing s syndrome is obesity.
Symptoms suggesting CS may be a consequence of metabolic syndrome. A consequence of CS symptoms and metabolic syndrome is
difficulties in clinical and laboratory diagnostics. Taking into account that confirmed diagnosis of CS is connected with the possibility
of surgery and removal of the primary cause of symptoms, it is crucial to distinguish properly CS and pseudo-Cushing s syndrome
connected with obesity.
Następstwem przewlekłego podwyższonego poziomu od kortykotropiny (ACTH). Rozwija się on zazwyczaj w wy-
glikokortykosteroidów (GKS) w organizmie jest ujawnie- niku nadmiernej produkcji ACTH przez gruczolaki przysad-
nie zespołu objawów, określanych jako zespół Cushinga ki (choroba Cushinga  ChC). Choroba Cushinga stanowi
(ZC). Najczęściej zespół ten ma podłoże jatrogenne i wyni- ok. 70% endogennego ZC [1]. Przewlekła nadmierna se-
ka z przewlekłej terapii GKS. Endogenny (niejatrogenny) krecja ACTH w tych przypadkach prowadzi do prostego
ZC jest skutkiem zwiększonego wytwarzania kortyzolu lub guzkowego przerostu warstwy pasmowej kory nad-
przez nadnercza. Endogenny ZC najczęściej jest zależny nerczy, i co za tym idzie, do zwiększonego wydzielania
Adres do korespondencji:
dr hab. med. Janusz Myśliwiec, Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24 A, 15-276 Białystok,
tel. [phone]
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3
Diagnostyka różnicowa otyłości i zespołu Cushinga
155
kortyzolu przez korę nadnerczy. Z mniejszą częstością wy- czy barkowej oraz nadmierna skłonność do siniaczenia
stępuje ACTH-niezależny ZC. Najczęściej jest on wynikiem i wylewów podskórnych w wyniku niewielkiego urazu
nadmiernej produkcji kortyzolu przez guzy kory nadnerczy lub samoistnie [10]. Typowe, patognomoniczne rozstę-
 gruczolaki (10 15% endogennego ZC) i raki (poniżej 5%). py skórne są czerwone lub nawet purpurowe, zagłębio-
Mnogie gruczolaki kory nadnerczy są znacznie rzadsze niż ne poniżej powierzchni skóry w następstwie zaniku le-
pojedyncze, zazwyczaj występują obustronnie [1 3]. żącej pod nimi tkanki łącznej, szerokości większej
Należy jednak pamiętać o stanach czynnościowej niż 1 cm. Najczęściej występują na powłokach brzusz-
hiperkortyzolemii z towarzyszącymi im niekiedy cecha- nych, ale mogą być zlokalizowane również na piersiach,
mi klinicznymi ZC, określanych mianem pseudozespołu biodrach, pośladkach, udach i w okolicy pachowej
Cushinga (rzekomego ZC). Należą do nich: [2, 11]. Rozstępy nie muszą występować u osób po
" otyłość, 40. roku życia [2]. Plethora występująca w ZC jest wyni-
" depresja, kiem ścieńczenia skóry, a nie policytemii [12].
" zaburzenia lękowe, Już na wstępnym etapie diagnostyki pewne objawy
" alkoholizm, kliniczne mogą sugerować przyczynę hiperkortyzolemii.
" jadłowstręt psychiczny, Gruczolaki nadnerczy powodujące ZC zazwyczaj obja-
" bulimia, wiają się wyłącznie poprzez kliniczne cechy nadmiaru
" z
le wyrównana metabolicznie cukrzyca, kortyzolu, ponieważ wywodzą się najczęściej z komórek
" każda ostro przebiegająca choroba, warstwy pasmowatej. Natomiast stwierdzenie hirsuty-
" choroby przewlekłe. zmu, trądziku oraz braku miesiączki może sugerować
rozpoznanie ChC, ze względu na wzrost wydzielania an-
Hiperkortyzolemia w rzekomym ZC tłumaczona jest drogenów nadnerczowych współmierny z nadmiarem
nadmiernym pobudzeniem komórek podwzgórza wy- ACTH i kortyzonu [1 3]. Wiele z wymienionych objawów,
dzielających kortykotropinę (CRH) [4]. Szczególnie czę- mogących odpowiadać ZC, może być także następ-
stą przyczyną rzekomego ZC jest otyłość i związany z nią stwem zespołu metabolicznego.
zespół metaboliczny. Ocenia się, że na 10 przypadków
chorych, u których podejrzewa się ZC, tylko u 1 z nich
Diagnostyka laboratoryjna
rozpoznanie to znajduje potwierdzenie w testach bio-
W wykryciu nieprawidłowości związanych z nadmier-
chemicznych, u większości zaś obraz kliniczny ZC okazu-
nym wpływem GKS na organizm pomocne są podstawo-
je się być związany z otyłością. Niniejsze opracowanie
we badania laboratoryjne, w których można stwierdzić:
dotyczy diagnostyki różnicowej ZC i otyłości. Szczegóło-
" podwyższone stężenie hemoglobiny,
we omówienie testów potwierdzających ZC przedsta-
" podwyższoną liczbę erytrocytów,
wiono we wcześniejszej publikacji [5].
" podwyższoną liczbę płytek krwi,
" leukocytozę obojętnochłonną z eozynopenią i obniże-
Obraz kliniczny
niem liczby limfocytów, podwyższone stężenie chole-
Pełnoobjawowy ZC zazwyczaj jest łatwy do rozpo- sterolu,
znania. Znacznie trudniej jest rozpoznać subkliniczny " podwyższone stężenie trójglicerydów w surowicy krwi,
ZC. Utrzymująca się hiperkortyzolemia bezpośrednio " obniżone stężenie fosforanów w surowicy krwi,
lub pośrednio sprzyja rozwojowi zaburzeń typowych dla " hiperkalcurię (związaną ze wzmożoną resorpcją kostną),
zespołu metabolicznego, co zwiększa ryzyko chorób której jednak nie towarzyszy zazwyczaj hiperkalcemia,
sercowo-naczyniowych [6]. Wykrycie łagodnej hiperkor- " hiperglikemię na czczo,
tyzolemii w okresie poprzedzającym pełnoobjawowy ZC " upośledzoną tolerancję glukozy w teście z doustnym
może więc zapobiec rozwojowi niebezpiecznych powi- obciążeniem glukozą,
kłań. Dlatego też ZC należy podejrzewać, gdy występują " jawną cukrzycę,
tylko niektóre, nawet nieswoiste objawy kliniczne, takie " alkalozę hipokalemiczną.
jak nadciśnienie tętnicze, upośledzona tolerancja glu-
kozy, zwiększenie masy trzewnej tkanki tłuszczowej, Kliniczne podejrzenie ZC musi zostać potwierdzone
szczególnie u osób młodych, opornych na stosowane le- badaniami biochemicznymi. Na wstępie należy ustalić
czenie [7 9]. Żywoczerwone rozstępy, zaniki mięśniowe, ewentualną obecność innych chorób, alkoholizmu, za-
łatwe siniaczenie, zaczerwienienie skóry twarzy (ple- burzeń afektywnych oraz wpływ przyjmowanych leków,
thora) oraz hirsutyzm silniej wskazują na ZC. Najbar- ponieważ czynniki te mogą utrudniać ocenę bioche-
dziej charakterystyczne objawy kliniczne ZC wg Rossa miczną. Wybór określonych badań przesiewowych zale-
to zaniki mięśni proksymalnych kończyn dolnych i obrę- ży najczęściej od sytuacji klinicznej oraz możliwości dia-
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3
Janusz Myśliwiec, Monika Karczewska-Kupczewska
156
gnostycznych danego ośrodka. Należy również podkre- przesiewowe I rzutu jest oznaczenie stężenia wolnego
ślić, że żadne z obecnie dostępnych badań nie ma do- kortyzolu w ślinie póz
nym wieczorem. Test jest prosty
statecznie dużej czułości i swoistości, by mogło stano- w wykonaniu, a próbkę można przechowywać w tempe-
wić uniwersalny test przesiewowy. Dlatego też ujemny raturze pokojowej. Wiarygodność i przydatność kliniczna
wynik jednego z testów nie zwalnia z obowiązku prze- tego testu wymaga jednak potwierdzenia.
prowadzenia innych badań, mających na celu wykrycie Badaniem przesiewowym II rzutu jest test hamowa-
hiperkortyzolemii [9]. nia 2 mg DXM, który stanowi I fazę klasycznego testu Lid-
Szczególnie użytecznym badaniem przesiewo- dle a [15]. Po wykonaniu 2 DZM w celu określenia podsta-
wym I rzutu w diagnostyce ZC jest oznaczenie kortyzolu wowego wydalania kortyzolu podaje się 0,5 mg DXM p.o.
w dobowej zbiórce moczu (DZM). W warunkach prawi- co 6 godz. przez 2 doby. W drugiej dobie aplikowania DXM
dłowych 10% kortyzolu występuje w surowicy w stanie dokonuje się kolejnej DZM do oznaczenia wydalania wol-
wolnym, niezwiązanym z białkami surowicy. Frakcja ta nego kortyzolu (klasyczny wariant testu). Alternatywny
odpowiada za efekt biologiczny. Dobowe wydalanie wariant testu polega na oznaczeniu stężenia kortyzolu
wolnego kortyzolu z moczem odzwierciedla stężenie w surowicy o godz. 9.00 rano przed podaniem DXM
niezwiązanego kortyzolu w surowicy krwi w danym i 48 godz. póz
niej (czyli po ostatniej dawce DXM) zamiast
przedziale czasu i koreluje z objawami klinicznymi hi- oznaczeń stężenia kortyzolu w DZM. O prawidłowej
perkortyzolemii. Oznaczenie wolnego kortyzolu w mo- odpowiedzi świadczy zmniejszenie dobowego wydalania
czu zazwyczaj pozwala na rozgraniczenie pomiędzy pa- wolnego kortyzolu z moczem poniżej 10 �g/24 godz.
cjentami z hiperkortyzolemią a osobami otyłymi bez ZC. (27 nmol/24 godz.) lub zmniejszenie stężenia kortyzolu
Zawartość wolnego kortyzolu w moczu w przypadku poniżej 1,8 �g/dl (50 nmol/l) w próbce krwi pobranej rano
otyłości zazwyczaj nie ulega podwyższeniu lub wzrasta po przyjęciu ostatniej dawki DXM [9, 13]. Czułość i swo-
nieznacznie [2]. Zawartość wolnego kortyzolu w DZM istość tego testu, w przypadku oznaczania stężenia
4-krotnie przekraczająca górną granicę normy jedno- kortyzolu w surowicy, oceniana jest na ponad 95% [3].
znacznie potwierdza rozpoznanie ZC. Mniejsze przekro- Wykazano, że zarówno test hamowania 2 mg DXM oraz
czenie górnej granicy normy wymaga wykonania do- test nocnego hamowania DXM wydają się mieć porów-
datkowych testów [9]. Wynik prawidłowy nie wyklucza nywalną czułość (98 100%). Natomiast test hamowa-
subklinicznego ZC. Dlatego też test ten nie może być nia 2 mg DXM ma większą swoistość (97 100%) niż test
uniwersalnym pojedynczym testem skryningowym po- hamowania 1 mg DXM (88%) [13].
twierdzającym ZC. Oznaczenie stężenia kortyzolu w surowicy o północy
Wartościowym badaniem przesiewowym I rzutu (w ramach rytmu dobowego) jest badaniem przesiewo-
służącym do wykrycia hiperkortyzolemii jest test hamo- wym II rzutu, używanym do wykrycia hiperkortyzolemii.
wania 1 mg deksametazonu (DXM; inaczej test nocnego Zniesienie rytmu dobowego uważa się za częstą cechę ZC.
hamowania DXM lub krótki test hamowania DXM). W warunkach prawidłowych kortyzol jest wydzielany pul-
W badaniu tym podaje się 1 mg DXM p.o. przed snem sacyjnie, a rytm jego wydzielania w ciągu doby jest rów-
(między 23.00 a 24.00) i oznacza się stężenie kortyzolu noległy do rytmu wydzielania ACTH. Ich stężenie jest zwy-
w surowicy na czczo (między 8.00 a 9.00) następnego kle najwyższe w ciągu dnia, osiągając minimum póz
nym
dnia. Optymalną metodą oznaczania stężenia kortyzolu wieczorem. U osób z ZC stężenie kortyzolu w osoczu mo-
(całkowitego) w surowicy jest metoda chemiluminome- że pozostawać w granicach normy, z uwagi na fakt, że
tryczna. Zmniejszenie stężenia kortyzolu poniżej prawidłowe wartości stężenia kortyzolu w surowicy mają
1,8 �g/dl (50 nmol/l) wyklucza rozpoznanie ZC. Do nie- szeroki zakres [2]. Natomiast cechą charakterystyczną ZC
dawna za prawidłową wartość uznawano redukcję korty- jest brak redukcji kortyzolemii w godzinach popołudnio-
zolemii poniżej 5 �g/dl (138 nmol/l), jednak obniżenie tej wych, z nadirem ok. północy. Wykazano, że kortyzolemia
wartości znacznie zwiększyło czułość testu [13, 14]. o północy u hospitalizowanych pacjentów z ZC w czasie
Znaczny odsetek wyników fałszywie ujemnych przy war- spoczynku nocnego ma wartość powyżej 1,8 �g/dl
tości progowej 5 �g/dl może być związany z łagodną hi- (50 nmol/l). Przy ustaleniu, że wartością prawidłową jest
perkortyzolemią lub spowolnionym metabolizmem DXM. kortyzolemia niższa od 1,8 �g/dl, test osiąga 100-procen-
Ocenia się, że przy obecnych kryteriach test ma wysoką tową czułość [16]. W tym przypadku nie określano swo-
czułość (98%), ale stosunkowo niską swoistość (88%) istości testu. Inni autorzy przy zastosowaniu wyższej
[13, 14]. Wyniki fałszywie dodatnie mogą być spowodo- wartości progowej  7,5 �g/dl (207 nmol/l) uzyskali
wane zwiększonym stężeniem CBG (stany hiperestroge- 94-procentową czułość i 100-procentową swoistość
nizmu) lub rzekomym ZC. Przyczyną fałszywie dodatnich w różnicowaniu pacjentów z ZC od osób z rzekomym ZC
wyników może być także upośledzone wchłania- [17]. Pomiary kortyzolu w innych porach dnia wydają się
nie DXM. Innym testem proponowanym jako badanie być mniej użyteczne. W celu ograniczenia liczby wyników
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3
Diagnostyka różnicowa otyłości i zespołu Cushinga
157
5. Karczewska-Kupczewska M, Myśliwiec J, Gorska M. Aktualne
fałszywie dodatnich w trakcie wykonywania oznaczeń,
poglądy na diagnostykę zespołu Cushinga. Endokrynol Pol 2006;
należy pamiętać o minimalizacji stresu u badanego, co
57: 546-59.
jest trudne do uzyskania w warunkach hospitalizacji.
6. Colao A, Pivonello R, Spiezia S, et al. Persistence of increased
Biochemicznymi wykładnikami hiperkortyzolemii
cardiovascular risk in patients with Cushing s disease after
spotykanymi w rzekomym ZC są:
five years of successful cure. J Clin Endocrinol Metab 1999;
" zwiększenie ilości wolnego kortyzolu wydalanego
84: 2664-72.
z moczem,
7. Orth DN. Cushing s syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 791-803.
" zaburzenia dobowego rytmu wydzielania kortyzolu,
8. Boscaro M, Barzon L, Fallo F, Sonino N. Cushing s syndrome.
" brak obniżenia stężenia kortyzolu w teście hamowa-
Lancet 2001; 357: 783-91.
nia małą dawką (1 lub 2 mg) DXM.
9. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and
complications of Cushing s syndrome: a consensus statement.
J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593-602.
Wywiad i badanie przedmiotowe mogą dostarczyć
10. Ross EJ, Linch DC. Cushing s syndrome-killing disease:
specyficznych wskazówek co do właściwej diagnozy, ale
discriminatory value of sings and symptoms aiding early
jej ostateczne potwierdzenie biochemiczne może być
diagnosis. Lancet 1982; 2: 646-49.
trudne i wymagać powtarzania badań. Rozstrzygającym
11. Urbanic RC, George JM. Cushing s disease: 18 years experience.
testem służącym do różnicowania prawdziwego i rzeko-
Medicine 1981; 60: 14-24.
mego ZC jest test hamowania 2 mg DXM z testem stymu-
12. Ferguson JK, Donald RA, Weston TS, et al. Skin thickness in
lacyjnym z użyciem CRH. Polega on na podawaniu DXM
patients with acromegaly and Cushing s syndrome and
przez 48 godz. w dawce 0,5 mg co 6 godz. Następnie
response to treatment. Clin Endocrinol 1983; 18: 347-53.
2 godz. po podaniu ostatniej dawki DXM (tj. o godz. 8.00)
13. Wood PJ, Barth JH, Freedman DB, et al. Evidence for the low
należy dożylnie podać CRH w dawce 1 �g/kg m.c. Pomiar
dose dexamethasone suppression test to screen for Cushing s
stężenia kortyzolu w surowicy należy wykonać 15 min syndrome  recommendations for a protocol for biochemistry
laboratories. Ann Clin Biochem 1997; 34: 222-9.
po podaniu CRH. Kortyzolemia powyżej 1,4 �g/dl
14. Findling JW, Raff H. Newer diagnostic techniques and problems
(38 nmol/l) świadczy o ZC. U osób zdrowych i z rzekomym
in Cushing s disease. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;
ZC wydzielanie kortyzolu pozostaje zahamowane [18].
28: 191-210.
W rzekomym ZC występuje nadmierne wydzielanie CRH
15. Liddle GW. Tests of pituitary-adrenal suppressability in the
wywołane stresem, wskutek czego upośledzona jest re-
diagnosis of Cushing s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1960;
akcja na egzogenną CRH podaną po hamowaniu DXM.
20: 1539-60.
16. Newell-Price J, Trainer P, Perry L, et al. Single sleeping midnight
Podsumowanie
cortisol has 100% sensitivity for the diagnosis of Cushing s
syndrome. Clin Endocrinol 1995; 43: 545-50.
Podobieństwo objawów zespołu Cushinga i zespołu
17. Papanicolaou DA, Yanovski JA, Cutler Jr GB, et al. A single
metabolicznego wiąże się ze znacznymi trudnościami
midnight serum cortisol measurement distinguishes Cushing s
w diagnostyce klinicznej i laboratoryjnej. Ze względu
syndrome from pseudo-Cushing states. J Clin Endocrinol
na to, że rozpoznanie ZC niesie ze sobą możliwość le-
Metab 1998; 83: 1163-7.
czenia operacyjnego i usunięcia pierwotnej przyczyny
18. Yanovski JA, Cutler GB Jr, Chrousos GP, et al. Corticotropin-
stwierdzanych objawów, bardzo ważne jest prawidłowe -releasing hormone stimulation following low-dose dexametha-
sone administration. A new test to distinguish Cushing s syndrome
rozpoznanie różnicowe pomiędzy ZC i rzekomym ZC,
from pseudo-Cushing s states. JAMA 1993; 269: 2232-38.
będącym następstwem otyłości.
Piśmiennictwo
1. Stewart PM. The adrenal cortex. Williams Textbook of
Endocrinology. Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky
KS (eds). Saunders, Philadelphia 2002; 491-551.
2. Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB. Glukokortykosteroidy i androgeny
nadnerczowe. W: Endokrynologia ogólna i kliniczna. Greenspan
FS, Gardner DG (red.). Czelej, Lublin 2004; 363-407.
3. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis
and differential diagnosis of Cushing s syndrome and
pseudo-Cushing s states. Endocr Rev 1998; 19: 647-72.
4. Gold PW, Loriaux DL, Roy A, et al. Responses to corticotropin-
-releasing hormone in the hypercortisolism of depression and
Cushing s disease. Pathophysiologic and diagnostic implications.
N Engl J Med 1986; 314: 1329-35.
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3